合理使用抗菌藥物控制細(xì)菌耐藥增長

合理使用抗菌藥物

－－控制耐藥細(xì)菌增長

同濟(jì)醫(yī)院醫(yī)院感染管理科熊薇合理應(yīng)用阻斷傳播預(yù)防感染有效地診斷和治療病原菌抗菌藥物耐藥病原菌抗菌藥物耐藥應(yīng)用抗菌藥物感染CampaigntoPreventAntimicrobialResistanceinHealthcareSettings敏感病原菌

預(yù)防細(xì)菌耐藥性的關(guān)鍵策略

最為艱巨

細(xì)菌獲得耐藥性的條件存在耐藥機(jī)制（天然、突變、獲得）抗菌藥物的選擇作用耐藥突變株的播散細(xì)菌本身生物特性因素,是耐藥性產(chǎn)生的客觀依據(jù)是人為因素,是抗生素耐藥性迅速傳播的主要推動力控制耐藥的兩大目標(biāo)預(yù)防耐藥菌的發(fā)生減少已存在的耐藥抗生素監(jiān)管兩大策略限制不合理用藥優(yōu)化抗生素治療正確合理應(yīng)用抗菌藥物

控制細(xì)菌耐藥增長不合理使用抗菌藥物的情況選用對病原體或感染無效或療效不強(qiáng)的藥物劑量不足或過大、過早停藥或感染已控制多日而不及時停藥用于無細(xì)菌并發(fā)癥的病毒感染病原體產(chǎn)生耐藥后繼續(xù)用藥產(chǎn)生耐藥菌二重感染時未改用其它藥物不合理使用抗菌藥物的情況給藥途徑不正確發(fā)生嚴(yán)重毒性或過敏反應(yīng)時繼續(xù)用藥應(yīng)用不恰當(dāng)?shù)乃幬锝M合過分依賴抗菌藥物的防治作用而忽略必須的外科處理無指征或指征不強(qiáng)的預(yù)防用藥重癥感染不恰當(dāng)用藥

正確合理選擇應(yīng)用抗菌藥物嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥及禁忌癥正確選擇藥物：選擇對致病菌最敏感而對病人最小毒、副反應(yīng)制定最佳治療方案：結(jié)合藥代動力學(xué)、病人的生理、病理情況重癥感染盡早給于經(jīng)驗性治療盡早獲取病原學(xué)診斷，根據(jù)藥敏調(diào)整用藥正確合理選擇應(yīng)用抗菌藥物以分離出的病原菌所做的藥敏試驗選用高度敏感的抗生素

但應(yīng)注意致病菌是否為單一的培養(yǎng)物取材的可靠性應(yīng)結(jié)合臨床綜合判斷正確合理選擇應(yīng)用抗菌藥物經(jīng)驗性治療的藥物選擇是社區(qū)獲得性感染、還是醫(yī)院內(nèi)感染;是免疫功能正常、還是免疫功能低下者；根據(jù)患者的年齡、是否有基礎(chǔ)病及感染部位；根據(jù)本地區(qū)和本醫(yī)院的致病菌及藥敏試驗情況；結(jié)合臨床經(jīng)驗估計是革蘭氏陽性菌還是革蘭氏陰性菌、是需氧菌還是厭氧菌及是否有真菌感染。如何正確合理選擇應(yīng)用抗菌藥物（1）要正確評價每一個臨床應(yīng)用的抗菌藥物，包括最新的抗菌藥物

抗菌藥物的分類

青霉素類頭孢菌素類

β-內(nèi)酰胺類------單環(huán)菌素類抗生素-----------氨基糖苷類頭霉素類大環(huán)內(nèi)酯類

碳青霉烯類四環(huán)素類酶抑制劑類抗菌藥---利福霉素類糖肽類合成抗細(xì)菌藥------喹諾酮類合成抗菌藥-------

合成真菌藥---------氟康唑如何正確合理選擇應(yīng)用抗菌藥物（2）不僅要熟悉掌握每一個藥物的作用原理及抗菌譜，更要熟悉了解每個藥物的藥動學(xué)及藥效學(xué)

基本概念方案時間濃度組織體液感染部位藥理毒理抗菌作用藥動學(xué)藥效學(xué)

