滋養(yǎng)細(xì)胞疾病診治指南的解讀課件

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤

診治指南的解讀

TrophoblasticDisease

安徽省腫瘤醫(yī)院婦瘤科2015.6.29妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤

診治指南的解讀

Trophoblastic

FIGO指南的演變《FIGO婦科惡性腫瘤分期、分類、臨床實(shí)踐指南》在2000年婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）制定了第1版后，隨著時(shí)代的進(jìn)展，學(xué)科的發(fā)展及循證醫(yī)學(xué)的導(dǎo)入，在2003年、2006年、2012年逐年進(jìn)行改進(jìn)和完善，現(xiàn)有02、03、04等多個(gè)版本的指南。FIGO指南的演變《FIGO婦科惡性腫瘤分期定義妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病是一組以胎盤絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞異常增生，并逆行侵入子宮肌層或發(fā)生異位轉(zhuǎn)移為特征的惡性腫瘤。具有生長(zhǎng)極快、破壞性極強(qiáng)的特性。早期即可發(fā)生血行轉(zhuǎn)移。包括良性病變及惡性病變。

其中惡性病變又稱妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（GTN）。定義妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病

葡萄胎（完全性、部分性）侵蝕性葡萄胎絨毛膜癌中間型滋養(yǎng)細(xì)胞疾病/腫瘤種植型中間滋養(yǎng)細(xì)胞疾病胎盤部位過(guò)度反應(yīng)（EPS）

胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（PSTT）絨毛膜中間滋養(yǎng)細(xì)胞疾病胎盤部位結(jié)節(jié)和斑塊（EPN）

上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（ETT）

2012年第4版新增內(nèi)容妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病葡萄胎（完全性、部分性）2012年第4版新增內(nèi)容妊GTN病因營(yíng)養(yǎng)不良內(nèi)分泌失調(diào)病毒感染染色體異常種族因素環(huán)境因素滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤繼發(fā)于葡萄胎(60%)、流產(chǎn)(30%)、足月妊娠或異位妊娠(10%)病因?qū)WGTN病因營(yíng)養(yǎng)內(nèi)分泌失調(diào)病毒染色體異常種族環(huán)境滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤繼GTN臨床表現(xiàn)（1）不規(guī)則陰道流血，為GTN最常見(jiàn)的癥狀。（2）黃素化囊腫。若囊腫發(fā)生扭轉(zhuǎn)，則亦可引起急性腹痛。（3）子宮復(fù)舊不全或不對(duì)稱性增大。動(dòng)靜脈瘺存在時(shí)還可觸

