第二講-藥物代謝課件

第二講

藥物代謝

DrugMetabolism

第二講藥物代謝

DrugMetabolism1參考書目尤啟冬主編.藥物化學(第2版).北京：化學工業(yè)出版社，2008年.第四章尤啟冬主編.藥物化學(第7版).北京：人民衛(wèi)生出版社，2011年.第十四章參考書目尤啟冬主編.藥物化學(第2版).北京：化學工業(yè)出2化工版書中部分內容緒論（Introduction）第一章新藥研究與開發(fā)概論（BriefIntroductionofNewDrugResearch&Development）第二章藥物設計的基本原理和方法（BasicPrinciplesofDrugDesign）第三章藥物的結構與生物活性（StructureActivityRelationshipsofDrugs）第四章藥物代謝（DrugMetabolism）

化工版書中部分內容緒論（Introduction）3藥物代謝的定義

藥物代謝是指藥物分子被機體吸收后，在機體酶的作用下發(fā)生的一系列化學反應又稱藥物的生物轉化（DrugBiotransformation）

–轉化是在體內酶的作用下進行的藥物代謝的定義

藥物代謝是指藥物分子被機體吸收后，在機體4

代謝的意義

代謝能把外源性的物質(Xenobiotic),進行化學處理

–包括藥物和毒物–失活，并使其排出體外代謝是在長期的進化過程中，機體發(fā)展出一定的自我保護能力

–避免機體受到毒物的傷害

代謝的意義

5一般來說，藥物可通過非專一的代謝酶進行代謝；若藥物的結構與一些內源性物質結構相似，可經(jīng)專一性的酶代謝。由于外源性物質的種類繁多，化學結構各不相同；因此，體內代謝涉及的酶系十分復雜。一般來說，藥物可通過非專一的代謝酶進行代謝；6藥物代謝反應的分類

官能團化反應

–I相生物轉化反應（PhaseI)

結合反應

–Ⅱ相生物轉化反應（PhaseⅡ）藥物代謝反應的分類7

官能團化反應

藥物在酶的催化下進行氧化、還原、水解等化學反應，結果使藥物分子中引入極性較大的官能團，–如羥基、羧基、氨基和巰基等目的：代謝產(chǎn)物的極性增大，利于結合反應（Ⅱ相生物轉化反應）的進行

官能團化反應

8結合反應藥物原型或經(jīng)官能團化反應后的代謝產(chǎn)物在酶的作用下，一些極性基團與內源性的水溶性的小分子(如葡萄糖醛酸、硫酸鹽、某些氨基酸等)以酯、酰胺或苷的方式結合。

結合反應藥物原型或經(jīng)官能團化反應后的代謝產(chǎn)物在酶的作用下，一9

結合反應

所產(chǎn)生的結合物無活性都有極好的水溶性可通過腎臟經(jīng)尿排出體外

結合反應

10藥物代謝當藥物口服從胃腸道吸收進入血液后，首先要通過肝臟，才能分布到全身。這期間，在胃腸道和肝臟進行的藥物代謝，被稱為首過效應。首過效應及隨后發(fā)生的藥物代謝改變了藥物的化學結構和藥物分子的數(shù)量。藥物代謝當藥物口服從胃腸道吸收進入血液后，首先要通過肝臟，才11

藥物代謝

藥物代謝有較大的甚至決定性的影響–藥物的作用、副作用、毒性–給藥劑量，給藥方式–藥物作用的時間–藥物的相互作用等

藥物代謝

藥物代謝有較大的甚至決定性的影響12

藥物代謝的研究的意義

藥物代謝的研究對現(xiàn)有藥物的合理使用有重大的意義在新藥研究和開發(fā)中有著重要的指導作用。

藥物代謝的研究的意義

藥物代謝的研究對現(xiàn)有藥物的合理使用13第一節(jié)官能團化反應

FunctionalizationReactions

第一節(jié)官能團化反應

14藥物在體內發(fā)生的官能團化反應的主要反應類型有：氧化反應、還原反應、水解反應等，其中氧化反應是主要的代謝反應。參與藥物在體內I相反應的酶系分為：微粒體混合功能氧化酶系和非微粒體混合功能氧化酶系。

藥物在體內發(fā)生的官能團化反應的主要反應類型有：氧化反應、還原15肝微粒體混合功能氧化酶大多數(shù)藥物都可能被微粒體混合功能氧化酶系催化而被氧化。主要存在于肝細胞內質網(wǎng)中–在消化道、肺、腎、皮膚和腦組織中也有分布肝微粒體混合功能氧化酶大多數(shù)藥物都可能被微粒體混合功能氧化酶16肝微粒體混合功能氧化酶

