血腦屏障的開放機制

血腦屏障的開放機制

胰腺疾?。╬e）是神經(jīng)激素（ap）的獨特癥狀。目前本病的發(fā)病機制未明。血腦屏障(blood-brainbarrier,BBB)能控制血循環(huán)中的某些物質(zhì)向中樞神經(jīng)組織轉(zhuǎn)運,保證內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。BBB的開放將導(dǎo)致血管源性腦水腫和繼發(fā)性腦損傷。PE的尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn),腦組織均有脂溶性脫髓鞘現(xiàn)象和多發(fā)性多灶性小動脈及毛細血管壞死、出血,血腫周圍水腫,反應(yīng)性膠質(zhì)細胞增生,靜脈淤血以及彌漫性點狀小出血灶等,表明PE的發(fā)生伴有明顯的BBB開放。1組織病理生理條件BBB由中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管內(nèi)皮細胞、內(nèi)皮細胞間的緊密連接、基底膜以及毛細血管周圍的星形膠質(zhì)細胞突起構(gòu)成,其中血管內(nèi)皮細胞及緊密連接是BBB的重要形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)。BBB的功能遵循Starling原理:任何在單純靜水壓力下進入腦組織的水分,都將由被阻留在血管內(nèi)的電解質(zhì)和血漿蛋白形成的滲透壓所建立起來的一種反向力量將其重新“抽”回血液,從而有效地控制水分及其溶質(zhì)進入腦組織。在病理情況下,腦血管對于管腔擴張的自我調(diào)節(jié)能力喪失,導(dǎo)致BBB通透性增高(包括緊密連接的開放、胞飲轉(zhuǎn)運增強、內(nèi)皮細胞損傷),血液中的電解質(zhì)和血漿蛋白,被血液壓力經(jīng)開放的BBB釋入腦組織。BBB的開放可能是由于自體物質(zhì)的大量釋放所致,這種物質(zhì)作為介質(zhì)引起血管源性水腫,必須具備5個條件:①在生理情況下,能增強血管的通透性;②具有血管擴張作用;③在病理情況下,能引起組織或組織間水分的聚集增加;④具有能引起血管源性水腫的能力;⑤阻斷這種物質(zhì)能緩解腦水腫的發(fā)生。2pe時間對大腦屏障的影響因素2.1pla2在腦磷脂代謝及血腦屏障藥物治療中的作用腦毛細血管基底膜是維持血腦屏障完整性的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),主要由Ⅳ型膠原、層粘蛋白和纖維連接蛋白構(gòu)成,在PE時,微血管的完整性受到破壞,其中磷脂酶A2(phaspholipaseA2,PLA2)起著重要作用。PLA2分為存在胰液中的“胰性磷脂酶A2”(pancreaticphaspholipaseA2,PPLA2)和與細胞膜結(jié)合的“膜結(jié)合性磷脂酶A2”(membranousphaspholipaseA2,MPLA2)2種。PPLA2被胰蛋白酶及膽酸激活后,使膽汁內(nèi)的卵磷脂與腦磷脂轉(zhuǎn)變?yōu)槿苎月蚜字腿苎阅X磷脂。溶血性卵磷脂有較強的細胞毒性和強烈的嗜神經(jīng)性,能破壞細胞膜的磷脂層,導(dǎo)致細胞代謝障礙,影響細胞通透性,并可透過血腦屏障進入腦循環(huán),是引起PE的主要物質(zhì)。動物實驗發(fā)現(xiàn),當(dāng)血中PLA2達一定濃度后,血腦屏障通透性升高;經(jīng)血管內(nèi)注射PLA2后24h,腦及脊髓的神經(jīng)髓鞘即發(fā)生變性,72h出現(xiàn)嚴(yán)重的典型脫髓鞘病灶。苗毅等應(yīng)用精致PLA2復(fù)制出大鼠胰性腦損傷的動物模型,實驗結(jié)果顯示一定濃度的PLA2可導(dǎo)致腦損傷。2.2含量高階的相關(guān)性毛細血管內(nèi)皮細胞之間的緊密連接構(gòu)成了一個密封的網(wǎng),是大分子物質(zhì)經(jīng)內(nèi)皮細胞間轉(zhuǎn)運的屏障。AP時,白細胞聚集、浸潤,產(chǎn)生大量的蛋白水解酶、氧自由基和其他效應(yīng)分子,致使腦毛細血管內(nèi)皮細胞損傷,從而誘發(fā)血管源性水腫和出血。Farkas在經(jīng)胰管內(nèi)注射?；悄懰嵴T發(fā)的大鼠AP模型中發(fā)現(xiàn),AP時導(dǎo)致血腦屏障滲透性增加,與腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1β(IL-1β)的血中含量增高密切相關(guān)。2.2.1TNF-αTNF-α是一種具有廣泛生物學(xué)功能的細胞因子,參與機體免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)。TNF-α的細胞毒性并非是因為直接作用于神經(jīng)元細胞或增加神經(jīng)元細胞對谷氨酸或氧自由基的敏感性所致,而是通過非神經(jīng)元細胞調(diào)節(jié)起作用。TNF-α對毛細血管具有直接毒性作用,可導(dǎo)致微小動脈痙攣,增加毛細血管通透性,進而開放BBB,加重外周白細胞浸潤和腦水腫;在TNF-α的作用下,內(nèi)皮細胞可出現(xiàn)組織因子的合成與表達、血小板活化因子的合成與表達、IL-1釋放、第Ⅷ因子釋放、抑制抗凝機制、形成凝血前活性狀態(tài),從而加重腦缺血損傷,激活中性粒細胞,增加白細胞-內(nèi)皮細胞黏附因子的表達,增加白細胞黏附到血管壁并隨之進入腦組織,刺激釋放有效的血管激活因子,導(dǎo)致血管收縮和舒張,降低腦血容量,增加BBB的通透性。2.2.2IL-1βIL-1β是觸發(fā)免疫反應(yīng)和炎性反應(yīng)的重要介質(zhì),可以通過刺激內(nèi)皮細胞表達白細胞黏附因子,使白細胞聚集于缺血腦組織,從而加重腦缺血損傷。Bolton等將IL-1β注入年輕大鼠紋狀體內(nèi),結(jié)果發(fā)現(xiàn),中性粒細胞趨集相關(guān)的BBB通透性增強,局部血管內(nèi)皮細胞酪氨酸磷酸化反應(yīng)增強。電鏡結(jié)果發(fā)現(xiàn),內(nèi)皮細胞仍保持完整,但緊密連接蛋白、閉鎖蛋白、閉鎖小帶已經(jīng)消失。說明IL-1β主要是通過促進白細胞和內(nèi)皮細胞黏附而激發(fā)炎性反應(yīng)。3白領(lǐng)的誘導(dǎo)表達BBB損傷的機制涉及多因素、多環(huán)節(jié)之間的相互作用,互為因果,形成惡性循環(huán)。AP時,PLA2水平增加,引起某些前炎性因子(TNF-α、IL-1β等)的合成,從而使血管內(nèi)皮細胞表達黏附因子和趨化性的細胞因子增加。白細胞趨化后,通過與血管內(nèi)皮細胞上表達的黏附因子相互作用,移行出內(nèi)皮細胞,突破BBB第一層機械屏障。趨化的白細胞能分泌金屬蛋白酶和激活纖溶酶系統(tǒng),破壞基底膜。白細胞突破基底膜后,在膠質(zhì)細胞分泌的黏附因子和趨化因子的引導(dǎo)下,聚集于腦實質(zhì),繼續(xù)分泌炎性因子參與延遲性炎性反應(yīng),引起血