肝腸相照：酒精肝與腸道微生態(tài)紊亂

肝腸相照：酒精肝與腸道微生態(tài)紊亂打開(kāi)文本圖片集酒精性肝病是由長(zhǎng)期酗酒導(dǎo)致的一系列肝臟功能失調(diào)的總稱，對(duì)人類的健康造成巨大威脅。傳統(tǒng)的酒精肝發(fā)病機(jī)制研究?jī)H局限于肝臟病變本身，而“腸—肝軸”學(xué)說(shuō)將肝臟病變與腸道的相關(guān)功能改變，特別是腸道菌群紊亂聯(lián)系起來(lái)，為酒精肝的冶療提供了新的思路?！翱?dāng)以慷，憂思難忘。何以解憂？唯有杜康”。古今中外，酒是人類生活中必不可少的一部分，或借酒澆愁，或開(kāi)懷暢飲，酒是助興的絕佳飲品。但是小酌或可怡情，豪飲必然傷身！飲酒過(guò)量會(huì)導(dǎo)致急性酒精中毒，而長(zhǎng)期酗酒更是會(huì)增加多種疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響人類健康。持續(xù)飲酒可以導(dǎo)致至少數(shù)十種不同疾病，更是肝病的重要誘因之一，也可加重其他致病原對(duì)肝臟的損害。長(zhǎng)期酗酒可導(dǎo)致一系列的肝臟功能失調(diào)，按照其嚴(yán)重程度可將其劃分為單純性酒精性脂肪肝(alcoholicsimplesteatosis)、酒精性肝炎(alcoholicsteatohepatitis)、肝纖維化(liverfibrosis)、肝硬化(cirrhosis)等，總稱酒精性肝病(alcoholicliverdisease,ALD)。嚴(yán)重酗酒可引發(fā)肝細(xì)胞廣泛壞死，出現(xiàn)嚴(yán)重的肝臟并發(fā)癥，如門(mén)靜脈高壓，甚至造成肝功能衰竭。此外，酒精還可以增加肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)流行病學(xué)調(diào)查表明，酒精肝在我國(guó)已成為導(dǎo)致終末期肝病的第二大常見(jiàn)誘因，接受肝臟移植的晚期酒精肝患者的數(shù)量也在逐步上升。近幾年來(lái)，腸一肝軸(gut-liveraxis)在各泥疾病中所扮演的重要角色引起了廣泛的關(guān)注。肝臟與腸道的聯(lián)系肝臟與腸道是體內(nèi)重要的消化與免疫器官，二者之間在起源、生理結(jié)構(gòu)、功能上存在緊密的聯(lián)系。這種聯(lián)系表現(xiàn)在許多方面二例如，在胚胎發(fā)育的過(guò)程中，二者均起源于內(nèi)胚層(endoderm)，擁有共同的胚胎起源;在解剖學(xué)水平上，腸道與肝臟依靠門(mén)脈系統(tǒng)和膽管系統(tǒng)聯(lián)系到一起;在功能r,兩者通過(guò)肝腸循環(huán)互相影響］這些緊密的聯(lián)系構(gòu)成了“腸一肝軸”這一概念形成的基礎(chǔ)。胚胎學(xué)聯(lián)系肝臟與腸道擁有相同的起源，從胚胎起源的角度上決定了二者之間的緊密聯(lián)系。胚胎學(xué)研究表明，在人的胚胎發(fā)育的第4周，雙胚層胚盤(pán)形成三胚層胚盤(pán)，這個(gè)過(guò)程即原腸胚形成（gastrulation）其中內(nèi)胚層進(jìn)一步發(fā)育形成原始消化管，原始消化管的頭側(cè)俗稱前腸（foregut），分化為咽、食管、胃、十二指腸上段、肝臟、膽道系統(tǒng)和胰腺的基原其中部腹側(cè)稱中腸（midgut）,分化為十二指腸下段至橫結(jié)腸的右側(cè)2/3部分;而其尾側(cè)為后腸（hindgut）,分化為橫結(jié)腸的左側(cè)1/3部分至肛管上端。解剖學(xué)聯(lián)系在生理解剖學(xué)上，肝臟接受門(mén)靜脈與肝動(dòng)脈的雙重供血，其中門(mén)靜脈是肝臟的一條營(yíng)養(yǎng)輸入血管，由腸系膜上靜脈與脾靜脈匯合而成腸系膜上靜脈是門(mén)靜脈的最大的屬支，起自右髂骨（髂骨亦稱腸骨）盲腸、闌尾和回腸末端靜脈，主要收集空腸、回腸、盲腸、闌尾、升結(jié)腸、橫結(jié)腸右半部和胰腺等臟器的靜脈血流，腸道中的代謝產(chǎn)物可由此進(jìn)入肝臟，影響肝臟功能。此外，膽道系統(tǒng)連接著肝臟、胰腺、胃以及十二指腸，肝細(xì)胞分泌的膽汁經(jīng)由該系統(tǒng)進(jìn)入腸道，進(jìn)而影響腸道功能。