含有三種功能成分–黃素蛋白類的NADPH（輔酶II）–細胞色素P450還原酶–血紅蛋白類的細胞色素P450及脂質各種外源性和內源性脂溶性分子代謝都需要這3種成分肝微粒體混合功能氧化酶含有三種功能成分17細胞色素P450酶

細胞色素P450酶（CytochromeP450,CYP）為最重要成分在激活氧與底物結合中起著關鍵作用利用分子氧和輔酶（NADPH）的電子催化各種底物的羥基化反應細胞色素P450酶細胞色素P450酶（Cytochro18P450基因超家族

1993年Nelson等制定統(tǒng)一命名法–根據(jù)P450分子的氨基酸序列–反映種族間P450基因超家族的進化關系涉及大多數(shù)藥物代謝的P450酶系–CYP1家族–CYP2家族–CYP3家族P450基因超家族197種重要的P450酶

名稱占總P450代謝藥物總量CYP1A24%CYP2A62%CYP2C9

10%CYP2C192%CYP2D6

30%CYP2E12%CYP3A450%7種重要的P450酶

20一、氧化反應（Oxidation）

碳原子上形成羥基或羧基；氮、氧、硫原子上脫烴基或生成氮氧化物、硫氧化物等藥物代謝中最常見的反應–大多數(shù)藥物都可能被微粒體非特異性酶系催化而被氧化一、氧化反應（Oxidation）21

氧化反應分類

按藥物的化學結構類型介紹

–芳環(huán)–烯烴–烴基–脂環(huán)和雜環(huán)–胺

-醚及硫醚

氧化反應分類

22

（一）芳環(huán)的氧化

引入羥基，得相應的酚類發(fā)生在芳環(huán)的對位（R=H原形藥物，R=OH代謝產(chǎn)物）

普萘洛爾苯乙雙胍H(OH)

（一）芳環(huán)的氧化

引入羥基，得相應的酚類普萘洛爾23

芳環(huán)取代基的影響

有吸電子取代基，羥基化反應就不易發(fā)生，由于–芳環(huán)的電子云密度減小–如含羧基的丙磺舒的苯環(huán)不被氧化

芳環(huán)取代基的影響

24

芳環(huán)取代基的影響

兩個芳環(huán)存在，反應多發(fā)生在電子云密度較大的芳環(huán)上–地西泮（Diazepam）的氧化代謝發(fā)生在5位取代的苯環(huán)上，得4’-OH-地西泮–不發(fā)生在含氯取代的并合的苯環(huán)上R=OH4’-羥基地西泮；R=H地西泮

芳環(huán)取代基的影響

兩個芳環(huán)存在，反應多發(fā)生在電子云密度較25如抗精神病藥氯丙嗪易氧化生成7-羥基化合物，而含氯原子的苯環(huán)則不易被氧化。25如抗精神病藥氯丙嗪易氧化生成7-羥基化合物，而含氯原子的苯環(huán)26如果藥物分子中含有兩個芳環(huán)時，一般只有一個芳環(huán)發(fā)生氧化代謝，如苯妥因（phenytoin）保泰松（phenylbutazone）如果藥物分子中含有兩個芳環(huán)時，一般只有一個芳環(huán)發(fā)生氧化代謝，27苯妥因苯妥因28保泰松保泰松29

芳環(huán)氧化的歷程

芳環(huán)氧化形成酚羥基經(jīng)過環(huán)氧化物過程。中間體環(huán)氧化物可進一步重排得苯酚或水解成反式二醇，或發(fā)生結合反應，如與谷胱甘肽結合成硫醚氨酸。這些反應增加了藥物的極性和水溶性。

芳環(huán)氧化的歷程

芳環(huán)氧化形成酚羥基經(jīng)過環(huán)氧化物過程。中間30反式二醇反式二醇31環(huán)氧化物與毒性

環(huán)氧化物是親電反應性活潑的代謝中間體可與DNA、RNA的親核基團以共價鍵結合對機體產(chǎn)生毒性環(huán)氧化物與毒性32含有芳雜環(huán)的藥物，也容易在環(huán)上發(fā)生羥基化。如巰嘌呤發(fā)生羥基化后的代謝物是2,8-二羥基-巰基嘌呤。17含有芳雜環(huán)的藥物，也容易在環(huán)上發(fā)生羥基化。如巰嘌呤發(fā)生羥基化33

