炎癥性腸病的診斷與治療

炎癥性腸病的診斷與治療

在過去的20年中，無論是潰瘍性腸炎（iud）還是克羅恩病（cd），中國的報告逐漸增多。根據(jù)醫(yī)院的研究，發(fā)病率為c和iii（c）。ct為11.6.105，cd為1.4.105，香港發(fā)病率為1.2.105，ct為1.0.105。由此帶來紛繁復(fù)雜的臨床問題,引起專業(yè)醫(yī)生的高度重視。借鑒國外對疾病發(fā)病機制的研究直接用于臨床的經(jīng)驗和不斷更新的IBD處理指南,我國也在IBD的診治方面進行了不懈的探索,并取得了一定的進展。1診斷進展1.1診斷指南的更新和改進1.1.1cd的納入標(biāo)準(zhǔn)近30年來應(yīng)用較多的是Mendeloff標(biāo)準(zhǔn)、Lennard-Jones標(biāo)準(zhǔn)。Mendeloff標(biāo)準(zhǔn)中,UC的確診要求病程6周以上,綜合臨床、結(jié)腸鏡、鋇劑檢查和特殊的病理改變,任何一項不典型僅能疑診。CD的確診更強調(diào)典型的病理改變,缺乏或不典型均屬疑診。Lennard-Jones標(biāo)準(zhǔn)強調(diào)首先以各種有效的方法排除感染性、缺血性、放射性結(jié)腸炎以及其它疑似病變,包括淋巴瘤或癌腫,無組織學(xué)資料者僅屬可疑。規(guī)定CD納入標(biāo)準(zhǔn)有:①慢性肉芽腫損害;②非連續(xù)性病變,沿長軸或腸周或分散的潰瘍;③穿壁性炎癥,裂隙樣潰瘍、膿腫、瘺管;④纖維化與非對稱性、多灶性狹窄;⑤淋巴樣集聚或阿弗他潰瘍;⑥活檢黏膜可見粘蛋白(mucin)潴留;⑦非干酪性肉芽腫應(yīng)與干酪性、異物性肉芽腫等區(qū)別。明確指出肉芽腫加以上任一條,或無肉芽腫而具有以上的三條才可確診;僅有兩條為疑診。西方國家現(xiàn)行診斷指南每3～4年補充修改一次,主要介紹各種新的檢查方法及其診斷價值,以及UC和CD的鑒別,在診斷方面的篇幅不足1/4、診斷條件組合不詳。1.1.2鋪路石樣外觀規(guī)定UC確診需結(jié)合結(jié)腸鏡與組織學(xué)改變;歸納CD的主要特點為:A縱行潰瘍;B鋪路石樣外觀;C非干酪性肉芽腫。次要特點:D線樣不規(guī)則潰瘍或阿弗他潰瘍;E不規(guī)則潰瘍或上下消化道阿弗他樣改變。確診CD條件為①A和B;②C伴D或E。疑診條件為①A或B,但未能排除缺血性腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎;②C;③D或E。1.1.3診斷規(guī)范的使用與修訂是在過去診斷規(guī)范基礎(chǔ)上進行補充和完善的。規(guī)定IBD的診斷條件包括:①臨床表現(xiàn);②結(jié)腸鏡改變;③鋇劑灌腸檢查;④黏膜組織學(xué)發(fā)現(xiàn);⑤手術(shù)切除結(jié)腸標(biāo)本的肉眼和組織學(xué)特征。并特別強調(diào)①臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡和(或)放射學(xué)、組織學(xué)的綜合判斷;②在排除診斷的基礎(chǔ)上使用診斷標(biāo)準(zhǔn)并按不同條件組合分為臨床擬診和病理確診;③注意炎癥活動性和病變慢性化特征,注意詢問家族史;④注重全面評估,包括疾病分型、分布、嚴(yán)重度、活動性和并發(fā)癥等(五定);⑤建議規(guī)范的診斷步驟,初發(fā)病例必要時隨訪3～6月。新的診治規(guī)范參考了中外文獻和最新的診斷指南、結(jié)合我國國情、立足普及與實用,使之更臻完備、詳盡、具體、明確,便于臨床應(yīng)用。