精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)及靶向治療

精確醫(yī)學(xué)及靶向治療哈醫(yī)大一院病理科戚基萍第1頁2023年1月20日，美國總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文演講中提出了“精確醫(yī)學(xué)計(jì)劃”。在精確醫(yī)學(xué)計(jì)劃中，腫瘤精確醫(yī)療是“重中之重”。分子檢測——精確診斷——精確醫(yī)療第2頁

WhatisMolecularPathology?Pathology:isthestudyofdiseases.Molecularbiology:

研究分子在生物系統(tǒng)內(nèi)正常生物學(xué)特性和行為反應(yīng)，如DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯等。Molecularpathology:用分子生物學(xué)技術(shù)來處理病理和臨床問題知識和技術(shù)。第3頁診斷（diagnosis）評定和預(yù)測藥品治療反應(yīng)（prediction）分子病理學(xué)在臨床中應(yīng)用第4頁分子診斷是腫瘤病理診斷新概念病理形態(tài)免疫表型分子遺傳學(xué)臨床特性BIDC,NOSHER2+++HER2-FISH+9第5頁精確醫(yī)療（PrecisionMedicine）是以個(gè)體化醫(yī)療為基礎(chǔ)、伴隨基因組測序技術(shù)迅速進(jìn)步以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)交叉應(yīng)用而發(fā)展起來新型醫(yī)學(xué)概念。分子檢測精確診斷精確醫(yī)療第6頁在將來病理報(bào)告中，不但提供精確及時(shí)活檢組織病理診斷，還要結(jié)合分子病理精確診斷，為患者和臨床醫(yī)師提供預(yù)后判斷以及哪種藥品對哪類患者非常有效主要預(yù)測信息。第7頁腫瘤靶向治療

第8頁腫瘤靶向治療基本概念根據(jù)已知腫瘤發(fā)生中包括異常分子和基因，設(shè)計(jì)針對這些特定分子和基因靶點(diǎn)藥品，選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞。這種治療辦法稱為腫瘤分子靶向治療(Moleculartargetedtherapy)。

靶向治療效果取決于靶向藥品本身特性和腫瘤內(nèi)是否存在靶向藥品作用分子靶點(diǎn)。第9頁腫瘤靶向治療三個(gè)層次器官靶向：某種藥品或辦法只對某個(gè)器官腫瘤有效，如腫瘤介入治療、射頻熱療等。細(xì)胞靶向：

只針對某種類別腫瘤細(xì)胞，藥品或制劑進(jìn)入體內(nèi)后可選擇性地與此類細(xì)胞特異性地結(jié)合，從而消滅腫瘤細(xì)胞。

分子靶向：

針對腫瘤細(xì)胞特有受體，關(guān)鍵基因和調(diào)控分子為靶點(diǎn)治療（阻斷癌細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路中某一種分子靶點(diǎn)），抑制腫瘤細(xì)胞生長辦法。第10頁第11頁(一)乳腺癌第12頁新輔助治療輔助治療早期或部分局部晚期(可手術(shù))姑息/挽救性治療放療內(nèi)分泌治療化療+靶向治療放療內(nèi)分泌治療化療+靶向治療晚期(復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移)手術(shù)放療內(nèi)分泌治療化療+靶向治療一線/二線/三線分子靶向治療在乳腺癌各期治療中地位第13頁乳腺癌有關(guān)分子標(biāo)識HER-2TOP2ABRCA1/2第14頁乳腺癌靶點(diǎn)與分子檢測意義分子標(biāo)識物檢測意義檢測措施HER-2HER-2基因擴(kuò)增陽性乳腺癌患者能夠從曲妥珠單抗（赫賽丁）治療中獲益。FISHTOP2ATOP2A基因擴(kuò)增/體現(xiàn)是蒽環(huán)類藥品選擇及療效預(yù)測獨(dú)立指標(biāo)。FISHBRCA1/2BRCA1/2基因突變與家族性乳腺癌及卵巢癌發(fā)生密切有關(guān)，對乳腺癌預(yù)防和早期診斷具有主要意義。基因測序第15頁HER-2:又名C-erbB-2,HER-2/neu，為原癌基因,編碼具有酪氨酸激酶活性跨膜型生長因子受體，是人類腫瘤中發(fā)生變化頻率最高癌基因之一。25-30%乳腺癌存在HER-2基因擴(kuò)增HER-2基因第16頁Her-2與乳腺癌HER-2擴(kuò)增患者預(yù)后更差正確判斷Her-2狀態(tài)與治療Her-2擴(kuò)增患者能顯著受益于Hercepetin（曲妥珠單抗）治療。第17頁第18頁HER2FISH檢測具有較高精確性、敏捷度和特異性，因此其成果在不一樣試驗(yàn)室間一致性較高。不過FISH檢測也有一定缺陷，該辦法受到檢測者專業(yè)知識和試驗(yàn)室條件限制，且目前FISH檢測試劑價(jià)格較高。第19頁近期我國啟動(dòng)了大規(guī)?！癏ER2檢測質(zhì)控認(rèn)證項(xiàng)目”，促進(jìn)國內(nèi)HER2檢測規(guī)范化，提升檢測精確性和治療針對性。從某種意義上講，病理科醫(yī)生和臨床醫(yī)生一起決定著患者命運(yùn)。第20頁（二）胃癌