（二）烯烴的氧化

生成環(huán)氧化物中間體中間體的反應性較小不與生物大分子結合進一步代謝生成反式二醇化合物

（二）烯烴的氧化

34環(huán)氧化物是卡馬西平代謝活化后具有抗驚厥活性的形式環(huán)氧化物是卡馬西平代謝活化后具有抗驚厥活性的形式35烯烴類藥物經(jīng)代謝生成環(huán)氧化合物后，可以被轉化為二羥基化合物，或者將體內生物大分子如蛋白質、核酸等烷基化，從而產(chǎn)生毒性，導致組織壞死和致癌作用。烯烴類藥物經(jīng)代謝生成環(huán)氧化合物后，可以被轉化為二羥基化合物，36例如黃曲霉素B1經(jīng)代謝后生成環(huán)氧化合物，該環(huán)氧化合物會進一步與DNA作用生成共價鍵化合物，是該化合物致癌的分子機制。例如黃曲霉素B1經(jīng)代謝后生成環(huán)氧化合物，該環(huán)氧化合物會進一步37炔烴氧化炔烴被酶催化氧化的速度比烯烴快，所得代謝物取決于被CYP450酶攻擊的炔碳原子。炔烴氧化炔烴被酶催化氧化的速度比烯烴快，所得代謝物取決于被C38如攻擊的是端基碳，則氫原子將遷移，形成烯酮，水解后成羧酸，或和親核性的蛋白質側鏈結合；如攻擊的是非端基碳，則炔烴化合物和酶中的卟啉(Porphyrin)氮原子發(fā)生N-烷基化反應。如攻擊的是端基碳，則氫原子將遷移，形成烯酮，水解后成羧酸，或39如攻擊的是端基碳，則氫原子將遷移，形成烯酮，水解后成羧酸，或和親核性的蛋白質側鏈結合；如攻擊的是非端基碳，則炔烴化合物和酶中的卟啉(Porphyrin)氮原子發(fā)生N-烷基化反應。如攻擊的是端基碳，則氫原子將遷移，形成烯酮，水解后成羧酸，或40甾類藥物炔雌醇發(fā)生這種炔烴非端基碳的氧化和烷基化反應后會導致不可逆地失活。甾類藥物炔雌醇發(fā)生這種炔烴非端基碳的氧化和烷基化反應后會導致41

（三）烴基的氧化

飽和烷烴在體內難以被氧化代謝有芳環(huán)或脂環(huán)結構，側鏈的烴基可發(fā)生氧化。氧化可在側鏈上引入羥基，羥基引入后還可進一步氧化成醛酮或羧酸，或直接與葡萄糖醛酸生成結合物。

（三）烴基的氧化

飽和烷烴在體內難以被氧化代謝42含脂環(huán)和非脂環(huán)結構藥物的氧化：烷烴類藥物經(jīng)CYP450酶系氧化后先生成含自由基的中間體，再經(jīng)轉化生成羥基化合物。酶在催化時具有區(qū)域選擇性，取決于被氧化碳原子附近的取代情況。含脂環(huán)和非脂環(huán)結構藥物的氧化：烷烴類藥物經(jīng)CYP450酶系氧43含自由基的中間體也會在CYP450酶系作用下，發(fā)生電子轉移，最后脫氫生成烯烴化合物。含自由基的中間體也會在CYP450酶系作用下，發(fā)生電子轉移，44長碳鏈的烷烴常在碳鏈末端甲基上氧化生成羥基，羥基化合物可被脫氫酶進一步氧化生成羧基，稱為ω-氧化；氧化還會發(fā)生在碳鏈末端倒數(shù)第二位碳原子上，稱ω-1氧化。長碳鏈的烷烴常在碳鏈末端甲基上氧化生成羥基，羥基化合物可被脫45抗癲癇藥丙戊酸鈉，經(jīng)ω-氧化生成ω-羥基丙戊酸鈉和丙基戊二酸鈉；經(jīng)ω-1氧化生成2-丙基-4-羥基戊酸鈉?？拱d癇藥丙戊酸鈉，經(jīng)ω-氧化生成ω-羥基丙戊酸鈉和丙基戊二酸46布洛芬的氧化布洛芬的氧化47如異戊巴比妥的氧化，其氧化是ω-1氧化。如異戊巴比妥的氧化，其氧化是ω-1氧化。48與sp2碳原子相鄰碳原子的氧化當烷基碳原子和sp2碳原子相鄰時，如羰基的碳原子、芐位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反應性增強，在CYP450酶系的催化下，易發(fā)生氧化生成羥基化合物。與sp2碳原子相鄰碳原子的氧化當烷基碳原子和sp2碳原子相鄰49地西泮替馬西泮如處于羰基位的碳原子易被氧化，如鎮(zhèn)靜催眠藥地西泮，經(jīng)代謝后生成替馬西泮。地西泮50芐位碳易氧化脂烴鏈直接與芳環(huán)相連的芐位碳原子易于氧化，產(chǎn)物為醇醇進一步氧化成醛、酮、酸甲苯磺丁脲的代謝芐位碳易氧化甲苯磺丁脲的代謝51烯丙位和羰基α位的碳