不過,臨床實踐中發(fā)現(xiàn)IBD誤診率相當(dāng)高,UC與CD分別達到30%與60%。因此,必須特別強調(diào)診斷中首先應(yīng)嚴(yán)格作好排除診斷、正確應(yīng)用診斷標(biāo)準(zhǔn),全面評估患者病情,并按推薦的診斷步驟行事,以提高IBD的診斷水平。1.2診斷技術(shù)與診斷標(biāo)準(zhǔn)偏差的開發(fā)1.2.1織學(xué)檢查及病理檢查新型高清晰度的放大內(nèi)鏡允許提供放大30～100倍的黏膜病變的細(xì)節(jié),通過與色素內(nèi)鏡的配合,清楚顯示結(jié)腸黏膜腺管開口,使隱窩的變形與破壞,黏膜絨毛樣與顆粒樣改變,甚至篩網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和糜爛潰瘍都顯現(xiàn)無余,對早期UC診斷極為有助,在一定程度上可取代組織學(xué)檢查。膠囊內(nèi)鏡的推廣使CD的早期識別成為可能,從紅斑、糜爛、潰瘍到黏膜中斷、鋪路石改變等,尚可動態(tài)觀察病變的演變和協(xié)助判定疾病的活動性和嚴(yán)重度,消除了CD內(nèi)鏡檢查的盲區(qū)。小腸鏡則可同時取活檢作病理檢查,使疾病的診斷提早而精確,有助于按MontrealCD分類判定疾病的行為和部位。激光共聚焦顯微內(nèi)鏡用于觀察黏膜病變的細(xì)節(jié),收集共聚焦的影象信息相當(dāng)于7μm的光學(xué)切片,起到內(nèi)鏡顯微鏡的作用。窄譜顯像(NarrowBandImaging,NBI)為一種新型光學(xué)技術(shù),可清晰觀察黏膜及微血管結(jié)構(gòu),近似于色素內(nèi)鏡而無須染料,并提高識別病變的敏感性與特異性。影像技術(shù)方面仿真結(jié)腸鏡(Virtualcolonoscopy)的發(fā)展,特別是近年來MRI顯像技術(shù)在腸道的應(yīng)用可使細(xì)微病變清楚顯示,其無創(chuàng)、無痛苦特征頗受患者歡迎。1.2.2抗性急性單因素①C反應(yīng)蛋白(CRP)是人體最重要的急性時相蛋白,半衰期僅19h,隨炎癥消長迅速升降,在CD明顯升高,UC中度升高。②α1酸性糖蛋白(AAG)為另一急性時相蛋白,半衰期約5d,與疾病活動性相關(guān)性亦良好。③ESR,與血漿濃度、紅細(xì)胞數(shù)量和大小有關(guān)。其升降較CRP慢。④其它標(biāo)記物:血小板(plt)在炎癥時增加,UC時明顯;白蛋白(Alb)是典型的負(fù)性急性時相反應(yīng)物,但影響因素多;唾液酸(sialicacid)、纖維蛋白原(fibrinogen)、乳鐵蛋白(lactoferrin)、β2-微球蛋白(β2-microglobulin)、血清淀粉樣A(amyloidA)、α2球蛋白和α1抗胰蛋白酶等也有研究報道,但無一優(yōu)于CRP,其主要原因是半衰期偏長?？怪行粤＜?xì)胞胞漿抗體(pANCA)檢測陽性率在UC可達70%～80%,CD則與正常人接近;而抗釀酒酵母抗體(ASCA)檢測陽性率在CD可達60%～70%,UC多為陰性,聯(lián)合檢測可提高二者診斷的準(zhǔn)確性。1.2.3基礎(chǔ)設(shè)施和鐵質(zhì)蛋白與uc的相關(guān)性①鈣衛(wèi)蛋白(calprotectin,Cal)為36KD的鈣、鋅結(jié)合蛋白。Cal在糞便中穩(wěn)定性高,室溫下1周不致破壞,與113In標(biāo)記的白細(xì)胞排泌實驗比較,相關(guān)性好,較ESR敏感性高,但特異性不高,用于監(jiān)測疾病復(fù)發(fā)敏感性90%,特異性83%;用于監(jiān)測預(yù)后發(fā)現(xiàn)Cal升高者1～2年內(nèi)復(fù)發(fā)率高。