h17細胞在炎癥性腸病免疫調(diào)節(jié)中的作用

h17細胞在炎癥性腸病免疫調(diào)節(jié)中的作用

由于cd4-t細胞組被分為th1和th2。然而，在近年來的研究中，另一種亞組也在自身免疫性和感染疾病中發(fā)揮了重要作用，這與th1和th2細胞亞組具有完全不同的分布機制和功能特征。2005年，它被正式稱為th17細胞（t-worm17細胞），成為研究免疫疾病的新亮點。炎癥性腸病(inflammatoryboweldisease,IBD)作為一種以慢性炎癥為損傷機制的自身免疫性疾病,越來越多的證據(jù)表明其發(fā)病機制與Th17細胞存在著密切的聯(lián)系,因此本文對Th17細胞的生物學特性及其分泌的細胞因子在IBD中的作用及臨床意義做一綜述。1th0細胞群的功能特性Th17細胞是在自身免疫性疾病小鼠模型實驗中被發(fā)現(xiàn)的,它與Th1、Th2細胞一樣共同來源于具有多向分化潛能的Th0細胞群。目前,其活化機制和功能特性仍不十分清楚。它主要分泌IL-17A、IL-17F、IL-6、IL-21、IL-22以及腫瘤壞死因子α(tumornecrosisfactora,TNF-α)等細胞因子,在自身免疫性或感染性疾病中發(fā)揮促炎性作用。1.1tgf-和il-33r、th17細胞分化McGeachy等研究發(fā)現(xiàn),在實驗小鼠體內(nèi)IL-6和轉化生長因子-β(TGF-β)能夠誘導Th17細胞產(chǎn)生IL-17,但有趣的是IL-17并沒有致病性,即使其含量很高。如果體內(nèi)存在IL-23,不僅能夠誘導Th17細胞表達IL-17和其他趨化因子,而且還能導致機體炎癥的發(fā)生。因此說明Th17細胞的分化激活與IL-6、TGF-β和IL-23之間有著緊密聯(lián)系。最近,Morishima等研究發(fā)現(xiàn),IL-6可以增強IL-23RmRNA及內(nèi)源性TGF-βmRNA的表達,同時與IL-23具有協(xié)同誘導Th17細胞分化的作用,但是TGF-β卻不能單獨誘導Th17細胞的分化,而是在IL-23R的活化及與IL-6、IL-23協(xié)調(diào)誘導Th17細胞分化方面起一種調(diào)節(jié)作用。另外,近年來研究還發(fā)現(xiàn)其他一些細胞因子也與Th17細胞的分化有關。多數(shù)文獻報道,干擾素-γ(IFN-γ)和IL-4是Th17細胞分化過程的抑制因子,在敲除IFN-γ和IL-4細胞因子的小鼠,可導致實驗小鼠嚴重的自身免疫疾病。同時,Kleinschek等研究發(fā)現(xiàn),IL-27、IL-25和IL-13也具有抑制Th17細胞的作用,如果這些因子缺乏,可以使體內(nèi)Th17細胞數(shù)量增多,加重免疫性疾病。在自身免疫性疾病發(fā)展過程中,體內(nèi)各T細胞亞群所處的功能狀態(tài)決定了疾病的轉歸,而一些特殊的轉錄因子在調(diào)節(jié)這些T細胞亞群分化中發(fā)揮著重要作用。如轉錄因子T-bet與Th1細胞的分化關系密切,而轉錄因子GATA-3與Th2細胞的分化相關。近來研究發(fā)現(xiàn),維甲酸相關孤核受體家族中的RORyt和RORα是調(diào)節(jié)Th17細胞分化的重要轉錄因子。RORyt主要存在于免疫細胞內(nèi),在TGF-β和IL-6的誘導下能夠高表達,促使Th0細胞分化為Th17細胞,并阻止Th1細胞和Th2細胞的轉化途徑。如果敲除Th0細胞內(nèi)的RORyt,那么IL-17和IL-17F就不能被表達,同時Th17細胞的分化也受到抑制。