處于烯丙位和羰基α位的碳原子易被氧化–類似芐位碳噴他左辛的代謝烯丙位和羰基α位的碳噴他左辛的代謝52

（四）脂環(huán)和雜環(huán)的氧化

含有脂環(huán)和雜環(huán)的藥物易在環(huán)上羥基化–乙酸已脲的主要代謝產(chǎn)物是反式4-羥基乙酸磺環(huán)已脲

（四）脂環(huán)和雜環(huán)的氧化

53（五）胺的氧化含有脂胺、芳胺、脂環(huán)胺和酰胺結構的有機藥物

–體內代謝方式復雜–產(chǎn)物較多主要以N-脫烴基，N-氧化作用和N-羥化物和脫氨基等途徑代謝分別稱為N-脫烴基反應或脫氨基反應（五）胺的氧化含有脂胺、芳胺、脂環(huán)胺和酰胺結構的有機藥物54胺氧化反應含α-氫的藥物

–與氮相連的烴基碳上的α-氫被氧化成羥基–生成的α-羥基胺不穩(wěn)定，裂解成脫烴基的胺和無氨基的羰基化合物–發(fā)生碳-氮鍵斷裂無α-氫的藥物

–特丁基胺不發(fā)生氧化脫烴反應和脫氨基反應胺氧化反應55仲胺、叔胺的脫烴基反應

生成相應的伯胺和仲胺叔胺脫烴基的速度較快

–得到的仲胺多具母體藥物的生物活性利多卡因氧化常得到脫一個烴基的代謝物再脫一個烴基就較困難仲胺、叔胺的脫烴基反應56丙咪嗪的代謝

含氮側鏈經(jīng)氧化脫一個甲基生成去甲丙咪嗪

–活性代謝物（desimipramine）丙咪嗪的代謝57（六）醚及硫醚的氧化芳醚類O-脫烴反應含α-H的碳上羥基化后，碳-氧鍵斷裂得到酚

–甲基醚最易被脫去–烷基較長時，α-碳氧化較慢，常發(fā)生ω或ω-1氧化（六）醚及硫醚的氧化芳醚類O-脫烴反應58可待因的代謝可待因（codeine）在體內有8%發(fā)生O-去甲基化成嗎啡可待因的代謝可待因（codeine）在體內有8%發(fā)生O-去甲59非那西丁脫乙基生成撲熱息痛PhenacetinParacetamol非那西丁脫乙基生成撲熱息痛Phenacetin60含硫化合物的氧化途徑

S-脫烴基化，脫硫和S-氧化西咪替丁的代謝含硫化合物的氧化途徑西咪替丁616-甲巰嘌呤脫烴基硫噴妥脫硫6-甲巰嘌呤脫烴基62二、還原反應（Reduction）

羰基硝基偶氮化合物二、還原反應（Reduction）羰基63（一）羰基的還原

醛或酮在酶催化下還原為相應的醇

–醇可與葡萄糖醛酸或硫酸成酯結合–易于排泄（一）羰基的還原64水合氯醛還原代謝

轉化為活性產(chǎn)物三氯乙醇與葡萄糖醛酸結合排出體外水合氯醛還原代謝65羰基還原后有時可產(chǎn)生手性中心。如鎮(zhèn)痛藥美沙酮，活性較小的S(+)異構體還原代謝后，生成(3S,6S)-α-(-)美沙酮。羰基還原后有時可產(chǎn)生手性中心。如鎮(zhèn)痛藥美沙酮，活性較小的S(66（二）硝基和偶氮化合物的還原

硝基和偶氮化合物還原成伯胺代謝物氯霉素的還原代謝硝基的還原是一個多步驟過程，中間經(jīng)歷亞硝基、羥胺步驟（二）硝基和偶氮化合物的還原67氯霉素的代謝氯霉素苯環(huán)上的硝基還原代謝成芳伯胺氯霉素的代謝氯霉素苯環(huán)上的硝基還原代謝成芳伯胺68HNSOOONaNaOOOSH3CONNOONH2SH2NOONH2SNH2H2NNNOONH2S百浪多息和可溶性百浪多息還原后形成磺胺。HNSOOONaNaOOOSH3CONNOONH2SH2NO69三、水解反應（Hydrolysis）

含酯和酰胺結構易被肝血液中或腎等器官中的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等–也可在體內的酸催化下進行水解產(chǎn)物的極性較其母體藥物強三、水解反應（Hydrolysis）70普魯卡因的水解代謝；阿司匹林的水解代謝普魯卡因的水解代謝；71