②乳鐵蛋白(lactoferrin,Lf)為腸黏膜分泌的鐵結(jié)合蛋白,為穩(wěn)定而有價值的標(biāo)志物。我們的實驗觀察發(fā)現(xiàn)Lf和Cal以及CRP、ESR均與UC的活動度和嚴(yán)重度相關(guān)性良好。③其它:溶菌酶(lysozyme)、彈力蛋白酶(elastase)、髓過氧化酶(myeloperoxidase)等。1.2.4其他基因型IBD易感基因的確定可產(chǎn)生更為新穎而精確的診斷方法,甚至形成基于遺傳學(xué)特征的疾病分類。如研究IBD基因型(genotype)與臨床表型(phenotype)的關(guān)系,業(yè)已發(fā)現(xiàn)NOD2突變型與CD回腸病變有關(guān),而與肛門病變無關(guān);OCTN1與OCTN2基因與回腸和肛門病變均有關(guān)。IL-23R基因型與兒童CD抵抗相關(guān);DRB1*0103等位基因與廣泛UC、激素依賴、腸外表現(xiàn)有關(guān)。此外,一些IBD相關(guān)性抗體如ANCA、ASCA、OMPC的檢測也可區(qū)分IBD亞型,由此分出IBD的同質(zhì)性亞群,有利于識別病因的同質(zhì)性、臨床分型診斷和治療方案的優(yōu)化、細(xì)化。一些IBD相關(guān)的細(xì)胞因子、細(xì)胞因子受體及其拮抗劑、黏附分子等均有報道,可作為診斷或活動性標(biāo)記。1.3并發(fā)癥的預(yù)防(1)確定消化道炎癥的存在。糞檢、內(nèi)鏡、核素標(biāo)記白細(xì)胞顯像,糞便Cal、Lf檢測可協(xié)助判斷腸道炎癥。(2)排除其它各種可能引起炎癥的原因,如感染性結(jié)腸炎、NSAIDs腸黏膜損害、抗生素相關(guān)性結(jié)腸炎、HIV感染所致腹瀉等。(3)病變的慢性化與炎癥活動性的組合對診斷有助,初發(fā)型UC應(yīng)特別注意與感染性結(jié)腸炎(IC)區(qū)別,病后1～3周直腸黏膜活檢對鑒別有助。(4)注意陽性家族史,約10%的UC、30%的CD有家族史。(5)疾病的全面評估:類型、分布、嚴(yán)重度和活動性以及并發(fā)癥等,以便選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨负驼_的預(yù)后估計。1.4ip診斷聯(lián)合精神診斷與病理科和放射科的密切配合,建立定期的讀片與會診制度;結(jié)腸鏡活檢應(yīng)包括正常與異常黏膜以確定病變的分布;恰當(dāng)選擇檢查手段,注意回腸有無病變,以尋找有利于CD診斷的線索;不斷評估各項診斷條件,及時修正診斷,防止IBD診斷不足或過度;血清與糞便標(biāo)記物的使用有利于確定腸道炎癥,鑒別UC與CD。2干預(yù)冠狀動脈粥樣硬化2.1修改和補充循證資料,可選用級別西方國家IBD處理指南主要內(nèi)容為治療指南,每3～4年予以修改和補充,加入新的循證資料,根據(jù)證據(jù)強度,建議推薦級別,使之逐漸完備,成為科學(xué)合理的治療指南。舉例如下:2.1.1cd的給藥規(guī)定了活動性遠段UC的主要治療:A美沙拉嗪局部應(yīng)用1g/d聯(lián)合口服2～4mg/d,為輕、中度病例有效的一線治療(A級)。B局部激素治療遜于美沙拉嗪(A級)。C口服美沙拉嗪與局部美沙拉嗪和激素?zé)o改善者,應(yīng)口服潑尼松龍40mg/d(A級)。