肝臟、膽道、腸道和門(mén)脈系統(tǒng)共同構(gòu)成了膽汁肝膽循環(huán)的解剖學(xué)基礎(chǔ)，為肝臟與腸道功能上的聯(lián)系奠定了基石。生理功能聯(lián)系腸道與肝臟通過(guò)膽道、門(mén)靜脈與全身血液循環(huán)形成了緊密的雙向聯(lián)系。排人腸道的膽汁影響脂質(zhì)的消化和吸收，膽汁中的某些激素可促進(jìn)小腸的生長(zhǎng)發(fā)育，小腸粘膜分泌的膽囊收縮素亦可影響膽囊舒縮從而影響膽汁分泌。另外，膽汁酸與腸道微生物也緊密相關(guān)。膽汁酸既可直接抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，也可結(jié)合法尼酷X受體（farnesoidXreceptor,FXR）這種以膽汁酸為天然配體的核受體，誘導(dǎo)諸如血管緊張素1(angiogeninI)等抗菌肽(antimicrobialpeptides,AMPs)的產(chǎn)生，間接抑制微生物增殖與轉(zhuǎn)移。而腸道微生態(tài)失調(diào)(gutdysbiosis)將破壞初級(jí)膽汁酸(primarybileacids)與次級(jí)膽汁酸(secondarybileacids)的平衡，進(jìn)而干擾腸上皮細(xì)胞中FXR的激活，增加膽汁分泌。腸—肝軸簡(jiǎn)介腸道與肝臟的緊密聯(lián)系在很早之前就引起了研究者的注意。已知的文獻(xiàn)資料表明，早在1923年就有人以犬類為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究膽色素的腸肝循環(huán)。其后50年的時(shí)間里，肝臟與腸道之間的聯(lián)系并未得到廣泛關(guān)注。1978年，《外科學(xué)年鑒》(AnnualsofSurgery)刊登的一項(xiàng)研究證實(shí)了肝臟對(duì)血管活性腸肽(vasoactiveintestinalpeptide,VIP)的滅活作用。1987年，研究者確認(rèn)了腸道釋放的氨與肝臟的谷氨酞胺代謝有關(guān)。20世紀(jì)90年代初，“腸一肝軸”一詞首次出現(xiàn)，它被用于描述黏膜屏障功能的改變可能會(huì)導(dǎo)致肝臟的損傷，隨后“腸—肝—肺軸”(intestine-liver-lungaxis)、“肌一肝一腸軸”(muscle-gut-liveraxis)等假說(shuō)也相繼出現(xiàn)。隨著對(duì)肝臟與腸道解剖的同源性、代謝互動(dòng)性以及免疫關(guān)聯(lián)性的認(rèn)識(shí)更加明確，馬歇爾(Marshall)于1998年正式提出“腸一肝軸”的概念：一方面指機(jī)體受到打擊后腸黏膜屏障功能受損，腸道內(nèi)細(xì)菌與脂多糖(Lipopolysaccharides，LPS)大量進(jìn)入門(mén)脈系統(tǒng)，從而進(jìn)入肝臟;另一方面指的是肝臟中有大量免疫細(xì)胞，如Kupffer細(xì)胞等的存在，可以被LPS等多種物質(zhì)激活并釋放一系列炎癥因子，進(jìn)一步造成腸粘膜及其他器官的損傷?！澳c一肝軸”學(xué)說(shuō)闡述了肝臟與腸道之間的物質(zhì)免疫細(xì)胞與細(xì)胞因子等通過(guò)門(mén)脈系統(tǒng)的相互調(diào)節(jié)，以及兩大器官在解剖上的聯(lián)系與功能上的相互作用。之后的大量研究表明，在肝病患者中常出現(xiàn)腸道黏膜屏障異常，而改善腸黏膜屏障有助于肝病的治療。這揭示了保護(hù)腸黏膜在肝臟疾病治療中的作用，為相關(guān)疾病的發(fā)生機(jī)制提供了全新的研究理念和視角。酒精肝的發(fā)病機(jī)制慢性酒精肝或?qū)⒂珊?jiǎn)單的脂肪肝發(fā)展至脂肪性肝炎、肝硬化，其中15%?40%的病人將惡化為肝纖維化。酒精肝的病程受到多種因素影響，如吸煙、肥胖、慢性丙肝(chronicviralhepatitisC)等。目前，酒精肝的發(fā)病有酒精代謝、免疫反應(yīng)等幾種假說(shuō)。酒精代謝產(chǎn)物與酒精肝酒精在體內(nèi)最主要的代謝通路是由乙醇脫氫酶(alcoholdehydrogenase，ADH，產(chǎn)物為乙醛)與乙醛脫氫酶(aldehydedehydrogenase，ALDH，產(chǎn)物為乙酸)介導(dǎo)的氧化代謝。