HER2體現(xiàn)情況與胃癌患者預(yù)后之間關(guān)系仍不明確。

某些研究顯示HER2陽性患者預(yù)后差。而其他某些研究顯示除了小部分腸型胃癌患者外，HER2體現(xiàn)與患者生存沒有有關(guān)性。

HER2體現(xiàn)情況最主要臨床意義在于關(guān)系著進(jìn)展期或晚期胃癌患者治療。

研究確立了曲妥珠單抗聯(lián)合化療在HER-2陽性晚期胃或食管胃結(jié)合部癌患者中標(biāo)準(zhǔn)治療地位。第21頁ToGA試驗(yàn)研究成果：①810名胃癌病人有HER2基因擴(kuò)增，約占參與試驗(yàn)總?cè)藬?shù)22%；②晚期胃癌接收標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合Herceptin治療患者，平均生存期達(dá)成13.8個(gè)月，高倍擴(kuò)增者甚至可達(dá)16個(gè)月，并將病人死亡風(fēng)險(xiǎn)減少26%。ASCO會(huì)議提出晚期胃癌患者在確診時(shí)都應(yīng)接收HER2檢測

Herceptin將成為HER2陽性晚期胃癌患者治療選擇HER2檢測與胃癌第22頁2023年第十一屆CGCC會(huì)議中，公布了第二版《人表皮生長因子受體2陽性晚期胃癌分子靶向治療中國專家共識》1每一例病理確診胃癌患者均需接收HER-2檢測，必要時(shí)需反復(fù)活檢2轉(zhuǎn)移灶或復(fù)發(fā)灶如能取得標(biāo)本，提議重新進(jìn)行HER2檢測第23頁抗HER2治療正在變化胃癌治療策略和模式Herceptin是一項(xiàng)針對HER2陽性胃癌患者新治療選擇。多種不一樣設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)已經(jīng)和正在深入證明抗HER2聯(lián)合化療對HER2過體現(xiàn)胃癌或胃食管交界處癌有效性和安全性。HER2檢測與胃癌第24頁2023年第十一屆CGCC會(huì)議中，公布了第二版《人表皮生長因子受體2陽性晚期胃癌分子靶向治療中國專家共識》1每一例病理確診胃癌患者均需接收HER-2檢測，必要時(shí)需反復(fù)活檢2轉(zhuǎn)移灶或復(fù)發(fā)灶如能取得標(biāo)本，提議重新進(jìn)行HER2檢測第25頁(三)非小細(xì)胞肺癌