規(guī)定了重度UC的主要治療:A對美沙拉嗪和(或)激素?zé)o反應(yīng)者,靜脈激素可給氫化可的松400mg/d或甲基潑尼松龍60mg/d,給藥時間超過7～10天者并無益處(B級),更大劑量激素不增加療效(A級)。B皮下注射肝素,以降低血栓栓塞的危險性(B級)。C如有中毒性巨結(jié)腸證據(jù)應(yīng)立即轉(zhuǎn)外科治療,有病情惡化應(yīng)立即手術(shù)。D強化治療3天,若糞便每天8次以上,CRP>45mg/L,85%的患者需要手術(shù)(B級)。E最初3天治療無改善,可考慮結(jié)腸切除或靜脈應(yīng)用環(huán)孢素2mg·kg-1·d-1(A級)。指南還規(guī)定了活動性CD的主要治療:A輕度回結(jié)腸CD,初始治療用大劑量美沙拉嗪(4g/d),SASP4g/d對活動性結(jié)腸病變有效(A級)。B中重度CD或口服美沙拉嗪無效者,口服潑尼松龍40mg/d(A級)。C潑尼松龍應(yīng)逐漸減量,一般應(yīng)在8周以上,減量過快與早期復(fù)發(fā)有關(guān)(C級)。D激素靜脈給藥適用于重度患者(B級),提倡同時靜脈給予甲硝唑。E全腸外營養(yǎng)對復(fù)合性瘺管是適當(dāng)?shù)妮o助治療(B級)。F硫唑嘌呤可用于活動性CD,然而起效緩慢,不宜單用(A級)。G英夫利昔(Infliximab)5mg/kg有效(A級),但有梗阻者最好不用。指南還倡導(dǎo)對IBD患者施行多向性服務(wù)、健康咨詢與關(guān)懷照顧。2.1.2環(huán)孢素聯(lián)合硫唑系酸鈉sdps規(guī)定治療的目的在于誘導(dǎo)癥狀與黏膜炎癥的緩解,維持緩解,提高患者生存質(zhì)量。強調(diào)UC應(yīng)按輕、中、重度和暴發(fā)型予以治療,還需對UC的腸外表現(xiàn)、健康狀況、生活質(zhì)量進行評估。約40%重癥患者內(nèi)科治療無效,應(yīng)考慮外科治療。靜脈環(huán)孢素2mg/d與4mg/d作用相仿,口服環(huán)孢素聯(lián)合硫唑嘌呤與6-MP能增強藥效。回腸肛門吻合術(shù)(IPAA)后40個月約50%患者發(fā)生貯袋炎,但應(yīng)注意內(nèi)鏡、組織學(xué)正常的“易激貯袋”。結(jié)腸癌變的監(jiān)測用于病程8～10年以上的結(jié)腸炎。有高度異型增生,則應(yīng)外科手術(shù),10年以上者危險性每年增加0.5%～1%。有結(jié)腸癌家族史的UC癌變機會增加5倍,氨基水楊酸2g/d明顯降低癌變的危險性。2.1.3動與緩解的定義在原有指南的基礎(chǔ)上對各種臨床問題進行界定,如疾病活動與緩解的定義、治療反應(yīng)與復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)、激素抵抗與依賴的定義、補充治療與替換治療的含義等。使指南內(nèi)容更加深入細(xì)致,科學(xué)性、實用性更強,值得認(rèn)真地學(xué)習(xí)與研究。2.1.4治療方案的選擇有關(guān)UC與CD處理的原則性意見和治療的方法與國外指南一致,但更強調(diào)正確診斷、全面評估,根據(jù)病變范圍、活動性、嚴(yán)重度等選擇治療方案并予列表說明(見表1),以便臨床選擇。我國處理共識意見是在國外指南基礎(chǔ)上發(fā)展起來的,顯得比較簡單。對藥物的劑量基于國情作了適當(dāng)?shù)恼{(diào)整,以策安全,但需要一些循證資料確證;其中中藥治療屬于中國特色,據(jù)文獻報告,療效優(yōu)良,但需要更多的、基于循證醫(yī)學(xué)的臨床試驗予以核實,以提供更多科學(xué)實用、經(jīng)濟方便的治療手段。