局部麻醉劑“苯佐卡因”的制備及波譜鑒定(18-20)

Email:Tel:局部麻醉劑“苯佐卡因”的制備及波譜鑒定(18-20)一.實驗?zāi)康?、通過苯佐卡因的合成，了解藥物合成的基本過程2、掌握?；?、氧化、水解、酯化的原理及基本操作。3、熟悉化合物結(jié)構(gòu)確證的常用方法，并對本品進(jìn)行紅外光譜等波譜的測定以確證本品的結(jié)構(gòu)。2局部麻醉劑“苯佐卡因”的制備及波譜鑒定(18-20)最早的局部麻醉藥是從南美洲生長的古柯植物中提取的古柯生物堿或稱柯卡因，但具有容易成癮和毒性大等缺點?；瘜W(xué)家在搞清了古柯堿的結(jié)構(gòu)和藥理作用之后，合成出數(shù)百種局部麻醉劑，多為羧酸酯類（作用更強(qiáng)，副作用較小和較為安全）。

苯佐卡因和普魯卡因是在1904年前后發(fā)現(xiàn)的兩種。局部麻醉劑3局部麻醉劑“苯佐卡因”的制備及波譜鑒定(18-20)羧酸酯類局麻劑一般通式可表示如下：這類藥物均有如下共同的結(jié)構(gòu)特征：

分子的一端是芳環(huán)，另一端則是仲胺或叔胺，兩個結(jié)構(gòu)單元之間相隔1~4個原子連接的中間鏈。苯環(huán)部分通常為芳香酸酯，它與麻醉劑在人體內(nèi)的解毒有著密切的關(guān)系；氨基還有助于使此類化合物形成溶于水的鹽酸鹽以制成注射液。4局部麻醉劑“苯佐卡因”的制備及波譜鑒定(18-20)二.實驗步驟1.苯佐卡因通常由對硝基甲苯首先被氧化成對硝基苯甲酸，再經(jīng)乙酯化后還原而得。這是一條比較經(jīng)濟(jì)合理的路線。5局部麻醉劑“苯佐卡因”的制備及波譜鑒定(18-20)2.本實驗采用對甲苯胺為原料，經(jīng)酰化、氧化、水解、酯化一系列反應(yīng)合成苯佐卡因。此路線雖然比以前對硝基甲苯為原料長一些，但原料易得，操作方便，適合于實驗室小量制備。酰化氧化水解酯化6局部麻醉劑“苯佐卡因”的制備及波譜鑒定(18-20)一.對氨基苯甲酸的制備以對甲苯胺為原料，經(jīng)乙酰化，氧化和酸性水解，制取對氨基苯甲酸(合成涉及三個反應(yīng))【基本原理】1.將對甲苯胺用乙酸酐處理轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酰胺，這是一個制備酰胺的標(biāo)準(zhǔn)方法，其目的是在第二步高錳酸鉀氧化反應(yīng)中保護(hù)氨基，避免氨基被氧化，形成的酰胺在所用氧化條件下是穩(wěn)定的。2.對甲基乙酰苯胺中的甲基被高錳酸鉀氧化為相應(yīng)的羧基。氧化過程中，紫色的高錳酸鹽被還原成棕色的二氧化錳沉淀。鑒于溶液中有氫氧根離子生成，故要加入少量的硫酸鎂作為緩沖劑，使溶液堿性變得不致太強(qiáng)而使酰胺基發(fā)生水解。反應(yīng)產(chǎn)物是羧酸鹽，經(jīng)酸化后可使生成的羧酸從溶液中析出。3.酰胺的水解，除去起保護(hù)作用的乙酰基，此反應(yīng)在稀酸溶液中很容易進(jìn)行。

7局部麻醉劑“苯佐卡因”的制備及波譜鑒定(18-20)(1)(2)(3)將對甲苯胺用乙酸酐處理轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酰胺對甲基乙酰苯胺中的甲基被高錳酸鉀氧化為相應(yīng)的羧基酰胺的水解，除去起保護(hù)作用的乙酰基8局部麻醉劑“苯佐卡因”的制備及波譜鑒定(18-20)【主要試劑與物理性質(zhì)】對甲苯胺醋酸酐高錳酸鉀硫酸鎂晶體對甲苯胺(p-toluidine)：分子量107.16，沸點200℃，熔點44-45℃。微溶于水，易溶于乙醇、乙醚及丙酮，本品吸入或接觸皮膚時有毒，并有蓄積性危害,應(yīng)避光保存。對氨基苯甲酸(p-aminobenzoicacid)：分子量137.14，熔點186~187℃,難溶于冷水，易溶于乙醇、乙醚乙酸乙酯和冰乙酸，在空氣中或見光變淺黃色。本品對眼睛、呼吸系統(tǒng)和皮膚有刺激性醋酸鈉9局部麻醉劑“苯佐卡因”的制備及波譜鑒定(18-20)【操作步驟】1.對甲基乙酰苯胺在250mL燒杯中，加入3.8g對甲苯胺，90mL水和3.8mL濃鹽酸，必要時在水浴上溫?zé)釘嚢璐偈谷芙?。若溶液顏色較深，可加適量的活性炭脫色后過濾。同時配制6g三水合醋酸鈉溶于10mL水的溶液，必要時溫?zé)嶂了械墓腆w溶解。將脫色后的鹽酸對甲苯胺加熱至50℃，加入4.2mL醋酸酐，并立即加入預(yù)先制備好的醋酸鈉溶液，充分?jǐn)嚢韬髮⒒旌衔镏糜诒±鋮s，此時應(yīng)析出對甲基乙酰苯胺的白色固體。抽濾，用少量冷水洗滌，干燥后稱重，產(chǎn)量約3-4g。10局部麻醉劑“苯佐卡因”的制備及波譜鑒定(18-20)2.對乙酰氨基苯甲酸

