醫(yī)學(xué)免疫學(xué)-MHC-課件

第十章主要組織相容性復(fù)合體

（majorhistocompatibilitycomplex,MHC)1醫(yī)學(xué)資料基本內(nèi)容概述HLA復(fù)合體的基因結(jié)構(gòu)HLA復(fù)合體的遺傳特點HLA分子結(jié)構(gòu)及其分布HLA分子與抗原肽的相互作用MHC的生物學(xué)功能HLA與醫(yī)學(xué)2醫(yī)學(xué)資料一、概述20世紀40年代已發(fā)現(xiàn)，小鼠近交系之間皮膚移植物的排斥由分布在不同染色體上的多個基因決定。代表個體特異性的同種抗原稱為移植抗原或組織相容性抗原。機體參與排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)很多，其中能引起強而迅速排斥反應(yīng)的抗原被稱為主要組織相容性抗原（MHC分子）。3醫(yī)學(xué)資料基本概念：MHC：是脊椎動物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原、控制免疫細胞間相互識別、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的一組緊密連鎖的基因群小鼠的MHC：H-2人的MHC：HLA概念區(qū)分：

MHC、H-2復(fù)合體、HLA復(fù)合體------基因

MHC分子、H-2分子、HLA分子------抗原4醫(yī)學(xué)資料5醫(yī)學(xué)資料小鼠的MHC：H-2復(fù)合體位于小鼠的第17對染色體由Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類基因組成Ⅰ類和Ⅱ類基因參與免疫應(yīng)答的遺傳調(diào)控Ⅲ類基因編碼補體成分和炎癥相關(guān)的免疫分子通常所說為MHCⅠ類和MHCⅡ類基因6醫(yī)學(xué)資料人的MHC：HLA復(fù)合體HLA（humanleukocyteantigen):最初在人的白細胞上發(fā)現(xiàn)的HLA：即人類白細胞抗原，是人的MHC，位于第6號染色體短臂上的一群緊密連鎖的基因群，其編碼產(chǎn)物參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)控7醫(yī)學(xué)資料HLA基因復(fù)合體位于人6p21.31由HLAⅠ類、Ⅱ類、Ⅲ類基因組成HLA-I類基因集中在遠離著絲點的一端，包括B、C、A三個座位（經(jīng)典基因）HLAII類基因在復(fù)合體中位于近著絲點一端，由DP、DQ、DR三個亞區(qū)組成HLAⅢ類基因包括編碼補體成分的基因和炎癥相關(guān)基因二、HLA復(fù)合體的基因結(jié)構(gòu)8醫(yī)學(xué)資料9醫(yī)學(xué)資料（一）HLAⅠ類基因經(jīng)典的HLAⅠ類基因：HLA-A、HLA-B、HLA-C三個基因座位，參與內(nèi)源性抗原的遞呈和免疫調(diào)控非經(jīng)典的HLAⅠ類基因：HLA-E、HLA-F、HLA-G等基因座位，參與免疫調(diào)控MHCⅠ類鏈相關(guān)基因（MIC）：功能基因和假基因10醫(yī)學(xué)資料（二）HLAII類基因經(jīng)典的HLAII類基因：HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR亞區(qū)，參與外源性抗原的遞呈和免疫調(diào)控抗原加工相關(guān)基因：