藥動學(xué)●吸收、分布-----生物利用度●代謝、排泄-----半衰期●血濃度、峰值、MIC、MBC、AUC●投藥方法、間隔藥效學(xué)●藥物在作用部位達(dá)到并保持適當(dāng)?shù)臐舛热Q于藥物動力學(xué)，而藥物在作用部位的濃度與其所產(chǎn)生的藥理效應(yīng)決定于該藥的藥效學(xué)●穩(wěn)態(tài)血峰濃度與最低抑菌濃度比值(Cssmax/MIC)●抗生素后效應(yīng)（PAE）●濃度依賴性抗生素●時間依賴性抗生素PAE和PA-SME示意圖藥物濃度時間MICPA-SMEPAE最低抑菌濃度概念(MinimumInhibitoryConcentration)抑制細(xì)菌過夜生長所需的最低抗生素濃度是最常用的體外抗菌活性評價指標(biāo)?？梢栽谠嚬苤谢颦傊桨迳蠝y定抗菌藥的MIC。MIC在含有1mg/L和0.5mg/L青霉素的培養(yǎng)基中分別接種一株葡萄球菌，培養(yǎng)過夜，如果細(xì)菌在含0.5mg/L青霉素的培養(yǎng)基上生長；而在含1mg/L青霉素的培養(yǎng)基上不生長，就認(rèn)為青霉素對該葡萄球菌的MIC為1mg/L?？股睾笮?yīng)-PAE抗菌藥作用于細(xì)菌一定時間，去除抗菌藥，細(xì)菌的生長抑制作用仍可持續(xù)一段時間，這一段時間就是PAEPAE的概念對于理解臨床用藥方案很有幫助抗菌藥作用于細(xì)菌一定時間，隨著抗菌藥濃度降低到低于MIC水平，仍對細(xì)菌的生長有持續(xù)的抑制作用，這就是PA-SMEPA-SME的意義和PAE相似體內(nèi)抗菌活性體外抗菌活性只是抗菌藥療效的預(yù)測，真正的臨床效果還受抗菌藥體內(nèi)代謝過程的影響體內(nèi)活性濃度依賴的抗菌藥時間依賴的抗菌藥氟喹諾酮類氨基糖苷類鏈陽性菌素四環(huán)素類Β內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)酯類克林霉素肟唑烷酮類濃度超過MBC時殺菌速度和殺菌量與劑量（AUC或藥物峰濃度）成正比藥物濃度超過MIC時殺菌速度與藥物劑量無關(guān)與藥物濃度超過MIC的時間有關(guān)T>MIC

Time>MIC指藥物濃度超過MIC的持續(xù)時間，是預(yù)測抗菌藥物臨床療效的參數(shù)，藥物濃度一般指血藥濃度，MIC一般指MIC90T>MIC表示方法

血藥濃度超過MIC的絕對時間血藥濃度超過MIC的持續(xù)時間與兩次給藥間隔時間的百分比。T>MIC的意義T>MIC90值達(dá)到了40-50%，可以認(rèn)為其臨床療效滿意T>MIC90值達(dá)到60-70%，則其療效很好免疫抑制患者則要求T＞MBCT＞MBC指血藥濃度超過MBC90的持續(xù)時間與兩次給藥間隔時間的百分比。AUC和AUIC（AUC/MIC）●用于氨基糖苷類和氟喹諾酮類等濃度依賴性抗菌藥●藥效的主要預(yù)測指標(biāo)是峰濃度和總濃度，即藥時曲線下面積（AUC）以及AUC和MIC的比值?！馎UIC（AUC/MIC）的值應(yīng)當(dāng)在30%和125%之間，比值越高，對嚴(yán)重感染的療效及抑制耐藥菌出現(xiàn)的效果更好抗生素濃度和MIC的比較青霉素類頭孢菌素類克拉霉素氨基糖苷類氟喹諾酮類阿奇霉素AUC/MICT>MICAUC/MIC