2.2傳統(tǒng)藥物研究隨著IBD發(fā)病機制和分子藥理學(xué)的深入研究,傳統(tǒng)的三類治療藥物都為患者提供了更多新的制劑和治療選擇。2.2.1-asa的應(yīng)用通過影響花生四烯酸代謝的一個或多個環(huán)節(jié),抑制PG、LT的合成而顯示抗炎效應(yīng)。近年來,分子藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),其作用涉及炎癥瀑布的多個環(huán)節(jié),如抑制淋巴細(xì)胞活性和相關(guān)抗體分泌,抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生,如使TNF、IL-1、IFN-γ下降,特別是抑制PAF、NF-κB的生成,從而發(fā)揮抗炎效應(yīng)。此外,5-ASA可以螯合和清除自由基,抑制ROM的生成,從而減少組織損傷,被譽為黏膜的掃帚(mucosalmop)或腸道的清道夫(scavenger)。新近研究尚發(fā)現(xiàn)其為黏膜上皮細(xì)胞過氧化物酶增殖物激活受體γ(PPAR-γ)激活劑或為PPAR-γ配體,通過受體激活,發(fā)揮治療作用,抑制NF-κB的合成、促進細(xì)胞凋亡,發(fā)揮抗炎效應(yīng)。新型制劑的研究力圖保護5-ASA不在小腸被吸收和代謝,提高其在病變腸段的濃度,在結(jié)腸發(fā)揮最大效益,而降低藥物的毒副作用,主要包括:①以無毒副作用的載體取代磺胺,如用苯丙氨酸取代SP如balsalazide;用甘氨酸基團取代SASP中SP,如ipsalazide;②雙分子5-ASA化合物olsalazine在結(jié)腸可釋放兩個分子的5-ASA,作用增強而副作用減少;③研制緩釋或控釋劑型,外裹pH依賴的丙烯酸類樹脂(Eudragit-L、Eudragit-S等)包衣的亞薩科(asacol)、莎爾福(salofolk),口服后在一定pH條件釋出5-ASA,保證其延緩至回腸以遠釋放發(fā)揮作用;或乙酰纖維素半透膜包裹,如彼得斯安(pantasa)在腸道緩慢分解、控制釋放,有75%進入結(jié)腸。此外,尚有5-ASA與多種氨基酸、多聚體結(jié)合的制劑,或與熊去氧膽酸結(jié)合、與PAF拮抗劑結(jié)合,以發(fā)揮更好的抗炎作用;④采用親水與親脂性基質(zhì)制成微粒型、高濃度美沙拉嗪多基質(zhì)系統(tǒng)(MultiMatrixSystem,MMX)片劑,1.2g/片,每日2片,減少服用次數(shù),提高患者依從性,多中心研究與常規(guī)美沙拉嗪療效相當(dāng),已在美國使用;⑤制備各種局部治療劑,灌腸劑(enema)、泡沫劑(foam)、凝膠劑(gel)和栓劑(suppositories),可分別作用于左半結(jié)腸、直乙結(jié)腸和直腸,發(fā)揮局部抗炎作用而極少不良反應(yīng),提供給患者更多的選擇。2.2.2激素受體的作用機制:惡意程序、炎性染料和sf-b、kr抑制劑主要通過阻斷花生四烯酸多個代謝途徑,維持PG與LT的精確平衡,減少IL-1、PAF等炎癥介質(zhì)生成,從炎癥瀑布的多個環(huán)節(jié)減輕炎癥反應(yīng),并緩解中毒癥狀,其阻斷花生四烯酸代謝的途徑亦與ASA有所不同,主要在其上游且更為廣泛,從而起到更為全面的抗炎作用。分子藥理學(xué)研究顯示,GCS具有親脂性,彌漫入靶細(xì)胞膜,并通過與GCS受體(GR)結(jié)合而發(fā)揮作用。