HLA-DM：HLA-DMA/DMB----正調(diào)作用

HLA-DO：HLA-DOA/DOB------負調(diào)作用

TAP基因

LMP基因參與內(nèi)源性抗原的加工11醫(yī)學(xué)資料12醫(yī)學(xué)資料TAP（transporterassociatedwithantigenprocessing)：編碼抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運體，參與內(nèi)源性抗原加工中抗原肽的轉(zhuǎn)運LMP（lowmolecularweightpeptide)：編碼蛋白酶LMP2和LMP7，是免疫蛋白酶體的組成成分，參與內(nèi)源性抗原的加工13醫(yī)學(xué)資料14醫(yī)學(xué)資料（三）HLAⅢ類基因中央?yún)^(qū)基因：位于HLAⅠ類和Ⅱ類基因之間補體基因和炎癥相關(guān)基因15醫(yī)學(xué)資料三、HLA復(fù)合體的遺傳特征從遺傳水平上調(diào)控免疫應(yīng)答功能單元型遺傳共顯性遺傳多態(tài)性連鎖不平衡16醫(yī)學(xué)資料單元型遺傳（haplotypes)單元型：緊密連鎖在一條染色體上的HLA各位點的基因組合。HLA單元型作為一個單位遺傳給下一代?；蛐停篐LA基因在體細胞兩條染色體上的組合。HLA單元型終生不變，可作為個體的遺傳標志17醫(yī)學(xué)資料18醫(yī)學(xué)資料19醫(yī)學(xué)資料20醫(yī)學(xué)資料共顯性遺傳HLA基因均為顯性基因，都能編碼相應(yīng)的分子位于一對同源染色體上對應(yīng)位置的一對基因稱為等位基因。每對等位基因都能轉(zhuǎn)錄、翻譯成抗原，共同表達于細胞膜上21醫(yī)學(xué)資料多態(tài)性現(xiàn)象（polymorphism）多態(tài)性：是指在一隨機婚配的群體中，染色體同一基因座位有兩種以上基因型，即可能編碼兩種以上的產(chǎn)物。一般認為，HLA復(fù)合體通過基因突變、基因重組、基因轉(zhuǎn)換等機制可導(dǎo)致其基因結(jié)構(gòu)發(fā)生變異，這是HLA多態(tài)性產(chǎn)生的基礎(chǔ)。22醫(yī)學(xué)資料連鎖不平衡（linkagedisequilibrium)