同樣RORα也有類似的作用,但有趣的是在T細胞內(nèi)RORα的缺乏僅僅引起IL-17和IL-23R選擇性地減少,并輕微抑制實驗性變態(tài)反應性腦脊髓炎(EAE)的發(fā)展,而相對應RO-Ryt的缺失將會明顯抑制EAE的自身免疫過程。因此說明,轉錄因子RORyt和RORα在調(diào)節(jié)Th17細胞分化上其具體的生物學功能不盡相同,RORyt可能發(fā)揮了更重要的作用。1.2il-17a在自身免疫疾病中的表達Th17細胞在體內(nèi)的作用機制是復雜的,它的主要功能是分泌IL-17等促炎性細胞因子,誘導中性粒細胞向炎癥局部遷移,引發(fā)炎癥反應。研究顯示,IL-17A具有強烈的致炎性、增強細胞的滲透性、促進其他前炎性細胞因子及趨化因子產(chǎn)生的作用,在多種細胞如上皮細胞、內(nèi)皮細胞及成纖維細胞上都有豐富的IL-17受體(IL-17RA)。DasSarma等在EAE小鼠實驗中發(fā)現(xiàn),EAE組與正常對照組小鼠比較,EAE組中樞神經(jīng)系統(tǒng)中IL-17RA的表達明顯增強,因此說明IL-17A在自身免疫疾病中發(fā)揮了肯定的致炎性作用。然而,另有研究提示,Th17的功能活性隨著所在局部環(huán)境其他細胞因子的不同而不同,既可以發(fā)揮致病性,也可以發(fā)揮保護性的作用。2th17細胞及il-17對id發(fā)病過程的調(diào)節(jié)作用IBD包括潰瘍性結腸炎(ulcerativecolitis,UC)和克羅恩病(crohndisease,CD),傳統(tǒng)觀點認為CD是IL-12、IFN-γ、TNF等細胞因子介導的Th1型炎癥反應,而UC是IL-4、IL-5、IL-13等細胞因子介導的Th2型炎癥反應,然而通過近幾年的研究發(fā)現(xiàn)Th17細胞及其分泌的細胞因子也在IBD免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮了重要作用。IL-17是Th17細胞分泌的最重要的細胞因子,其家族成員包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(IL-25)和IL-17F,其中IL-17A最具致炎性,這里的IL-17又稱IL-17A。Fujino等用免疫組化方法對20例CD、20例UC及15例正常對照者的結腸黏膜及血清IL-17水平進行測定,結果顯示IL-17在IBD患者結腸黏膜和血清內(nèi)的表達均升高,明顯高于正常對照組。Rovedatti等比較了72例急性期和非急性期IBD患者(其中CD患者38例,UC患者34例)和38例健康對照者結腸黏膜中IL-17的含量,發(fā)現(xiàn)IBD患者結腸黏膜中IL-17的含量顯著高于健康對照組,且急性期患者高于非急性期患者。說明Th17細胞及IL-17在腸道免疫性組織損傷中發(fā)揮了重要作用。但是另有研究發(fā)現(xiàn),IL-17還可以增強體外上皮細胞之間的緊密連接,對上皮細胞層具有保護作用。Ogawa等利用抗IL-17中和抗體治療小鼠右旋葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導的結腸炎,可以加重炎癥癥狀。IL-21和IL-22也是Th17細胞分泌的兩種細胞因子,在IBD的致病過程中也發(fā)揮了一定作用。研究顯示,IL-21一方面能夠刺激病變局部腸黏膜上IL-21R誘導產(chǎn)生巨噬細胞炎癥蛋白合成體-3α(MIP-3α),介導炎癥反應;另一方面,還能調(diào)控Th17細胞的反應,促進Th17細胞分化及IL-17的分泌,導致炎癥的發(fā)生和加重。在IL-21缺乏的小鼠實驗中,IL-17的含量明顯減少。另外,Zenewicz等研究發(fā)現(xiàn),IL-22在炎癥過程中表現(xiàn)出雙重調(diào)節(jié)作用,不僅具有致炎性,還能夠使實驗小鼠免受IBD的損害。