現(xiàn)已證實有兩種激素受體(GRα、GRβ),激素在胞漿內(nèi)與GRα結(jié)合后在胞核內(nèi)形成二聚體與激素受體元件(GRE)及核蛋白的結(jié)合,改變了激素誘生性基因的轉(zhuǎn)錄,抑制各種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)、抑制轉(zhuǎn)錄因子如AP-1、NF-κB和STAT等信號傳導(dǎo)與激活,控制一系列炎癥級聯(lián)反應(yīng),從而起到抗炎和抑制免疫的作用。而GRβ則競爭性地與GRE結(jié)合,抑制GRα的轉(zhuǎn)錄激活,抵消GCS的上述作用。其表達與GCS的作用呈負(fù)相關(guān)。藥效學(xué)研究力圖使藥物在局部吸收減少,達到腸道最大效應(yīng),或在肝臟首過清除增加,減少全身不良反應(yīng),如:間苯磺酸甲基強地松龍(prednisolonemetasulfobenzoate)、二丙酸倍氯米松(beclomethasomedipropionate)與布地奈德(budesonide),后者具有16α、17α的乙酰側(cè)鏈,此結(jié)構(gòu)增加其抗炎作用及在肝臟失活,與激素受體結(jié)合力較潑尼松龍強15倍,約90%在肝臟首過代謝,僅10%在全身吸收入血,其pH控釋膠囊口服后在回腸濃度提高,有利于發(fā)揮抗炎作用,適用于小腸CD,其灌腸劑可在局部顯效,適于遠段UC,均已在歐美各國廣泛應(yīng)用。2.2.3治療不良反應(yīng)的藥物監(jiān)測硫唑嘌呤(azothioprine,Aza)及6-巰嘌呤(6-mereapeopurine,6-MP)代謝產(chǎn)物6-硫鳥嘌呤核苷(6-thioguaninenucleotides,6-TGN)介導(dǎo)藥物的生物活性,在細(xì)胞內(nèi)積聚可抑制嘌呤核苷的代謝途徑,從而抑制DNA的合成與修復(fù),抑制細(xì)胞的分化與增殖,研究表明其對組織淋巴細(xì)胞與抗原的反應(yīng)、自然殺傷細(xì)胞、直腸漿細(xì)胞和周圍血淋巴細(xì)胞都有抑制作用。最近尚發(fā)現(xiàn)可能經(jīng)一種特殊Rac1基因激活的阻斷引起T細(xì)胞凋亡,從而抑制T細(xì)胞的免疫反應(yīng),發(fā)揮抗炎作用。6-TGN濃度與治療反應(yīng)呈正相關(guān),因而監(jiān)測其在紅細(xì)胞內(nèi)的濃度十分重要。該藥在UC主要用于部分頑固病例的維持治療。在CD主要指征為:①頑固的CD用激素、SASP及滅滴靈等無效者;②長期依賴激素而出現(xiàn)嚴(yán)重副作用者;③并發(fā)各種瘺管;④存在肛周病變;⑤維持緩解;⑥外科手術(shù)前后。由于1/3～1/5患者顯示不同程度的不良反應(yīng),目前推薦用藥新方案,包括治療藥物監(jiān)測(TDM),監(jiān)測AZA和MP代謝有關(guān)的甲基轉(zhuǎn)移酶(TPMT)的活性和基因型,以選擇適當(dāng)劑量的藥物,該酶活性低下或純合子缺陷者應(yīng)避免使用或使用硫鳥嘌呤(thiogumine,TG),可以避免AZA和6-MP的不良反應(yīng),但可引起肝臟結(jié)節(jié)性再生,應(yīng)注意追蹤觀察。甲氨喋呤(methotrexate,MTX)由干擾細(xì)胞DNA合成,抑制T淋巴細(xì)胞,特別是Th1細(xì)胞活性,減少IL-1、IL-6、TNF等的產(chǎn)生,同時也促進淋巴細(xì)胞凋亡,發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用。