動(dòng)脈粥樣硬化防治的調(diào)脂治療課件

動(dòng)脈粥樣硬化防治的

調(diào)脂治療北京大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科陳紅動(dòng)脈粥樣硬化防治的

調(diào)脂治療北京大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科陳紅AS的防治生活方式的調(diào)節(jié)藥物治療其他AS的防治生活方式的調(diào)節(jié)心血管危險(xiǎn)因素的變化心血管危險(xiǎn)因素的變化中國飲料市場(chǎng)的銷售數(shù)據(jù)飲料銷售量，億升中國飲料市場(chǎng)的銷售數(shù)據(jù)飲料銷售量，億升管住嘴

邁開腿管住嘴邁開腿AS的防治生活方式的調(diào)節(jié)藥物治療調(diào)節(jié)血脂相關(guān)危險(xiǎn)因素其它：抗炎AS危險(xiǎn)因素的全面控制：血壓、血糖、??其他AS的防治生活方式的調(diào)節(jié)AS的防治生活方式的調(diào)節(jié)藥物治療調(diào)節(jié)血脂相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)一步降低LDL-C其它血脂異常的調(diào)控其它：抗炎AS危險(xiǎn)因素的全面控制：血壓、血糖、??其他AS的防治生活方式的調(diào)節(jié)降低LDL-C的新方法膽固醇吸收抑制劑鯊烯合酶抑制劑Apo

B

mRNA反義核苷酸MTP抑制劑甲狀腺素受體拮抗劑以PCSK

9為靶點(diǎn)的治療降低LDL-C的新方法膽固醇吸收抑制劑Mipomersen的3期臨床研究Lancet

2010；JACC

2011；Eur

Heart

J

2010;JACC2011是目前唯一一個(gè)進(jìn)入3期臨床研究的用反義技術(shù)的降低LDL-C藥物Mipomersen的3期臨床研究Lancet2010；降低LDL-C的新方法膽固醇吸收抑制劑鯊烯合酶抑制劑Apo

B

mRNA反義核苷酸MTP抑制劑甲狀腺素受體拮抗劑以PCSK

9為靶點(diǎn)的治療降低LDL-C的新方法膽固醇吸收抑制劑以PCSK9為靶點(diǎn)的研究以PCSK9為靶點(diǎn)的研究PCSK9抑制劑小結(jié)PCSK9抑制劑正處于2期臨床研究所有PCSK

9單克隆抗體的相關(guān)研究都是在他汀治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行的可降低LDL-C

30-70%REGN727未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的副作用，未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的注射部位的反應(yīng)或抗抗體的產(chǎn)生FDA對(duì)以PCSK9作為靶點(diǎn)表示關(guān)注,絲氨酸蛋白酶還有降解LDL-R以外的作用（可能需要致癌性研究）PCSK9抑制劑小結(jié)PCSK9抑制劑正處于2期臨床研究AS的藥物防治進(jìn)一步降低LDL-C其它血脂異常的調(diào)控改善HDL-C（或HDL）其它：TG、Lp(a)AS的藥物防治進(jìn)一步降低LDL-C升高HDL新藥的開發(fā)CETP抑制劑

ER-Niacin/Laropiprantcombination以

ApoA1為靶點(diǎn)的治療以

LCAT為靶點(diǎn)的治療

ABCA1激動(dòng)劑升高HDL新藥的開發(fā)CETP抑制劑Dalcetrapib可升高HDL-C

30-35%，有良好的安全性初步的結(jié)果顯示：可調(diào)節(jié)炎癥，延緩斑塊進(jìn)展正在進(jìn)行的III期臨床dal-OUTCOMSdal-PLAQUE

2dal-OUTCOMSAnacetrapib可升高HDL-C

130%，安全正在進(jìn)行一個(gè)大的二級(jí)預(yù)后研究Evacetrapib可升高HDL-C

138%

CETP抑制劑升高HDL-C后對(duì)心血管事件的影響還有待進(jìn)一步的研究證實(shí)CETP抑制劑的現(xiàn)狀DalcetrapibCETP抑制劑升高HD拭目以待：煙酸的作用HPS2-THRIVE研究拭目以待：煙酸的作用17以ApoA1為靶點(diǎn)的治療ApoA1模擬肽,例如APL-180（Novartis）完整的