立體位阻對水解速度的影響

阿托品（Atropine）有較大位阻

–在體內約50%的劑量以原藥形式隨尿排泄–剩余部分也未進行酯水解代謝

立體位阻對水解速度的影響

72

酰胺水解反應的速度較酯慢

普魯卡因在體內可迅速水解普魯卡因酰胺約60%藥物以原型從尿中排出普魯卡因

酰胺水解反應的速度較酯慢

普魯卡因73由此可知，鄰近基團的立體位阻對酯和酰胺的水解速率的影響較大。由此可知，74

載體前藥

鑒于水解酶在體內廣泛分布于各組織中；水解反應是酯類藥物代謝的重要的普遍途徑；利用上述特性，把含有羧基、醇（酚）羥基的藥物作成酯以改變藥物極性，并使吸收、分布、作用時間和穩(wěn)定性等藥代動力學性質得到改善。

載體前藥

鑒于水解酶在體內廣泛分布于各組織中；水解反應是75這些藥物被稱為原來藥物（母藥）的前藥（prodrug)在體內通過酶水解釋放出原藥發(fā)揮作用。這些藥物被稱為原來藥物（母藥）的前藥（prodrug)76林可霉素的前藥如林可霉素的極性較大，脂溶性較差，吸收不好。將林可霉素的2-O-羥基酯化后，可使藥物的脂溶性增加，吸收得到改善。在體內可水解成林可霉素而起作用。林可霉素的前藥如林可霉素的極性較大，脂溶性較差，吸收不好。將77

第二節(jié)結合反應

（ConjugationReactions）藥物或代謝產(chǎn)物在酶的作用下、極性基團與內源性的小分子結合–葡萄糖醛酸、硫酸鹽、某些氨基酸等–以酯、酰胺或苷的方式結合物大都有極好的水溶性可通過腎臟經(jīng)尿排出體外

第二節(jié)結合反應

78

一、葡萄糖醛酸結合

具可離解的羧基(pKa3.2)和多個羥基，通常成半縮醛，無生物活性，易溶于水。它能與含羥基、羧基、氨基、巰基的小分子結合成O-、N-、S-苷化合物。

一、葡萄糖醛酸結合

79

葡萄糖醛酸結合物的過程

藥物與葡萄糖醛酸生成結合物的過程主要分兩步進行：葡萄糖醛酸首先生成尿苷-5-二磷酸-α-D-葡醛酸(UDPGA)，它是葡萄糖醛酸的活化形式；其次，藥物（HXR）在肝微體中UDP-葡醛酸轉移酶的作用下，生成結合物。

葡萄糖醛酸結合物的過程

藥物與葡萄糖醛酸生成結合物的過程80

尿苷-5-二磷酸-α-D-葡醛酸(UDPGA)葡萄糖醛酸(GlucuronicAcid)UridineDiphosphateGlucuronicAcid活化結合葡萄糖醛酸(GlucuronicAcid)Uridine81

含有羥基的藥物

嗎啡、氯霉素形成醚型的O-葡萄糖醛酸苷；吲哚美辛形成酯型葡萄糖醛酸苷。gluglucose葡萄糖縮寫

含有羥基的藥物

嗎啡、氯霉素形成醚型的O-葡萄糖醛酸苷；82

代謝的常見形式

形成O-葡萄糖苷酸結合物是最常見的形式

–因為含羥基、羧基的藥物較多，藥物可通過官能團化代謝得到羥基和羧基–體內的葡萄糖醛酸的來源豐富

代謝的常見形式

形成O-葡萄糖苷酸結合物是最常見的83

含氨基、硫基的藥物

可與葡萄糖醛酸結合形成–N-葡萄糖醛酸苷–S-葡萄糖醛酸苷如磺胺（Sulfonamide），丙基硫氧嘧啶（Propglthiourocil）

含氨基、硫基的藥物

84結合物的排泄形成的葡萄糖醛酸結合物主要由尿排泄當結合物的分子量大于300時經(jīng)膽汁排泄結合物的排泄85

腸肝循環(huán)

（enterohepaticcirculation）

–在膽汁排泄的葡萄糖醛酸結合物在腸內易發(fā)生酶促水解–游離出的藥物又可被腸重吸收–使藥物在體內保持的時間較長

腸肝循環(huán)

（enterohepaticcircula86當機體的葡萄糖醛酸化結合代謝失調時，可導致藥物積蓄而產(chǎn)生毒副作用。當機體的葡萄糖醛酸化結合代謝失調時，可導致藥物積蓄而產(chǎn)生毒副87

二、硫酸結合

與硫酸結合是一些含酚羥基的內源性化合物（代謝物）的一個重要代謝途經(jīng)