靜脈使用顯效迅速,皮下、肌注可在8周達穩(wěn)定血液濃度,而口服用藥血液濃度和效果不定,治療方案多屬經(jīng)驗性。同時應(yīng)口服葉酸,以降低血中藥物濃度并增加總清除率,從而減少不良反應(yīng)。環(huán)孢霉素A(cyclosporinA,CsA)于1978年開始用于IBD治療,曾被譽為“皇冠上的新鉆石”。具有可逆性抑制IL-2基因轉(zhuǎn)錄、抑制T淋巴細(xì)胞激活和增殖、降低細(xì)胞毒性T細(xì)胞的活性。靜脈滴注用于重癥暴發(fā)型UC和對類固醇無效者,可收到及時緩解的效果,為免疫抑制治療顯效架設(shè)橋梁,近期療效在80%左右,隨診3年約50%患者可以避免手術(shù),強調(diào)根據(jù)血藥濃度和臨床反應(yīng)調(diào)整劑量。新近推薦微乳膠制劑(Neoral)口服,療效不亞于靜脈給藥,且價廉、毒副作用少。FK506(tacrolimus)藥理作用與環(huán)孢霉素A相近但作用強100倍,且毒副作用小,對腎功能幾乎無影響,應(yīng)用日漸廣泛。2.3新型生物處理藥物的開發(fā)2.3.1益生菌的使用由于腸道菌群失調(diào)和腔內(nèi)抗原刺激是IBD觸發(fā)和復(fù)發(fā)的重要原因,近十年來開始應(yīng)用促生態(tài)制劑以改善腸道微環(huán)境,恢復(fù)機體正常菌群、下調(diào)免疫反應(yīng),以圖達到控制腸道炎癥及維持緩解的目的。Guandalin等用乳酸桿菌制劑治療UC1周后,臨床癥狀明顯改善,皮質(zhì)類固醇減量順利。Rembacken等用非致病性大腸桿菌(Nissle1917)與美沙拉嗪比較治療與預(yù)防UC,分別有68%與75%緩解,顯示相似的療效。已有臨床研究證據(jù)表明用于袋囊炎和維持治療有價值。最近,歐美和日本傾向于使用多種腸道菌群的組合如VSL-3每克含有4500億凍干的益生菌,即4種乳酸桿菌株、3種雙歧桿菌株和1種鏈球菌株;VHL為類似的8種益生菌的組合;LGG為100億乳酸桿菌/毫升。應(yīng)用發(fā)現(xiàn)益生菌具有調(diào)節(jié)腸內(nèi)菌群、拮抗致病菌生長、改善腸壁通透性、恢復(fù)黏膜屏障、調(diào)節(jié)腸道免疫應(yīng)答、下調(diào)免疫反應(yīng)和促炎因子表達;尚有利于腔內(nèi)細(xì)菌代謝產(chǎn)生維生素K、B族和短鏈脂肪酸(SCFA)等。因此,應(yīng)用研究前景看好。但多數(shù)主張在付諸臨床應(yīng)用之前,對腸內(nèi)菌群與IBD的確切關(guān)系、菌群改變的病理生理以及益生菌的藥理作用應(yīng)有更加充分、科學(xué)的研究,并解決應(yīng)用指征、菌株選擇、貯存期限、最佳劑量、腸道轉(zhuǎn)運時間和療效檢測方法等一系列問題,對此歐美專家持非常謹(jǐn)慎的態(tài)度。2.3.2新生物制劑研究特異性阻斷促炎因子或產(chǎn)生大量抗炎因子的治療在歐美IBD的治療中產(chǎn)生了革命性的影響,主要體現(xiàn)在以下方面。(1)其他抗tnf-igg制劑英夫利昔(infliximab)為人鼠嵌合型TNF-α單抗,臨床應(yīng)用10余年,無論對活動性或緩解期CD在臨床癥狀、內(nèi)鏡改變、潰瘍及瘺管愈合等方面均有卓越療效。60%以上患者達到臨床緩解,耐受性良好,不良反應(yīng)低。由于inflixmab屬于異種蛋白可引起輸液反應(yīng)和自身抗體反應(yīng),近年研制其它抗TNF-α制劑,阿達姆(adalinumab)為人抗TNF-αIgGⅠ,在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中應(yīng)用,與英夫利昔療效相當(dāng),用于CD可誘導(dǎo)和維持緩解,療效亦相接近,美國FDA已批準(zhǔn)使用。