抗生素以外的故事

抗生素及其之外的故事天津市第一中心醫(yī)院急救醫(yī)學研究所天津市第一中心醫(yī)院中西醫(yī)結合急救科李志軍I.抗生素一、抗生素的發(fā)展史抗生素抗生素（antibiotics）是由微生物（包括細菌、真菌、放線菌屬）或高等動植物在生活過程中所產生的具有抗病原體或其它活性的一類次級代謝產物，能干擾其他生活細胞發(fā)育功能的化學物質?，F臨床常用的抗生素有微生物培養(yǎng)液液中提取物以及用化學方法合成或半合成的化合物。目前已知天然抗生素不下萬種。抗生素的歷史

1877年，Pasteur和Joubert首先認識到微生物產品有可能成為治療藥物，他們發(fā)表了實驗觀察，即普通的微生物能抑制尿中炭疽桿菌的生長。

1928年，弗萊明爵士發(fā)現了能殺死致命的細菌的青霉菌。青霉素治愈了梅毒和淋病，而且在當時沒有任何明顯的副作用。

1936年，磺胺的臨床應用開創(chuàng)了現代抗微生物化療的新紀元。

1944年在新澤西大學分離出來第二種抗生素鏈霉素，它有效治愈了另一種可怕的傳染?。航Y核。

1947年出現氯霉素，它主要針對痢疾、炭疽病菌，治療輕度感染。

抗生素的歷史1948年四環(huán)素出現，這是最早的廣譜抗生素。在當時看來，它能夠在還未確診的情況下有效地使用。今天四環(huán)素基本上只被用于家畜飼養(yǎng)。

1956年禮來公司發(fā)明了萬古霉素被稱為抗生素的最后武器。因為它對G+細菌細胞壁、細胞膜和RNA有三重殺菌機制，不易誘導細菌對其產生耐藥。

80年代頭孢菌素發(fā)展到第三代，新型β—內酰胺類抗生素出現，喹諾酮類抗菌藥崛起。80年代后期至今,對細菌的耐藥機制研究不斷深入,針對耐藥機制開發(fā)新品種。主攻方向為β—內酰胺類和喹諾酮類。頭孢菌素發(fā)展到第四代。90年代在研制的新的β—內酰胺類抗生素主要集中在頭孢烯類，碳青霉烯類，β—內酰胺酶抑制劑。抗生素的歷史二、抗菌藥物的分類（一）按生物活性分類①抗G+球菌抗生素②抗G?桿菌抗生素③廣譜抗生素④抗結核分枝桿菌抗生素⑤抗厭氧菌抗生素⑥β—內酰胺酶抗生素

1.青霉素：①青霉素G、芐星青霉素、普魯卡因青霉素（天然青霉素）：對陽性球菌（溶血性鏈球菌、肺炎球菌）敏感，對陰性及個別陽性桿菌敏感（腦膜炎雙球菌、淋球菌、白喉桿菌、破傷風桿菌）。

②耐青霉素酶類：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林，主要用于產酶的金葡菌感染，對鏈球菌比青霉素低10倍。③廣譜青霉素：氨芐西林、阿莫西林④對綠膿桿菌有作用的是：哌拉西林、阿洛西林、美洛西林⑤主要用于革蘭氏陰性桿菌：美西林、匹美西林2.頭孢菌素類：第一代頭孢菌素：頭孢氨芐、頭孢唑林、頭孢拉定特點：①對G?包括對青霉素敏感與青霉素耐藥的產酶金葡菌的抗菌作用，強于2、3代頭孢菌素②抗G-作用弱③對綠膿桿菌無效④某些品種有不同程度的腎毒性第二代頭孢菌素：頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢替安、頭孢西丁特點：①對G?桿菌的活性增強②對G?包括產酶金葡菌仍保留較好的抗菌活性③對綠膿桿菌無效④腎毒性比第一代頭孢菌素低第三代頭孢菌素：頭孢噻肟、頭孢克肟、頭孢甲肟、頭孢替坦、頭孢他嗪等特點:①強大的抗G?桿菌作用明顯超過第1、2代②抗菌譜擴大，對綠膿桿菌和厭氧菌均有作用③對G?不如第1、2代④體內分布廣，多數品種組織穿透性好，菌必治能透過血腦屏障第四代頭孢菌素：頭孢吡肟、頭孢吡羅、頭孢唑南特點：抗菌譜與抗菌活性與第三代頭孢相似，但抗菌譜有了進一步的擴大。對許多耐藥的病原菌均有良好療效?？偨Y：①對金葡菌作用：一代頭孢菌素﹥二代頭孢菌素﹥三代頭孢菌素②對G?桿菌作用：三代頭孢﹥二代頭孢﹥一代頭孢③對綠膿桿菌作用：頭孢他啶﹥頭孢哌酮﹥其他三代頭孢菌素﹥一、二代頭孢菌素第1類廣譜碳青霉烯類,對非發(fā)酵革蘭陰性桿菌(如假單胞菌、不動桿菌)活性較弱,尤適用于入院時已有感染(如厄他培南，帕尼培南)第2類廣譜碳青霉烯類,對非發(fā)酵革蘭陰性桿菌有效，