–如甾類激素、兒茶酚胺、甲狀腺素等與硫酸結合不如與葡萄糖醛酸結合普遍，由于機體的硫酸源較少，硫酸酯酶的活性強，形成的硫酸結合物易分解。

二、硫酸結合

與硫酸結合是一些含酚羥基的內源性化合物（代88

硫酸結合藥物的結構特點

類似甾類激素和兒茶酚的藥物的主要代謝途徑

–沙丁胺醇（Salbutamol）–異丙腎上腺素（Isoprenaline）

硫酸結合藥物的結構特點

類似甾類激素和兒茶酚的藥物的主要89硫酸結合反應機理APSPAPS磺基轉移酶APS:5-磷硫酸腺苷PAPS：3-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸酯結合物HXR:藥物硫酸結合反應機理APSPAPS磺基轉移酶APS:5-90硫酸結合反應的過程是硫酸鹽在三磷酸腺苷硫酸化酶及鎂離子參與下，生成5-磷硫酸腺苷(APS)；再經(jīng)APS硫酸激酶作用，形成活性輔酶3-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸酯(PAPS)；最后再在磺酸酯轉移酶作用下，將硫酸基從PAPS轉移給藥物分子，形成硫酸酯結合物。硫酸結合反應的過程是硫酸鹽在三磷酸腺苷硫酸化酶及鎂離子參與下91三．乙?；Y合（Acetylation）芳伯胺藥物在代謝時大都被乙?；Y合。酰胺類藥物在水解后，以及芳硝基類藥物在還原后形成的氨基，都可能進行乙?；Y合。7三．乙?；Y合（Acetylation）芳伯胺藥物在代謝時92

乙酰化結合是有效的解毒途徑

藥物經(jīng)N-乙?；x后，生成無活性或毒性較小的產(chǎn)物，是一條有效的解毒途徑。但要注意其缺點是N-乙?；x物的水溶性有所減小，不能促進藥物通過腎臟進行排泄。

乙?；Y合是有效的解毒途徑

藥物經(jīng)N-乙酰化代謝后，生成93乙酰化反應是在體內?；D移酶的催化作用下進行的，以乙酰輔酶A為輔酶，進行乙?；霓D移。乙酰化反應是在體內?；D移酶的催化作用下進行的，以乙酰輔酶A94N-乙酰化種族差異

N-乙?；D移酶的活性受遺傳因素的影響較大，故有些藥物的療效、毒性和作用時間，在不同民族的人群中有種族差異。N-乙?；N族差異95

四、甲基化反應（Methylation）

甲基化結合反應對一些內源性物質如兒茶酚胺的代謝滅活起著重要的作用，如腎上腺素在兒茶酚-3-O-甲基轉移酶（COMT）作用下甲基化。腎上腺素

四、甲基化反應（Methylation）甲基化結合反96甲基化結合反應在藥物的代謝中較為少見。除與叔胺結合后生成季銨鹽的代謝物可增大水溶性以外，甲基化結合代謝物的極性都減小，不能促進藥物的排泄作用。甲基化結合反應在藥物的代謝中較為少見。97

甲基化反應特點

藥物分子中含N、O、S的基團都能進行甲基化反應，反應大多需在特異性或非特異性的甲基化轉移酶催化下進行。

甲基化反應特點

98

苯乙醇胺-N-甲基轉移酶（PNMT）可催化內源性和外源性的苯乙醇胺類如麻黃素甲基化苯乙醇胺-N-甲基轉移酶（PNMT）可催化內源性和外源99

五、氨基酸結合

含有羧基的藥物(代謝物)可與體內氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺等形成結合代謝物；參加反應的氨基酸主要是內源性的氨基酸，以與甘氨酸(Glycine)的結合反應最為常見。

五、氨基酸結合

100結合機制R’=-CH2COOH甘氨酸R’=-CH(CH2CH2CONH2)COOH谷氨酰胺酰基輔酶A(RCO-S-CoA)結合機制?；o酶A(RCO-S-CoA)101羧酸先在乙酰合成酶的作用下，與三磷酸腺苷(ATP)及輔酶A(CoA)形成活性的?；o酶A(RCO-S-CoA)，再經(jīng)N-?；D移酶催化將活性?；D移到氨基酸上，生成結合物。羧酸先在乙酰合成酶的作用下，與三磷酸腺苷(ATP)及輔酶A(102溴苯那敏的代謝抗組胺藥（H1受體拮抗劑）溴苯那敏的代謝產(chǎn)物可與甘氨酸結合從腎臟排出。溴苯那敏的代謝抗組胺藥（H1受體拮抗劑）溴苯那敏的代謝產(chǎn)物可103苯乙酰脲的代謝抗驚厥藥苯乙酰脲的代謝產(chǎn)物可與甘氨酸結合從腎臟排出。甘氨酸苯乙酰脲的代謝抗驚厥藥苯乙酰脲的代謝產(chǎn)物可與甘氨酸結合從腎臟104

六、谷胱甘肽或硫基尿酸結合

谷胱甘肽(Glutamion，GSH)是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成的三肽，其中半胱氨酸的巰基具有較強的親核作用。