到貓喘樣的血流感覺(jué)。（4）轉(zhuǎn)移癥狀

①肺轉(zhuǎn)移：咯血、胸痛及憋氣等。

②腦轉(zhuǎn)移：頭痛、噴射性嘔吐、抽搐、偏癱以及昏迷等。

③肝和脾轉(zhuǎn)移：肝脾腫大以及上腹悶脹或黃疸等。

④消化道轉(zhuǎn)移：嘔吐及柏油樣大便。

⑤腎轉(zhuǎn)移：血尿等。最常見(jiàn)的死亡原因?yàn)槟X轉(zhuǎn)移。GTN臨床表現(xiàn)（1）不規(guī)則陰道流血，為GTN最常見(jiàn)的癥狀。GTN診斷標(biāo)準(zhǔn)第4版①葡萄胎排空后HCG測(cè)定4次呈平臺(tái)狀態(tài)（±10%），并持續(xù)3周或更長(zhǎng)時(shí)間，即1、7、14、21日；②葡萄胎排空后HCG測(cè)定3次升高（>10%），并至少持續(xù)2周或更長(zhǎng)時(shí)間，即1、7、14日；③葡萄胎排空后HCG水平持續(xù)異常達(dá)6個(gè)月或更長(zhǎng)；④組織學(xué)和影像學(xué)診斷。葡萄胎后GTN診斷標(biāo)準(zhǔn)第1-3版①主要根據(jù)HCG水平上升診斷；②組織學(xué)和放射性檢測(cè)不是必要的；③若葡萄胎后HCG水平持續(xù)上升或降而復(fù)升即可確診。GTN診斷標(biāo)準(zhǔn)葡萄胎后GTN診斷標(biāo)準(zhǔn)第1-3版非葡萄胎后GTN診斷標(biāo)準(zhǔn)①足月產(chǎn)、流產(chǎn)和異位妊娠后4周以上，血β-HCG水平持續(xù)在高水平，或一度下降后又上升，已排除妊娠物殘留或再次妊娠；②組織學(xué)和影像學(xué)診斷。非葡萄胎后GTN診斷標(biāo)準(zhǔn)HCG假陽(yáng)性的判定①尿液HCG試驗(yàn):若血清HCG>50miU/ml,而尿液陰性,可考慮假陽(yáng)性;②血清稀釋試驗(yàn):若血清稀釋試驗(yàn)無(wú)線性關(guān)系,則可能為異源性抗體干擾;③應(yīng)用異嗜性抗體阻斷劑:在HCG試驗(yàn)進(jìn)行前,使用阻斷劑預(yù)處理待測(cè)定血清,若結(jié)果為陰性,判斷為異源性抗體導(dǎo)致的假陽(yáng)性;④不同實(shí)驗(yàn)室,不同實(shí)驗(yàn)方法重復(fù)測(cè)定;⑤HCG相關(guān)分子測(cè)定:包括游離β-HCG、缺口HCG及多糖基化HCG等HCG假陽(yáng)性的判定①尿液HCG試驗(yàn):若血清HCG>50mGTN必要的檢查(1)婦檢:檢查陰道轉(zhuǎn)移灶。(2)連續(xù)數(shù)周每周HCG1次。(3)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、PT、PTT、纖維蛋白原、血尿素氮、肌酐、肝功能等。(4)胸片。(5)疑有腦轉(zhuǎn)移者,行顱腦MRI(或CT)檢查。(6)疑有肝轉(zhuǎn)移者,行肝臟CT檢查,伴有肺轉(zhuǎn)移者,宜行全身CT掃描。(7)如有子宮出血,應(yīng)行診刮,從可取到組織的部位活檢,但在活檢部位有發(fā)生嚴(yán)重出血的危險(xiǎn)。(8)必要時(shí)行磁共振檢查。(9)必要時(shí)行甲狀腺功能檢查。(10)如果出現(xiàn)持續(xù)性化療耐藥,可以采用具有放射活性碘或銦的抗HCG抗體來(lái)檢測(cè)HCG。GTN必要的檢查(1)婦檢:檢查陰道轉(zhuǎn)移灶。影像學(xué)檢查B超：CDFI呈廣泛肌層內(nèi)豐富的彩色血流、血管粗大及RI＜0.5的低阻血流。CT或MRI可發(fā)現(xiàn)肺部、肝臟、腦部?jī)?nèi)的微小轉(zhuǎn)移灶，可協(xié)助明確分期。影像學(xué)檢查B超：CDFI呈廣泛肌層內(nèi)CT或MRI可發(fā)現(xiàn)肺部、GTN分期分期定義I期病變局限于子宮II期病變超出子宮但局限于生殖器官（宮旁、附件、陰道）III期病變轉(zhuǎn)移至肺，伴或不伴有生殖道轉(zhuǎn)移IV期病變轉(zhuǎn)移至腦、肝、腸、腎等其他器官FIGO分期（1992年）FIGO分期（2000年）新的FIGO分期根據(jù)宋鴻釗的解剖分期標(biāo)準(zhǔn)刪除了原有的a、b、c亞期。GTN分期分期定義I期病變局限于子宮II期病變超出子宮但局限GTN預(yù)后評(píng)分項(xiàng)目0分1分2分4分年齡（歲）＜40≥40——先行妊娠葡萄胎流產(chǎn)足月產(chǎn)潛伏期（月，從妊娠開(kāi)始）＜44~67~12＞12治療前HCG水平（IU/L）＜103103~104＞104~105＞105最大病灶直徑—3~4cm≥5cm—轉(zhuǎn)移部位肺脾、腎胃腸道腦、肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目—1~45~8＞8以前化療失敗單藥兩藥以上GTN預(yù)后評(píng)分項(xiàng)目0分1分2分4分年齡（歲）＜40≥40——1.ABO血型作為危險(xiǎn)因素被去掉；2.肝轉(zhuǎn)移的記分由原來(lái)的2分上升為4分；3.總記分＜7分者為低?；颊?，≥7分者為高?；颊撸瑒h除了原來(lái)WHO評(píng)分系統(tǒng)中的中危記分，因?yàn)橹形；颊咭嘈杪?lián)合化療，故中危因素不能單獨(dú)列出；4.臨床診斷時(shí)應(yīng)結(jié)合解剖分期與預(yù)后評(píng)分，更加客觀的反映了GTN患者的實(shí)際情況，在疾病診斷的同時(shí)更加簡(jiǎn)明地指出了患者除分期之外的病情輕重及預(yù)后危險(xiǎn)因素，更有利于患者治療方案的選擇及對(duì)預(yù)后的評(píng)價(jià)。GTN預(yù)后評(píng)分的改良1.ABO血型作為危險(xiǎn)因素被去掉；GTN預(yù)后評(píng)分的改良GTN高危因素1）年齡≥40歲2）吸宮前子宮明顯大于停經(jīng)月份3）葡萄胎排出前β-hCG值異常升高4）葡萄胎組織主要以直徑0.1-0.2cm為主5）第二次吸宮仍有滋養(yǎng)細(xì)胞高度增生6）葡萄胎清除后hCG下降一定水平后持續(xù)不降或始終處于高值7）黃素化卵巢囊腫直徑＞6cmGTN高危因素1）年齡≥40歲GTN的治療低危GTN：無(wú)轉(zhuǎn)移的妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤,僅有肺轉(zhuǎn)移,病程<4個(gè)月,HCG<40000IU/L,WHO評(píng)分≤6分,FIGOI、II、III期者。首選單藥化療。1.甲氨蝶呤(MTX)0.4mg/kg，im，Qd，連用5d,療程間隔為2周。