塞妥珠(certolizumabpegel,CDP-870)為人抗TNF-αFcb片段與聚乙二醇結(jié)合的制劑,在CD的臨床試驗中,明顯優(yōu)于安慰劑,而不良反應(yīng)少。CDP571是基因工程IgG4人化單抗,理論上比Inflliximab免疫原性更弱。已有3項治療CD隨機對照研究顯示治療組瘺管愈合率提高、復(fù)發(fā)時間延長、特異性抗體發(fā)生率低,亦無遲發(fā)高敏反應(yīng),但臨床療效不及英夫利昔。另有研究提示對活動性UC也有效。Etanercept是TNF-α兩個p75鏈的基因工程融合蛋白,為純?nèi)嗽葱缘鞍踪|(zhì),比Inflliximab免疫原性弱,對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效同樣滿意,但對CD療效差。(2)人源化單抗包括α4整合素單抗(natalizumab)、α4β7整合素單抗(LDP-02),反義細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)。Natalizumab是重組IgG4人源化單抗,將鼠抗人α4整合素單抗的互補結(jié)合決定區(qū)轉(zhuǎn)移至人IgG4抗體上而成,在治療CD的對照研究中發(fā)現(xiàn)臨床緩解率為39%,安慰劑組僅8%,有統(tǒng)計學(xué)意義。對活動性UC也有效果。但最近報告使用natalizumab患者發(fā)生進行性多灶性白質(zhì)腦病,大大限制了藥物的使用。LDP-02是重組人IgG1單抗,通過將鼠抗人α4β7整合素單抗的互補結(jié)合決定區(qū)轉(zhuǎn)移至人IgG1抗體結(jié)構(gòu)上而成。界猴藥物試驗表明α4整合素單抗封閉療法對自發(fā)性結(jié)腸炎有效。大樣本的劑量探索試驗正在進行。(3)cd4單抗與cd-2mvisilizumab為抗CD3單抗,使活化T細(xì)胞凋亡,用于激素依賴的UC,60%產(chǎn)生應(yīng)答,但多數(shù)出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征?？笴D4單抗(ch5D12)用于中重度CD,應(yīng)答率與緩解率分別為72%與22%。IFN-α2b可降低CD活動性,但亦有相反的研究報告。IFN-β1α用于UC有較高的應(yīng)答率,但二藥均有急性期反應(yīng),臨床應(yīng)用受限。(4)t細(xì)胞分化和il-10對血清il-10的影響抗IL-12、抗IL-18、抗IL-2R、IFN-α抗體、抗IL-6R單抗可抑制炎癥因子活性,降低CD活動度;重組IL-10可抑制T細(xì)胞分化,是抗炎細(xì)胞因子的代表;含有IL-10的基因工程改造的乳酸桿菌能使結(jié)腸黏膜IL-10濃度增高,有強化效果?？傊?新型生物治療劑臨床應(yīng)用給IBD帶來新的曙光,給臨床治療增加了有力的武器,目前實驗室制備的制劑多有良好的療效,但要付諸臨床使用還需認(rèn)真總結(jié)和篩選,評價其療效和安全性,才能達到預(yù)期的目標(biāo)。有望付諸臨床應(yīng)用的新型生物治療劑簡示如表2。2.4單次給藥治療劑(1)白細(xì)胞洗脫術(shù):選擇性去除外周血激活的中性和單核細(xì)胞,對重癥UC和CD、激素抵抗或依賴者,均有緩解作用且顯效迅速而副作用低,已在日本和歐洲部分中心廣泛使用。(2)過氧化物酶增殖物激活受體γ(PPAR-γ