六、谷胱甘肽或硫基尿酸結合

105由于半胱氨酸的巰基具有較強的親核作用，可與帶強親電基團的結合，形成S-取代的谷胱甘肽結合物；該結合可對正常細胞中具有的親核基團的物質如蛋白質、核酸等起保護作用。由于半胱氨酸的巰基具有較強的親核作用，可與帶強親電基團的結合106總的巰基尿酸結合代謝途徑谷胱甘肽總的巰基尿酸結合代謝途徑谷胱甘肽107巰基尿酸結合谷胱甘肽與藥物的親電基團(E)結合后得到的結合物，因其分子量較大及具有一定的脂溶性，大都膽汁中排泄。結合物也可繼續(xù)代謝，最后形成巰基尿酸結合物，通過尿液排出體外。該結合途徑也稱為巰基尿酸結合。

巰基尿酸結合谷胱甘肽與藥物的親電基團(E)結合后得到的結合物108結合物繼續(xù)代謝的途徑在相應的轉肽酶的作用下，脫去谷氨酸和甘氨酸，再將乙酶輔酶A的乙酰基轉移到半胱氨酸的氨基上，最后形成巰基尿酸排出體外。

結合物繼續(xù)代謝的途徑在相應的轉肽酶的作用下，脫去谷氨酸和甘氨109

谷胱甘肽-S-轉移酶的專一性

谷胱甘肽-S-轉移酶有下列三種：

谷胱甘肽-S-芳基轉移酶谷胱甘肽-S-烴基轉移酶谷胱甘肽-S-環(huán)氧化物轉移酶

谷胱甘肽-S-轉移酶的專一性

110谷胱甘肽-S-芳基轉移酶有特異性（選擇性或專一性：它能催化含有鹵素和硝基芳香化合物的代謝結合。谷胱甘肽-S-芳基轉移酶有特異性（選擇性或專一性：它能催化含111谷胱甘肽-S-烴基轉移酶：催化含有甾烴、鹵烯烴、硝基烴及β-丙基內酯等化合物的代謝結合。谷胱甘肽-S-烴基轉移酶：催化含有甾烴、鹵烯烴、硝基烴及β-112谷胱甘肽-S-環(huán)氧化物轉移酶：催化含有環(huán)氧化物的代謝結合。谷胱甘肽-S-環(huán)氧化物轉移酶：催化含有環(huán)氧化物的代謝結合。113體內有較豐富的谷胱甘肽（GHS），一般認為這種結合代謝具有重要的解毒作用。體內有較豐富的谷胱甘肽（GHS），一般認為這種結合代謝具有重114需要說明結合反應需要消耗內源性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸鹽、氨基酸等。在較大劑量使用(誤用)藥物時，即意味著藥物代謝中需要比正常量多的內源性小分子化合物。當超過了機體中這些小分子的供給能力，就會產(chǎn)生藥物中毒。

需要說明結合反應需要消耗內源性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸鹽115例如：大劑量對乙酰氨基酚中毒如對乙酰氨基酚的服用劑量過大時會導致肝中毒。因為在正常劑量下對乙酰氨基酚主要是通過與葡萄糖醛酸或硫酸結合后而排出體外的，只有約5％的量與谷胱甘肽結合而被排除。例如：大劑量對乙酰氨基酚中毒如對乙酰氨基酚的服用劑量過大時會116在服用量遠遠超過治療劑量時，體內供結合用的葡萄糖醛酸和硫酸被耗盡，使得代謝物與谷胱甘肽的結合成為主要的代謝途徑。在服用量遠遠超過治療劑量時，體內供結合用的葡萄糖醛酸和硫酸被117當肝臟內谷胱甘肽的消耗得不到及時補充時，會使代謝物N-乙酰對苯醌亞胺在體內蓄積，親電性的代謝物可與細胞內大分子共價結合，導致嚴重的肝毒性。當肝臟內谷胱甘肽的消耗得不到及時補充時，會使代謝物N-乙酰對118對乙酰氨基酚的肝中毒

對乙酰氨基酚的肝中毒119急救辦法如出現(xiàn)過量服用對乙酰氨基酚的情況，應及時服用N-乙酰半胱氨酸來除去體內蓄積的N-乙酰對苯醌亞胺，避免中毒的發(fā)生。該過程圖示如下：急救辦法如出現(xiàn)過量服用對乙酰氨基酚的情況，應及時服用N-乙酰120N-乙酰對苯醌亞胺N-乙酰對苯醌亞胺121第三節(jié)藥物代謝的影響因素及在新藥開發(fā)中的應用AffectingFactorsofDrugMetabolismandtheApplicationinNewDrugDevelopment第三節(jié)藥物代謝的影響因素及在新藥開發(fā)中的應用122