肺癌發(fā)病率和死亡率均居我國惡性腫瘤第一位，其中80%-85%患者為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。NSCLC患者5年生存率約為15%，約70%NSCLC患者確診時(shí)即為晚期。分子靶向治療已成為NSCLC治療研究熱點(diǎn)。第26頁非小細(xì)胞肺癌有關(guān)分子靶點(diǎn)1EGFR2EML4-ALK3ROS14MET第27頁非小細(xì)胞肺癌治療靶點(diǎn)與靶向藥品靶向藥品靶點(diǎn)陽性率易瑞沙（吉非替尼）、特羅凱（埃羅替尼）、阿法替尼、AZD9291EGFREGFR(30-50%)賽可瑞（克唑替尼）ALK、ROS1ALK(5%)ROS1(1%)帕姆單抗PD-L11.2023版中直接要求檢測T790M突變狀態(tài)，對于有癥狀多發(fā)進(jìn)展患者直接使用Osimetinib(AZD9291)。2.盡管ALK和ROS1陽性率只有5%和1%，不過肺癌患者數(shù)量龐大，亦不可忽視此部分可受益患者。3.沒有主流突變，但PD-L1體現(xiàn)高（≥50%），考慮優(yōu)先使用免疫藥品。

沒有主流突變，且PD-L1體現(xiàn)低，考慮優(yōu)先使用化療，或者組合療法。第28頁（四）結(jié)直腸癌中國結(jié)直腸癌發(fā)病率、死亡率僅次于肺、胃、肝癌位于第四位。結(jié)直腸癌死亡/發(fā)病比

57.5%。每年近10萬患者死于結(jié)直腸癌，且死亡人數(shù)正逐年增加。第29頁結(jié)直腸癌靶向藥品與靶點(diǎn)基因轉(zhuǎn)錄細(xì)胞周期進(jìn)程存活增殖轉(zhuǎn)移血管生成如VEGF配體EGFTGFα阻斷EGFR二聚化西妥昔單抗貝伐單抗EGFRVEGF第30頁RAS野生型結(jié)腸癌一線靶向治療，EGFR單抗僅限于左側(cè)結(jié)腸癌患者這個(gè)“僅限于左側(cè)腫瘤”限定僅用于一線治療，在二線及后續(xù)治療中，對EGFR單抗使用是沒有限制原發(fā)瘤部位，也就是說，根據(jù)NCCN2023指南，RAS野生型右半結(jié)腸癌在二線后來還是能夠使用EGFR單抗。第31頁抗血管生成制劑貝伐單抗在mCRC療效也許與原發(fā)腫瘤部位沒有關(guān)系。但抗EGFR靶向治療療效和部位就存在很顯著關(guān)系，在左半結(jié)腸中，不論是帕尼單抗還是西妥昔單抗，與單純化療或化療聯(lián)合貝伐單抗治療對比，抗EGFR均能帶來顯著獲益；反之，在右半結(jié)腸，與單純化療相比，抗EGFR靶向治療獲益則顯著減少或不能獲益；貝伐單抗在右半結(jié)腸獲益顯著高于抗EGFR靶向治療。第32頁結(jié)直腸癌靶點(diǎn)與靶向藥品靶向藥品靶點(diǎn)突變率檢測意義愛必妥（西妥昔單抗）、

維克替比

（帕尼單抗）KRAS/NRAS、BRAFKRAS（40%）NRAS(5%)BRAF(10%)KRAS/NRAS、BRAF突變造成對愛必妥（西妥昔單抗）、

維克替比

（帕尼單抗）無效1.所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者都應(yīng)進(jìn)行RAS基因檢測（KRAS和NRAS）。最少進(jìn)行KRAS基因第2號外顯子檢測，只要有也許，專家推薦進(jìn)行KRAS其他外顯子及NRAS基因檢測。只要有RAS基因突變，西妥昔單抗及帕尼單抗就不再適用于此類患者治療。具有V600EBRAF突變患者，似乎預(yù)后更差。目前有限資料提醒，患者存在V600E突變時(shí)，一線治療進(jìn)展后使用抗EGFR單抗治療是無效。3.