IL-22的這種保護機制可能與CD4+T細胞及自然殺傷細胞(NK細胞)的調(diào)節(jié)作用有一定關系,根據(jù)所在炎癥環(huán)境的不同,其對機體組織做出促炎性和保護性反應。IL-23雖然不是Th17細胞分泌的細胞因子,但是在調(diào)控Th17細胞分化及功能特性方面具有重要作用。近年來多數(shù)學者認為IL-23/IL-17通路模式在IBD發(fā)病過程中處于關鍵地位。IL-23本身是IL-12異二聚體家族中的一員,除與IL-12一樣都擁有共同的p40亞單元外,還含有獨特的p19亞單元,存在于多數(shù)腸黏膜組織的樹突狀細胞和巨噬細胞中。研究發(fā)現(xiàn),在鼠類IBD實驗中IL-23和IL-17水平均增多,敲除IL-10的小鼠,IL-23能夠加速結腸炎癥的發(fā)展,而IL-23p19缺乏則不能誘導結腸炎的發(fā)生,同時IL-17的含量也明顯減少。說明IL-23促進了Th17細胞分泌IL-17,而IL-17進一步誘導T細胞和刺激成纖維細胞、內(nèi)皮細胞、巨噬細胞及上皮細胞產(chǎn)生多種前炎性細胞因子,如IL-1、IL-6、TNF、一氧化氮合酶2(NOS2)、金屬蛋白酶、趨化因子等,這些細胞因子又進一步引起IL-23的過表達,產(chǎn)生IL-23/IL-17式的瀑布反應,造成腸道嚴重的組織損傷?？梢?Th17細胞在IBD中發(fā)揮了抗炎或是抑炎的雙向免疫調(diào)節(jié)作用。Blaschitz等認為,Th17細胞的這種功能活性是隨著所在局部環(huán)境其他細胞因子的不同而不同的。在正常腸道環(huán)境中,Th17細胞的主要作用可能是保護性的,促進上皮細胞屏障功能的修復;而在慢性腸道炎性條件下,高表達的IL-23可能完全激活IL-17的致病性和抵抗腸道細菌的功能。3th17在ud及ud機制中的作用雖然Th17細胞及其細胞因子受多種因素的影響,在診斷特定免疫疾病上無明顯的特異性和敏感性,但是該細胞亞群的發(fā)現(xiàn)的確拓寬了我們對IBD這類自身免疫疾病的認識,有助于解釋一些Th1/Th2平衡調(diào)節(jié)中的異常現(xiàn)象,為進一步探討IBD的發(fā)生、發(fā)展開辟了新思路。另外,傳統(tǒng)的IBD治療療效差,易于反復,尤其是中重度患者治療起來頗為棘手。Th17細胞的發(fā)現(xiàn)有望在治療IBD等自身免疫性疾病方面有新的突破。Sandborn等設計了一個雙盲交叉的臨床試驗,應用IL-12/23來源的抗p40單克隆抗體治療104例中重度CD患者并取得了明顯的臨床療效。Lee等根據(jù)雞蛋蛋清溶菌酶(HEL)具有降低IL-17等多種促炎性細胞因子表達的特性,用HEL治療DSS誘導的豬模型結腸炎,發(fā)現(xiàn)能夠明顯改善腸道炎癥癥狀。最近,Fitzpatrick等發(fā)現(xiàn),二氫乳清酸脫氫酶抑制劑(4SC-101)具有抑制淋巴細胞增殖和獨特的阻止IL-17產(chǎn)生的作用,應用4SC-101治療TNBS和DSS誘導的結腸炎小鼠,能夠明顯減輕結腸炎的癥狀,在兩組間均取得顯著療效。說明通過改變Th17細胞分化調(diào)節(jié)的上位細胞因子和控制Th17細胞分泌的效應細胞因子,有望成為治療IBD的新方法。綜上所述,Th17細胞作為一類新發(fā)現(xiàn)的輔助性T細胞亞群,在IBD免疫調(diào)節(jié)中的作用機制愈來愈受到重視。雖然它的主要功能是通過分泌細胞因子IL-17,集體動員、募集及活化中性粒細胞,誘導炎癥反應,但是Th17細胞及其細胞因子的具體免疫調(diào)控并非想象的那么簡單。一方面,IL-