一、藥物代謝的影響因素

（AffectingFactorsofDrugMetabolism）藥物在體內的代謝與藥物本身的化學

結構有密切的關系藥物外的一些因素的影響

一、藥物代謝的影響因素

（AffectingFacto1231、種屬差異性

同一藥物在不同種屬體內常以不同的代謝途徑進行生物轉化

–即使是相同的代謝途徑，但反應速率有較大的不同–用動物進行藥物代謝的研究的資料不能直接采用到人體身上1、種屬差異性124抗凝血藥雙香豆乙酯

在人體內生成羥基化代謝產(chǎn)物在兔中生成游離酸抗凝血藥雙香豆乙酯1252、個體差異性

人群中藥物代謝的個體差異性十分明顯

–同一人群接受相同劑量的抗抑郁藥去甲丙咪嗪后，不同個體間血漿藥物濃度可相差30倍以上

造成個體差異的一個重要原因為遺傳因素影響了酶的水平2、個體差異性126

體內藥物濃度監(jiān)測

由于人體內N-乙?；D移酶活性的差異，常使一些在體內經(jīng)乙?；x的藥物在人群中反映出乙酰化速率的個體差異較大如使用相同劑量異煙肼的人群的代謝差異是比較明顯的，必要時需調節(jié)用藥量，進行體內藥物濃度監(jiān)測使療效好、毒副作用少

體內藥物濃度監(jiān)測

1273、年齡的差異幼年時由于酶系統(tǒng)發(fā)育不全，新生兒的氧化代謝，結合代謝能力均低于成年人.

幼兒的葡萄糖醛酸轉移酶活性低，服用氯霉素后，難以與葡萄糖醛酸發(fā)生結合代謝，有時發(fā)中毒反應.3、年齡的差異128對于老年人，由于酶活性降低或內源性輔助因子減少，藥物的代謝速率減慢.–用藥時容易發(fā)生血藥濃度增高，清除率減慢，出現(xiàn)不良反應–應適當減少用藥量對于老年人，由于酶活性降低或內源性輔助因子減少，藥物的代謝速1294、代謝性藥物的相互作用該作用是指兩種或兩種以上的藥物在同時或前后序貫用藥時，在代謝環(huán)節(jié)產(chǎn)生作用的干擾

–使療效增強導致產(chǎn)生毒副作用–療效減弱甚至治療失敗4、代謝性藥物的相互作用130

代謝性藥物的相互作用的解釋

官能團反應中最重要的酶主要是細胞色素P450（CYP），包括CYP1A2，CYP3A4，CYP2C19和CYP2D6亞族結合反應中重要的酶有葡萄糖醛酸轉移酶，硫酸轉移酶，乙?；浮⒐入赘孰霓D移酶

代謝性藥物的相互作用的解釋

131代謝性藥物的相互作用的解釋藥物是該酶的誘導劑或抑制劑如同時使用會因酶的誘導或抑制產(chǎn)生相互影響代謝性藥物的相互作用的解釋藥物是該酶的誘導劑或抑制劑132常見的肝內P450家族及其誘導劑和抑制劑

CYP常見的肝內P450家族及其誘導劑和抑制劑

CYP133

二、藥物代謝在新藥開發(fā)中的應用

利用藥物的活性代謝物得到新藥利用代謝活化改變藥物的藥代動力學性質利用藥物代謝避免藥物的積蓄副作用利用藥物代謝避免代謝影響藥物作用利用首過代謝，避免局部用藥的全身副作用

二、藥物代謝在新藥開發(fā)中的應用

利用藥物的活性代謝物得到1341、利用藥物的活性代謝物

得到新藥

奧沙西泮（Oxazepam）

–地西泮（Diazepam）在體內肝臟經(jīng)過N-去甲基和3位羥基化后得到N-去甲-3-羥基地西泮–仍具鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮活性

奧沙西泮的作用與地西泮相似，但較弱，半裒期短，清除快適用于老年人及腎功能不良者1、利用藥物的活性代謝物

得到新藥135第二講-藥物代謝ppt課件136Oxazepam的由來Oxazepam的由來137抗抑郁藥丙咪嗪和阿米替林的代謝物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林的抗抑郁作用都比原藥強，且副作用小。現(xiàn)已開發(fā)成藥品地昔帕明和去甲替林應用于臨床?？挂钟羲幈溧汉桶⒚滋媪值拇x物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林的抗138第二講-藥物代謝ppt課件1392、利用代謝活化改變藥代

動力學性質

前藥設計(ProdrugDesign)，或藥物的潛伏化（Druglatentiation）阿司匹林的羧基用乙酰氨基酚酯化即得消炎鎮(zhèn)痛藥貝諾酯（Benorilate）

–口服后貝諾酯在體內水解成阿司匹林及對乙酰氨基酚產(chǎn)生治療作用–減少了阿司匹林對胃腸道刺激作用2、利用代謝活化改變藥代