非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療進(jìn)展

非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療進(jìn)展

非小細(xì)胞肺癌是肺癌的異質(zhì)性亞型，其中腺癌占大多數(shù)。有30%～50%的非小細(xì)胞肺癌在總病程中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移1egfr突變的egfr-tki的耐藥EGFR基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的概率明顯高于EGFR野生型患者,在EGFR突變的患者中,首次診斷非小細(xì)胞肺癌時腦轉(zhuǎn)移的患病率即有25%,在診斷2年后增至約40%1.1第一個egfr-tki1.1.1小鼠非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移模型是第一個被批準(zhǔn)用于治療非小細(xì)胞肺癌的EGFR-TKI,在體外實(shí)驗(yàn)和小鼠非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移模型中,吉非替尼的中樞神經(jīng)系統(tǒng)通透性和外排率呈劑量依賴性增加。然而,由于吉非替尼是P-糖蛋白的底物,即使在最高劑量測試(200mg·kg1.1.2奧洛加尼見表1,圖1。與吉非替尼一樣,厄洛替尼在顱內(nèi)的穿透性有限,厄洛替尼的主要外排機(jī)制為BCRP,P-糖蛋白作用極小1.2第二代egfr-tki1.2.1egfr基因突變阿法替尼為第二代EGFR-TKI,2013年在美國被批準(zhǔn)作為EGFR基因突變的晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療。阿法替尼的臨床前研究表明,其在大腦中的劑量很低1.2.2?？颂婺嵩诜切〖?xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中的腦腦屏障能力?？颂婺崾且环N新型EGFR-TKI。目前缺乏其血腦屏障穿透能力的臨床前數(shù)據(jù),但有證據(jù)表明?？颂婺?種不同劑量(125～500mg)在非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的腦脊液穿透率為1.2%～9.7%,腦脊液中?？颂婺岬臐舛扰c血漿濃度之間存在顯著相關(guān)性,或可間接推測其在非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中穿透血腦屏障的能力。值得注意的是,全腦放療對?？颂婺嵩谀X脊液的濃度無明顯影響1.3第三，egfr-tki1.3.1奧斯基尼olivernib奧斯替尼是一種對EGFR-TKI敏感型突變和EGFRT790M耐藥型突變均強(qiáng)有效的不可逆性EGFR-TKI1.3.2治療非小細(xì)胞肺癌的活性成分轉(zhuǎn)移AZD3759是一類新型EGFR-TKI,其不是P-糖蛋白或BCRP的底物。這種化合物是專為穿透血腦屏障,在血漿和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中實(shí)現(xiàn)高濃度藥物而開發(fā)的。目前,正在研究用于治療非小細(xì)胞肺癌的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。在PC-9小鼠(EGFR外顯子19缺失)異種移植腦轉(zhuǎn)移瘤模型中,AZD3759誘導(dǎo)了腫瘤的深度消退,顯著提高了生存率2非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤alk-tkiALK基因的重排是非小細(xì)胞肺癌患者的強(qiáng)致瘤驅(qū)動因素之一,約5%的病例會發(fā)生2.1alk基因突變的非小細(xì)胞肺癌克唑替尼是第一代ALK-TKI(表2)。PROFILE試驗(yàn)證實(shí),與化療比較,克唑替尼在ALK突變的非小細(xì)胞肺癌患者的系統(tǒng)性病變中有明顯的客觀反應(yīng)率,但是其在腦轉(zhuǎn)移灶中的效應(yīng)尚不明確2.2第二代alk-tki2.2.1阻斷ret原癌基因最初被開發(fā)用于高選擇性抑制ALK,后來被證實(shí)可以阻斷ret原癌基因,見表2。臨床前實(shí)驗(yàn)表明,該制劑能夠阻斷突變型ALK(包括L1196M突變賦予的克唑替尼耐藥)以及野生型ALK2.3第三代alk-tki2.3.1布加替尼brigatinib是新一代ALK抑制劑(表2)。美國食品和藥品管理局(FDA)2016年5月批準(zhǔn)其用于治療進(jìn)展期ALK2.3.2第三代alk抑制劑勞拉替尼是ALK和C-Ros原癌基因1(ROS1)酪氨酸激酶的第三代抑制劑,具有較強(qiáng)的血腦屏障穿透性,2018年11月FDA批準(zhǔn)其用于已使用其他ALK抑制劑的轉(zhuǎn)移性ALK3靶向藥物的應(yīng)用綜上所述,盡管血腦屏障的存在是藥物穿透入腦的主要挑戰(zhàn),新一代的靶向藥物已經(jīng)在提高血腦屏障的通透性方面取得了進(jìn)步,并在控制腦轉(zhuǎn)移病灶方面取得了令人鼓舞的結(jié)果。隨著腫瘤分子生物學(xué)及基因測序技術(shù)的進(jìn)步,越來越多的靶向藥物會運(yùn)用到非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的個體化治療中,靶向藥物在非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移治療中發(fā)揮的作用會越來越大。但也應(yīng)意識到,靶向藥物與放化療聯(lián)合的療效、長遠(yuǎn)期的不良反應(yīng)及靶向藥物耐藥后替代藥物的選擇等諸多問題尚未達(dá)成明確的共識,必需進(jìn)行大量前瞻性多中心臨床試驗(yàn),只有積累足量的臨床數(shù)據(jù),才能為非小