125:1T>MIC 40%-50%氨基糖苷類AUIC、峰濃度/MIC●動物模型：AUIC較峰濃度/MIC

更重要●臨床：

@峰濃度超MIC8-10倍，有效率>90%

@峰濃度高M(jìn)IC8-10倍，耐藥突株

環(huán)丙沙星靜脈給藥

—療效反反應(yīng)與細(xì)菌對藥物的敏感性

及藥物動力學(xué)AUIC=AUC/MIC參見Forrestetal.1993AAC,39,1075抗菌藥物PAE作用的藥效學(xué)分類●濃度依賴性：氨基糖苷類，喹諾酮類，硝基咪唑類●時間依賴性：（無PAE）青霉素類，頭孢菌素類，單環(huán)菌素類●時間依賴性：（有PAE）碳青霉烯類，糖肽類，大環(huán)內(nèi)酯類，林可霉素類抗菌藥物防突變濃度理論防突變濃度（mutantpreventionconcentrationMPC）是指防止耐藥突變菌株被選擇性富集擴(kuò)增所需的最低抗菌藥物濃度；突變選擇窗（mutantselectionwindowMSW）最低抑菌濃度與防突變濃度之間的濃度范圍即為突變選擇窗；

抗菌藥物的防突變濃度和突變選擇窗抗菌藥物治療時，當(dāng)治療藥物濃度高于MPC，不僅可以治療成功，而且不會出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于MIC，自然不能達(dá)到預(yù)期的治療成功，但也不會選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變。MPC的理論依據(jù)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥必須滿足兩個條件：（1）耐藥突變株的產(chǎn)生（2）在菌群中得到選擇性優(yōu)勢增菌自發(fā)的遺傳變異發(fā)生在應(yīng)用抗菌藥物治療之前，其發(fā)生頻率很低，如果沒有得到選擇性增菌很容易被宿主的防御系統(tǒng)清除。

目前的治療策略，細(xì)菌只要發(fā)生一步耐藥突變，就可能成為優(yōu)勢生長群而富集擴(kuò)增；如果抗菌藥物達(dá)到較高的臨界濃度MPC時，病原菌生長必須同時發(fā)生兩次或更多次耐藥突變，而同時發(fā)生兩次或以上的耐藥突變的頻率極低，耐藥突變株出現(xiàn)的可能性極小。

MPC正是基于這一思想，提高藥物濃度，抑制第一步耐藥突變株生長，使細(xì)菌必須同時發(fā)生兩次或更多次耐藥突變才能生長，從而解決耐藥問題。傳統(tǒng)理論：在抗菌藥物濃度低于MIC時,耐藥突變菌株易被誘導(dǎo)產(chǎn)生,從而導(dǎo)致細(xì)菌耐藥;MSW理論：只有藥物濃度高于MIC并低于MPC時,才導(dǎo)致耐藥突變菌株的選擇性擴(kuò)增并產(chǎn)生耐藥。這種區(qū)別是非常重要的,因為傳統(tǒng)的超過MIC的藥物推薦治療劑量,很可能使藥物濃度落在MSW內(nèi),從而導(dǎo)致耐藥突變菌株的選擇性富集。低于MIC的治療濃度不會導(dǎo)致耐藥突變菌株的選擇性富集,因它可使整個病原菌群增強(qiáng),同時相對地增加了耐藥突變菌株數(shù)量,而這些耐藥突變菌株在以后的抗菌藥物治療中將被選擇性富集擴(kuò)增。MSW理論與傳統(tǒng)的藥效理論

MPC和MSW概念提供了一個限制耐藥突變菌株選擇性擴(kuò)張的方法。它著眼于“限制耐藥突變菌株富集擴(kuò)增“，阻斷第一步耐藥突變。通過選擇更理想的藥物（低MPC、窄MSW）、調(diào)整劑量方案、聯(lián)合用藥以關(guān)閉或盡量縮小MSW，從而減少耐藥突變株富集擴(kuò)增的機(jī)率，減少耐藥?；贛SW的治療策略縮小MSW①縮短血漿(或組織、器官)藥物濃度在MSW中的時間。②減少M(fèi)PC和MIC的差距③抗菌藥物對細(xì)菌具有兩個細(xì)胞內(nèi)作用靶位時藥物聯(lián)合應(yīng)用關(guān)閉MSW

當(dāng)兩種不同作用機(jī)制抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用并同時處于各自的MIC之上時，細(xì)菌需要同時發(fā)生兩種耐藥突變才能生長。因此不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合應(yīng)用提供了一種關(guān)閉MSW的途徑，即使這些藥物各自都有非常高的MPC。

CIP=ciprofloxacin;LEV=levofloxacin;MOX=moxafloxacin;GAT=gatifloxacin;