由于HLA復(fù)合體的各座位是緊密連鎖的，若各座位的等位基因隨機組合構(gòu)成單元型，則某一單元型別的出現(xiàn)頻率應(yīng)等于組成該單元各基因頻率的乘積。某些基因比其他基因能更多或更少地連鎖在一起，從而出現(xiàn)連鎖不平衡。23醫(yī)學(xué)資料四、HLA分子的結(jié)構(gòu)及其分布HLAⅠ類分子HLAⅡ類分子24醫(yī)學(xué)資料25醫(yī)學(xué)資料（一）HLAⅠ類分子HLA-I類分子由α鏈和β2m非共價結(jié)合組成分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)α鏈的胞外區(qū)有α1、α2、α3三個結(jié)構(gòu)域α1和α2組成肽結(jié)合區(qū)（結(jié)合抗原肽）α3和β2m組成免疫球蛋白樣區(qū)α3和T細胞表面的CD8分子結(jié)合26醫(yī)學(xué)資料α3α2α127醫(yī)學(xué)資料α1α2α328醫(yī)學(xué)資料29醫(yī)學(xué)資料30醫(yī)學(xué)資料31醫(yī)學(xué)資料抗原結(jié)合槽（antigenbindingcleft)由α1和α2結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合、遞呈內(nèi)源性抗原肽給CD8+T細胞由2個α螺旋和8個β片層組成兩端呈封閉狀態(tài)容納8～11個氨基酸殘基組成的抗原肽多態(tài)性區(qū)：決定HLAⅠ類分子多態(tài)性的主要部位32醫(yī)學(xué)資料33醫(yī)學(xué)資料34醫(yī)學(xué)資料35醫(yī)學(xué)資料36醫(yī)學(xué)資料分布特點：膜型：廣泛分布于各組織有核細胞及血小板和網(wǎng)織紅細胞的表面，但在神經(jīng)細胞、成熟的紅細胞和滋養(yǎng)層細胞表面沒有表達可溶性形式：血清、尿液等37醫(yī)學(xué)資料（二）HLAⅡ類分子HLA-II類分子由α鏈和β鏈組成的異源二聚體（糖蛋白）分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)胞外區(qū)各有兩個結(jié)構(gòu)域（α1/α2、β1/β2）α1和β1組成肽結(jié)合區(qū)（結(jié)合抗原肽）α2和β2組成免疫球蛋白樣區(qū)β2和T細胞表面的CD4分子結(jié)合38醫(yī)學(xué)資料39醫(yī)學(xué)資料β1β2α1α240醫(yī)學(xué)資料41醫(yī)學(xué)資料抗原結(jié)合槽（antigenbindingcleft)α1和β1結(jié)構(gòu)域組成的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合、遞呈外源性抗原肽給CD4+T細胞由2個α螺旋和8個β片層組成兩端呈開放結(jié)構(gòu)容納10～30個氨基酸殘基組成的多肽多態(tài)性區(qū)：決定HLAⅡ類分子多態(tài)性的主要部位（β1）42醫(yī)學(xué)資料43醫(yī)學(xué)資料44醫(yī)學(xué)資料45醫(yī)學(xué)資料46醫(yī)學(xué)資料分布特點：主要分布于APC細胞、胸腺上皮細胞和活化的T細胞表面可溶性形式47醫(yī)學(xué)資料HLAI和HLAII類分子結(jié)構(gòu)比較肽鏈結(jié)構(gòu)域抗原結(jié)合槽與T細胞CD分子結(jié)合遞呈抗原分布48醫(yī)學(xué)資料五、HLA分子與抗原肽的相互作用HLA分子結(jié)構(gòu)上的差異主要集中于MHC分子的肽結(jié)合槽特定的HLA分子可結(jié)合數(shù)種、數(shù)十種或更多的不同抗原肽錨定位：抗原肽上能和HLA分子抗原結(jié)合槽相互作用的特定位點錨定殘基49醫(yī)學(xué)資料50醫(yī)學(xué)資料抗原肽與HLA分子相互作用的共同基序錨定殘基相同的抗原肽可以與同一種HLA分子結(jié)合共同基序：一種HLA分子所能結(jié)合的不同抗原肽帶有相同或相似的錨定位或錨定殘基一種型別的HLA分子可以結(jié)合多種不同特異性的抗原肽51醫(yī)學(xué)資料HLA分子與抗原肽相互作用的特點MHC限制性：T細胞只能識別由MHC分子結(jié)合、遞呈的抗原肽HLA分子與抗原肽的結(jié)合是選擇性的、低特異性的52醫(yī)學(xué)資料53醫(yī)學(xué)資料六、MHC的生物學(xué)功能加工、遞呈抗原啟動、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答誘導(dǎo)T細胞的成熟-----功能性T細胞庫的形成（T細胞在胸腺內(nèi)的分化成熟）誘導(dǎo)同種免疫54醫(yī)學(xué)資料一、對蛋白質(zhì)抗原的處理與加工HLA-I類分子：內(nèi)源性抗原的遞呈分子HLA-II類分子：外源性抗原的遞呈分子55醫(yī)學(xué)資料56醫(yī)學(xué)資料57醫(yī)學(xué)資料58醫(yī)學(xué)資料59醫(yī)學(xué)資料60醫(yī)學(xué)資料61醫(yī)學(xué)資料二、啟動、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答1.形成MHC-抗原肽-TCR復(fù)合物，啟動免疫應(yīng)答在TCR特異性識別APC所提呈的抗原肽過程中，必須同時識別與抗原肽結(jié)合成復(fù)合物的MHC分子，才能產(chǎn)生T細胞激活的第一信號62醫(yī)學(xué)資料63醫(yī)學(xué)資料2.MHC限制性：免疫細胞間相互作用時，除細胞受體識別相應(yīng)抗原決定簇外，細胞間還必須識別相應(yīng)的MHC分子64醫(yī)學(xué)資料65醫(yī)學(xué)資料3.MHC分子是T細胞活化的協(xié)同刺激分子CD4----MHCIICD8----MHCI66醫(yī)學(xué)資料67醫(yī)學(xué)資料68醫(yī)學(xué)資料4.調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答強弱69醫(yī)學(xué)資料三、參與T細胞的分化(T在胸腺內(nèi)的選擇)四、誘導(dǎo)同種免疫應(yīng)答70醫(yī)學(xué)資料