RAS野生型mCRC一線靶向治療，EGFR單抗僅限于左側(cè)結(jié)腸癌患者4.右半結(jié)腸癌預(yù)后顯著差于左半結(jié)腸，與治療伎倆無關(guān)5.貝伐單抗在左、右半結(jié)腸癌中均能獲益第33頁結(jié)直腸癌有關(guān)分子靶點(diǎn)KRASNRASBRAF第34頁（五）甲狀腺癌甲狀腺癌遺傳學(xué)變化包括：絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路及磷酸肌醇

-3-

激酶（PI3K）/AKT

信號通路。在這些非重合遺傳學(xué)變化中，70%甲狀腺乳頭狀癌（PTCs）證明發(fā)覺了BRAF、RAS、RET/PTC

癌基因；70%甲狀腺濾泡癌（FTC）證明發(fā)覺了

RAS

及

PAX8/PPARc

癌基因；低度分化及未分化癌中可見

TP53

及

CTNNB1

癌基因。第35頁甲狀腺癌分子標(biāo)識與檢測意義分子標(biāo)識檢測意義檢測措施BRAF1.能夠?qū)谞钕侔┻M(jìn)行分子診斷。2.對甲狀腺癌患者預(yù)后進(jìn)行預(yù)測。ARMS,基因測序RET/PTCRET

基因重排與區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高發(fā)呈正有關(guān)?；蛑嘏臨ASRAS

可作為癌細(xì)胞亞型一種標(biāo)識，能夠顯示形態(tài)學(xué)分化良好但已有潛在轉(zhuǎn)移及去分化癌灶。ARMS,基因測序PAX8/PPARc在組織學(xué)或者細(xì)胞學(xué)樣本中檢測

PAX8/PPARc

對深入診斷分析提供了暗示。FISH第36頁(六)黑色素瘤病理學(xué)檢查是黑色素瘤確診甚至分期金標(biāo)準(zhǔn)免疫組織化學(xué)染色是鑒別黑色素瘤主要輔助伎倆。

S-100、HMB-45和波形蛋白(Vimentin)

是診斷黑色素瘤較特異指標(biāo)。另外，HMB-45在診斷惡性黑色素腫瘤方面比S-100更具特異性。有條件者，可檢測有關(guān)分子標(biāo)志物。第37頁根據(jù)不一樣遺傳學(xué)特點(diǎn)---新病理亞型分類第38頁中國黑色素瘤基因突變情況BRAF突變率約25%，90%為V600E突變C-KIT突變率約11%，擴(kuò)增率約8%第39頁（七）胃腸道間質(zhì)瘤胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinalstromaltumors,GIST)起源于胃腸道間質(zhì)干細(xì)胞（Cajal細(xì)胞）腫瘤，由未分化或多能梭形或上皮樣細(xì)胞組成，免疫組化特異性體現(xiàn)c-KIT（CD117）和CD34。有關(guān)分子標(biāo)識物c-KIT基因檢測、PDGFRA基因檢測。第40頁GIST發(fā)病過程正常KIT基因發(fā)生突變轉(zhuǎn)錄、翻譯KIT蛋白(CD117)異常增多調(diào)整并刺激細(xì)胞增殖、腫瘤生長形成具有酪氨酸激酶活性跨膜受體，激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路KIT基因激活是GIST致病原因第41頁GIST病理學(xué)診斷流程第42頁多數(shù)情況下，激酶基因突變是主要致瘤事件－KIT：80％-85%1－PDGFRA：7％2－野生型（無法檢測到突變）：10-15%1.CorlessCLetal.JClinOncol.2023;22:3813-3825.2.HeinrichMCetal.Science.2023;299:708-710.3.TrentJCetal.CurrOpinOncol.2023;18:386-395.第43頁（八）腦膠質(zhì)瘤

膠質(zhì)瘤——最常見原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤；近30年來，原發(fā)性惡性腦腫瘤發(fā)生率逐年遞增，年增加率約為1.2%，在老年人種尤為顯著；惡性膠質(zhì)瘤約占原發(fā)性惡性腦腫瘤70%,年發(fā)病率約為5/100,000，每年新發(fā)病例超出14,000例，65歲以上人群中發(fā)病率顯著增高。第44頁2023年中國腦膠質(zhì)瘤分子診斷指南第45頁

（十）淋巴瘤輔助分子診斷第46頁克隆性基因重排在淋巴瘤診斷中應(yīng)用

淋巴瘤是發(fā)生于淋巴組織惡性腫瘤。淋巴組織由T、B淋巴細(xì)胞，組織細(xì)胞等免疫活性細(xì)胞組成。由于其組織學(xué)構(gòu)造特殊，當(dāng)它受到抗原刺激時(shí)能產(chǎn)生