在250mL燒杯中，加入上述制得的對甲基乙酰苯胺(約3.5g)、10g七水合結(jié)晶硫酸鎂和175mL水，將混合物在水浴上加熱到約85℃。同時制備10.3g高錳酸鉀溶于35mL沸水的溶液。在充分?jǐn)嚢柘?，將熱的高錳酸鉀溶液在30min內(nèi)分批加到對甲基乙酰苯胺的混合物中，以免氧化劑局部濃度過高破壞產(chǎn)物。加完后，繼續(xù)在85℃攪拌15min?；旌衔镒兂缮钭厣?，趁熱用兩層濾紙抽濾除去二氧化錳沉淀，并用少量熱水洗滌二氧化錳沉淀。若濾液成紫色，可加入1~1.5mL乙醇煮沸直至紫色消失，將濾液再用折疊濾紙過濾一次。冷卻無色濾液，加20％硫酸酸化至溶液呈酸性，此時應(yīng)生成白色固體，抽濾，壓干，干燥后對乙酰氨基苯甲酸產(chǎn)量約2~3g。純化合物的熔點為250~252℃。濕產(chǎn)品可直接進(jìn)行下一步合成。11局部麻醉劑“苯佐卡因”的制備及波譜鑒定(18-20)3.對氨基苯甲酸稱量上步得到的對乙酰氨基苯甲酸，將每克濕產(chǎn)品用5mL18％的鹽酸進(jìn)行水解。將反應(yīng)物置于125mL圓底燒瓶中，加熱緩緩回流30min。待反應(yīng)物冷卻后，加入15mL冷水，然后用10％氨水中和，使反應(yīng)混合物對石蕊試紙恰成堿性，切勿使氨水過量。每30mL最終溶液加1mL冰醋酸，充分搖振后置于冰浴中驟冷以引發(fā)結(jié)晶，必要時用玻棒摩擦瓶壁或放入晶種引發(fā)結(jié)晶。抽濾收集產(chǎn)物，干燥后以對甲苯胺為標(biāo)準(zhǔn)計算累計產(chǎn)率。12局部麻醉劑“苯佐卡因”的制備及波譜鑒定(18-20)【思考題】1對甲苯胺用醋酐?；磻?yīng)中加入醋酸鈉的目的何在？2對甲乙酰苯胺用高錳酸鉀氧化時，為何要加入硫酸鎂結(jié)晶？3在氧化步驟中，若濾液有色，需加入少量乙醇煮沸，發(fā)生了什么反應(yīng)？4在最后水解步驟中，用氫氧化鈉溶液代替氨水中和，可以嗎？中和后加入醋酸的目的何在？13局部麻醉劑“苯佐卡因”的制備及波譜鑒定(18-20)二.對氨基苯甲酸乙酯的制備以對氨基苯甲酸和乙醇,在濃H2SO4催化下，制備對氨基苯甲酸乙酯【基本原理】14局部麻醉劑“苯佐卡因”的制備及波譜鑒定(18-20)【試劑與規(guī)格】對氨基苯甲酸（自制）,

95％乙醇,濃硫酸【物理常數(shù)及化學(xué)性質(zhì)】

對氨基苯甲酸乙酯(ethyl-p-aminobenzoate)：分子量165.19，熔點91~92℃。不溶于水，易溶于乙醇、乙醚和稀酸。15局部麻醉劑“苯佐卡因”的制備及波譜鑒定(18-20)【操作步驟】

在50mL圓底燒瓶中，加入1g對氨基苯甲酸和12.5mL95%乙醇，旋搖燒瓶使大部分固體溶解。將燒瓶置于冰水浴中冷卻，加入1mL濃硫酸，立即產(chǎn)生大量沉淀（在接下來的回流中沉淀將逐漸溶解），將反應(yīng)混合物在水浴上回流1h，并時加搖蕩。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)入燒杯中，冷卻后分批加入10％碳酸鈉溶液中和（約需6mL），可觀察到有氣體逸出，并產(chǎn)生泡沫（發(fā)生了什么反應(yīng)？），直至加入碳酸鈉溶液后無明顯氣體釋放。

反應(yīng)混合物接近中性時，檢查溶液pH，再加入少量碳酸鈉溶液至pH為9左右。在中和過程中產(chǎn)生少量固體沉淀（生成了什么物質(zhì)？）。

將溶液轉(zhuǎn)入分液漏斗中，并用少量乙醚洗滌固體后并入分液漏斗。向分液漏斗中加入20mL乙醚，振蕩萃取。

經(jīng)無水硫酸鎂干燥后蒸去乙醚和大部分乙醇，至殘余油狀物約1mL為止。殘余液加入乙醇和水混合液，得到結(jié)晶，產(chǎn)量約0.5g。對氨基苯甲酸乙酯的紅外和核磁共振圖譜16局部麻醉劑“苯佐卡因”的制備及波譜鑒定(18-20)【思考題】