尤適用于院內感染(如亞胺培南，美羅培南，比爾培南和多利培南)第3類對甲氧西林耐藥葡萄球菌有活性的碳青霉烯類

(目前尚未上市)3.碳青霉烯類碳青霉烯類的化學結構NHH3COHHOOOCSNONCH3H3CCH3HHNHH3COHHOOOCSNOHNCH3COOHHNa厄他培南美羅培南NHH3COHHOOOCSNHNH2亞胺培南反式羥乙基:β-內酰胺酶穩(wěn)定性1b-甲基延緩腎臟水解苯甲酸酯改變分子的整體電荷狀態(tài)，使其具有高蛋白結合率，延長半衰期4.大環(huán)內酯類代表藥及特點特點目前狀況14環(huán)—大環(huán)內酯類15環(huán)—大環(huán)內酯類16環(huán)—大環(huán)內酯類紅霉素：胃腸反應大羅紅霉素、克拉霉素：副作用小抗菌活性大窄譜，對G?有效，與青霉素相似，但較弱，適于青霉素過敏者較少應用應用廣泛阿奇霉素：副作用小，抗菌譜廣對支原體、衣原體、軍團菌有強大的抗菌活性應用廣前景好白霉素、螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素副作用小，抗菌活性比羅紅霉素弱；耐藥比例逐年增加（金葡菌60~70%）基本不用5.喹諾酮類第一代喹諾酮類：對G?菌效果好，主要用于泌尿系和腸道感染第二代喹諾酮類：抗菌譜廣，口服生物利用度好，應用廣。第三代喹諾酮類：抗G?球菌活性增強，對支原體、衣原體、軍團菌、分支桿菌有效特點：抗菌譜廣，尤其對G?桿菌具有強大抗菌作用與β—內酰胺類和其他藥物相比，對G?球菌的抗菌活性較低由于廣泛使用，耐藥速度加快，特別是對MRSA(耐甲氧西林金葡菌)腸球菌、淋球菌和假單腸菌屬幼齡動物可致軟骨損害，導致承重關節(jié)病，所以16歲以下兒童及孕婦不宜用出現神志改變、癲癇樣發(fā)作、視力減退、幻視、幻覺所以中樞N系統(tǒng)病、癲癇病不宜用避免與制酸劑等含鈣、鋁、鎂離子的藥物合用6.氨基糖苷類主要有鏈霉素、新霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、巴龍霉素、慶大霉素、小諾霉素、妥布霉素、大觀霉素、奈替米星（立克菌星、奈特）、依替米星（悉能）特點：本類藥物不宜作為門診一線用藥，因可通過胎盤，可引起胎兒腎毒性或聽力減退，故妊娠期婦女禁用，亦不宜用與新生兒，嬰幼兒慎用。失水、低血壓、老年（50歲以上）及腎功能減退的患者盡量避免應用或慎用。主要對G?桿菌敏感慶大霉素對部分敏感的金葡菌有效主要副作用為耳毒性和腎毒性腎毒性：卡那霉素、慶大霉素、丁胺卡那霉素﹥妥布霉素﹥鏈霉素﹥奈特米星、依替米星

耳毒性：卡那霉素﹥鏈霉素﹥慶大霉素﹥丁胺卡那霉素﹥妥布霉素﹥奈特米星、依替米星具有抗生素后效應：血藥濃度低于MIC后仍有抑菌作用因血藥濃度低，除尿路感染外，一般都與β—內酰胺類或大環(huán)內酯類聯(lián)合應用7.四環(huán)素類包括金霉素，土霉素，以及半合成四環(huán)素、多西霉素、美他環(huán)素（甲烯土霉素）和米諾霉素。目前常用四環(huán)素是多西霉素和米諾霉素。主要用于治療各種衣原體、支原體、立克次體感染及回歸熱和霍亂等治療?，F逐被大環(huán)內酯類所取代的趨勢。