ApoA1,例如ApoA1CerenisPre-BetaHDL,例如去脂的HDL(HDLTherapeuticsInc.)重組的HDL（CSLLtd.）ApoA1Milano（TheMedicinesCompany）ApoA1三聚體（

BoreanPharmaandnowRoche）RVX-208（Resverlogix）17以ApoA1為靶點(diǎn)的治療ApoA1模擬肽,例如APLAS的藥物防治進(jìn)一步降低LDL-C其它血脂異常的調(diào)控改善HDL-C（或HDL）其它：TG、Lp(a)AS的藥物防治進(jìn)一步降低LDL-C減少富含TG脂蛋白的新藥研究微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MTP）抑制劑二?；视王；D(zhuǎn)移酶（DGAT）抑制劑Omega

3

FAApo

CIII

mRNA反義核苷酸脂蛋白脂酶基因治療減少富含TG脂蛋白的新藥研究微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MTP）正在進(jìn)行的研究IMPROVE-IT(辛伐他汀+依折邁布vs辛伐他汀)HPS-2THRIVE(辛伐他汀+煙酸-laropriprant復(fù)合制劑vs辛伐他汀)REVEAL(阿托伐他汀+膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑anacetrapibvs阿托伐他汀)Dal-OUTCOMES(他汀+dalcetrapibvs他汀)REDUCE-IT(EPA4g+他汀+依折邁布vs他汀+依折邁布)聯(lián)合治療臨床獲益的困惑?ACCORD–辛伐他汀+非諾貝特vs辛伐他汀(平均LDL-C≈80mg/dl)無明顯優(yōu)勢(shì)?AIM-HIGH–辛伐他汀+煙酸+依折邁布=辛伐他汀+依折邁布（當(dāng)LDL-C在≈65-70mg/dl時(shí)）?SEAS&SHARP–辛伐他汀+依折邁布vs安慰劑–目前缺乏直接證據(jù)證明依折邁布在降低LDL-C之外能降低心血管風(fēng)險(xiǎn)正在進(jìn)行的研究聯(lián)合治療臨床獲益的困惑?ACCORDAS的防治生活方式的調(diào)節(jié)藥物治療其他AS的防治生活方式的調(diào)節(jié)22第一步收集約1L的血漿第二步去除HDL上的膽固醇第三步回輸血漿（preβ）去脂的HDL22第一步第二步第三步去脂的HDL中藥？Nature

2011中藥？Nature2011調(diào)脂治療何時(shí)開始？調(diào)脂治療何時(shí)開始？降LDL-C療程的探索LDL-C濃度，mg/dLPCSK9基因正常PCSK9基因異常CHD發(fā)生率，%38mg/dL88%他汀類(CTT)40mg/dL23%Lancet2005Science2006LDL-C降低的時(shí)間？降LDL-C療程的探索LDL-C濃度，mg/dLPCSK9PBrianA.Ference,M.D.,M.Phil.,M.Sc.ACC.12|Chicago|26March2012AMendelianRandomizedControlledTrialof

LongTermReductioninLow-Density

LipoproteinCholesterolBeginningEarlyinLife生命早期開始降低LDL-C的長期隨機(jī)對(duì)照研究BrianA.Ference,M.D.,M.Phil在人生早期、AS開始發(fā)展之前降低LDL-C。是否能預(yù)防或大部分地延緩冠狀動(dòng)脈AS從而帶來顯著臨床獲益？假設(shè)驗(yàn)證假設(shè)隨機(jī)對(duì)照研究:選擇大樣本的青年無癥狀受試者隨訪數(shù)十年研究費(fèi)用昂貴、可行性低孟德爾隨機(jī)化方法:作為隨機(jī)對(duì)照研究的替代方式初步證據(jù):攜帶某些基因如PCSK946L的患者

LDL-C水平較低，其冠心病風(fēng)險(xiǎn)亦顯著降低在人生早期、AS開始發(fā)展之前降低LDL-C。是否能預(yù)防或大部28研究方案28研究方案296個(gè)基因的9個(gè)SNPCTT的26個(gè)臨床研究296個(gè)基因的9個(gè)SNPCTT的26個(gè)臨床研究30臨床獲益的差異30臨床獲益的差異在早