此為GTD最早化療方案之一,無(wú)轉(zhuǎn)移的和轉(zhuǎn)移的GTN其首次化療失敗率分別為11-15%和27-33%?！綜級(jí)證據(jù)】2.MTX加用甲酰四氫葉酸解救方案:MTX1.0mg/kg,第1、3、5、7天共4次肌注,甲酰四氫葉酸0.1mg/kg在MTX注射后24h肌注。其首次化療失敗率為20%~25%?！綜級(jí)證據(jù)】3.MTX50mg/m2肌肉注射,每周1次,首次治療失敗率30%。失敗后可改用MTX0.4mg/kg肌肉注射,每日1次,連用5d或Act-D12

g/kg靜滴,每日1次,連用5d?！綜級(jí)證據(jù)】4.Act-D,1.25mg/m2,每2周給藥1次,首次失敗率為20%。當(dāng)MTX脈沖性周療

化療失敗時(shí),可改用此方案。5.Act-D,12

g/kg靜滴,每日1次,連用5d,療程間隔為2周。MTX5d化療方案

失敗后可改用此方案。且可在肝功能不全患者中使用,首次失敗率為8%。6.MTX250mg在12h內(nèi)輸注完畢,此同EMA-CO方案中MTX的使用方法。首次

失敗率為30%?！綜級(jí)證據(jù)】GTN的治療低危GTN：無(wú)轉(zhuǎn)移的妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤,僅有肺轉(zhuǎn)此方案較MAC方案(MTX、放線菌素D、環(huán)磷酰胺)毒性小、更具可接受性。EMA-CO連續(xù)使用超過(guò)6個(gè)療程后可引起白血病,故目前少數(shù)研究中心重新使用MAC方案。高危GTN：WHO評(píng)分≥7分的FIGOI、II、III期GTN患者以及IV期GTN患者。

首選EMA-CO聯(lián)合化療方案。（依托泊苷和放線菌素D、甲氨蝶呤、亞葉酸鈣解毒，1-2天+環(huán)磷酰胺和長(zhǎng)春新堿，8天）此方案較MAC方案(MTX、放線菌素D、環(huán)磷酰胺)毒性小GTN治療后隨訪HCG測(cè)定連續(xù)3周HCG正常后,可改為每月一次,對(duì)Ⅰ~Ⅲ期患者,隨訪至12個(gè)月,對(duì)Ⅳ期隨訪至24個(gè)月。化療停止≥12個(gè)月，才可妊娠。由于前次妊娠有過(guò)1次和2次葡萄胎妊娠者,再次葡萄胎的發(fā)生率分別為1%和15%~20%,因此FIGO建議GTN患者妊娠后應(yīng)在早孕期間作B型超聲和HCG測(cè)定,以明確是否正常妊娠,分娩后也需HCG隨訪直至陰性。GTN治療后隨訪HCG測(cè)定連續(xù)3周HCG正常后,可改為GTN化療停藥指征低?；颊叩幕熗Ｋ幹刚鳛镠CG陰性后至少給予一個(gè)療程的化療,而對(duì)于化療過(guò)程中HCG下降緩慢和病變廣泛者通常給予2~3個(gè)療程的化療;高?；颊叩耐Ｋ幹刚鳛镠CG陰性后需繼續(xù)化療3個(gè)療程,且第一療程必須為聯(lián)合化療。GTN化療停藥指征低?；颊叩幕熗Ｋ幹刚鳛镠CG陰性后至少PSTTPSTT（胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤）應(yīng)與葡萄胎和絨癌等區(qū)別對(duì)待,應(yīng)由滋養(yǎng)細(xì)胞疾病研究中心來(lái)處理。閉經(jīng)后不規(guī)則陰道流血或月經(jīng)過(guò)多；大體檢查見(jiàn)腫瘤可為凸向于宮腔的息肉樣組織，也可侵入肌層或向子宮外擴(kuò)散，切面呈黃褐色或黃色?；颊哐錒CG不能反映疾病的嚴(yán)重程度,免疫組化方法可見(jiàn)胎盤生乳素(HPL)表達(dá),而血清中罕能檢測(cè)到HPL。常用化療方案：EMA-EP或TE/TP。【C級(jí)證據(jù)】（依托泊苷、氨甲蝶、放線菌-依托泊苷、順鉑）或（紫杉、依托泊苷/順鉑、紫杉醇）PSTTPSTT（胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤）應(yīng)與葡萄胎和絨癌等ETT上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（ETT）是從絨毛膜中間滋養(yǎng)層增生而來(lái)。ETT很少與用絨癌或PSTT共存。多數(shù)ETT發(fā)生在生育年齡組。患者常與PSTT有相似癥狀，且大約70％的患者有陰道異常出血。血清hCG水平通常是輕度升高。ETT是