本類藥物對肝有毒性，劑量過大或孕婦易引起，可引起牙齒黃染并影響骨骼發(fā)育，故孕婦、哺乳期婦女和7歲以下兒童均不宜用。偶見粒細胞減少、嬰幼兒顱內壓增高、二重感染等。8.糖苷類抗生素：包括萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧、多粘菌素B特點：抑制細菌細胞壁的合成對金葡菌、化膿鏈球菌、肺炎鏈球菌作用較強對難辨梭狀芽孢桿菌、炭疽桿菌、白喉桿菌等作用也良好腎毒性強、血清肌酐升高、甚至腎衰竭等長期應用可發(fā)生二重感染耳毒性：聽力減退，甚至耳聾等三、細菌耐藥的現狀1.細菌耐藥的現狀細菌耐藥性在全球呈快速上升趨勢，以肺炎鏈球菌（美國）為例：1980年之前99%以上對青霉素敏感；近幾年來，對青霉素和頭孢菌素類的耐藥性大大增加（可達29%）；耐三種以上抗生素者：美國9%（1995）→14%（1998）；我國肺炎鏈球菌的青霉素耐藥率已達10-15%對大環(huán)內酯類抗生素的敏感性顯著下降，僅有29%。2.細菌耐藥產生的原因ABCD耐藥上升抗生素濫用免疫抑制劑廣泛應用抗生素種類增加速度減緩四、細菌耐藥性機制1.固有耐藥：是細菌染色體基因決定的，代代相傳的天然耐藥性，如：腸道陰性桿菌對青霉素天然耐藥，綠膿桿菌對氨芐青霉素天然耐藥。2.獲得耐藥：是細菌在接觸抗菌藥物后改變代謝途徑，使自身對抗生素或抗菌藥具有不被殺滅的抵抗力，如:產酶的金葡菌，MRSA等。3.獲得耐藥的機制①產生滅活酶，改變抗生素結構使其滅活，如：β—內酰胺類抗生素，超廣譜β—內酰胺酶，可水解三代頭孢菌素與單環(huán)類抗生素。②改變靶位蛋白，改變細菌細胞內與抗生素作用的靶位，使細菌對該抗生素不再敏感，但仍能發(fā)揮其正常的生理功能③降低抗生素在菌體內的聚積改變外膜通透性，減少抗菌藥物的進入增強外流，使進入菌體內的抗菌藥迅速外流五、合理使用抗菌藥物（一）及早確立感染性疾病的病原學診斷

1.血培養(yǎng)：①用藥前多次抽血培養(yǎng)②成人標本不少于10ml③注意無菌觀念2.痰培養(yǎng)：①漱口、留取深部痰3.尿培養(yǎng)：①外陰部清潔消毒②留取中段尿③必要時導尿或行膀胱穿刺4.根據發(fā)病部位經驗判斷：膈肌以上為G?膈肌以下為G?（二）掌握選用藥物的抗菌作用和藥動學特點1.喹諾酮類對G?桿菌具有高度的抗菌活性，而對溶血鏈球菌、肺炎鏈球菌則較差，對于急性的呼吸道感染，如：扁桃體炎、急性鼻竇炎、CAP等不適宜，而對于支擴繼發(fā)感染則適用2.三代頭孢對G?桿菌作用強，對金葡菌作用差，因此對于金葡菌感染及預防性感染均不適用。3.綠膿桿菌和克雷伯桿菌對氨芐青霉素天然耐藥4.氨基苷類對G?球菌作用差，顯然不能用于急性呼吸道感染的治療5.β—內酰胺類抗生素除頭孢曲松（6-8h）外，T1/2都很短，在1h左右，而且此類藥的殺菌作用為時間依賴性，為保證MIC應間斷給藥而不能日一次或兩次給藥（三）按患者的生理、病理、免疫等狀態(tài)合理用藥1.老年人：胃腸粘膜萎縮，口服藥物吸收減少體力活動減少，肌注藥物吸收液減少肝腎功能減退，藥物半衰期延長2.妊娠期：血漿容量增加，肌酐清除率增加，通過腎臟排出的藥物需略高于一般常用量肝負荷增加，易遭受藥物損害，避免使用四環(huán)素，紅霉素酯化物避免使用喹諾酮類、SMZ—TMP、甲硝唑、氯霉素可使用青霉素類、頭孢類、林可霉素、磷霉素3.肝功能減退時：不需調整用量：青霉素G、頭孢唑林、頭孢他啶、氧氟沙星、氨基糖苷類、萬古霉素禁用：氯霉素、利福平、異煙肼、兩性霉素B、四環(huán)素、磺胺類肝腎兩途徑排泄，需減量應用：哌拉西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、環(huán)丙沙星、林可霉素、克林霉素4.腎功能減退時：用原量使用：大環(huán)內酯類、利福平、多西環(huán)素中、重度損傷僅需減量應用：氨芐西林、阿莫西林、哌拉西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟可給原量的2/3主要經腎排泄，對腎臟無明顯毒性或輕度毒性，劑量需適當調整：青霉素、頭孢他啶、頭孢唑林、氧氟沙星劑量必須嚴格減量：主要經腎臟排泄且有明顯腎毒性：氨基苷類、萬古霉素。多粘菌素避免使用四環(huán)素、呋喃類、磺胺類、氯霉素。四環(huán)素加重氮質血癥，呋喃類產生N毒性，磺胺類易發(fā)生結晶尿和血尿，氯霉素的代謝物具有骨髓抑制作用六、給藥策略1.序貫療