在乙醇的氧化過(guò)程中，氧化型輔酶I(nicotinamid.eadeninedinucleotide，NAD)轉(zhuǎn)化為還原型輔酶I(reducedformofnicotinamideadeninedinucleotide，NADH)，NADH與NAD比例升高，會(huì)增強(qiáng)脂質(zhì)合成并阻礙脂質(zhì)氧化，造成肝細(xì)胞內(nèi)甘油三醋的沉積。同時(shí)，乙醛還可以增強(qiáng)Kupffer細(xì)胞內(nèi)NADPH氧化酶代謝,促進(jìn)活比氧簇(reactiveoxygenspecies，ROS)產(chǎn)生，一方面造成線粒體損傷，影響能量代謝另一方面抑制DNA修復(fù)與胞嘧啶甲基化，增加膠原蛋自的合成，促進(jìn)肝臟纖維化?；钚缘?、脂質(zhì)過(guò)氧化與酒精肝乙醇氧化的另外兩個(gè)代謝途徑分別是過(guò)氧化氫酶(在肝臟中含量極少)和以細(xì)胞色素P450(CytochromesP450,CYP450)為代表的微粒體氧化代謝系統(tǒng)。正常情況下，微粒體代謝在乙醇氧化的過(guò)程中所占的比例較少，但在酒精存在的情況下，微粒體的活性大大增強(qiáng)，導(dǎo)致以超氧化物陰離子為代表的活性氧簇(oxygenfreeradical，OFR，又稱氧自由基)累積。這些物質(zhì)的活性極高，可迅速結(jié)合乙醇或多種離子以形成活性基團(tuán)，例如羥基自由基與羥乙基自由基。這些基團(tuán)的氧化能力極強(qiáng)，可攻擊游離或結(jié)合的脂肪酸，造成細(xì)胞膜_L的脂質(zhì)過(guò)氧化。過(guò)度的脂質(zhì)過(guò)氧化可誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡與壞死，進(jìn)而引起肝組織損傷。長(zhǎng)期接觸酒精還可以造成肝臟中抵御過(guò)氧化物進(jìn)攻的谷胱甘肽(glutathione，GSH)的含量降低，導(dǎo)致肝細(xì)胞抵御氧自由基進(jìn)攻的能力下降，進(jìn)一步加劇肝損傷。內(nèi)毒素、免疫應(yīng)答與酒精肝在酒精肝的發(fā)病中，內(nèi)毒素(endotoxin)發(fā)揮著重要作用。臨床研究與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，長(zhǎng)期酗酒會(huì)導(dǎo)致血漿中一種由革蘭氏陰性菌分泌的內(nèi)毒素即脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)的含量上升。脂多糖導(dǎo)致肝損傷的機(jī)制具體來(lái)講是LPS與脂多糖結(jié)合蛋白(lipopolysaccharidebindingprotein，LBP)結(jié)合形成復(fù)合物，LPS-LBP復(fù)合物進(jìn)一步作用于Toll樣受體4(Toll-likeReceptor4,TLR4)，通過(guò)多種信號(hào)通路激活Kupffer細(xì)胞，促進(jìn)氧自由基、黏附分子、趨化因子(如IL-8等)與IL-1、IL-6、TNF等炎癥因子的釋放。胞內(nèi)活潑的氧自由基可激活Kupffer細(xì)胞中的NF-kB等炎癥通路，這在早期肝臟損傷中具有重要意義。臨床證據(jù)表明，酒精性肝炎患者的肝組織中存在大量對(duì)病原相關(guān)分子模式(pathogenassociatedmolecularpatterns，PAMPs)高度敏感的細(xì)胞因子(IL-8，Gro-a與CCL2),這些因子可以導(dǎo)致肝臟嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，加劇LPS引起的炎性反應(yīng)。除此之外，Kupffer細(xì)胞還會(huì)減少IL-10(一種炎癥抑制因子)的產(chǎn)生，加重肝細(xì)胞脂肪變性。除了固有免疫，適應(yīng)性免疫也參與了ALD的免疫應(yīng)答，如長(zhǎng)期攝人酒精能夠刺激自然殺傷細(xì)胞(Naturalkiller，NK)與T細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，激活Fas與TNF信號(hào)通路，導(dǎo)致細(xì)胞毒性反應(yīng)的發(fā)生。腸一肝軸影響酒精肝發(fā)生發(fā)展的機(jī)制腸道是食物消化吸收與代謝最主要的部位，同時(shí)兼具排泄、內(nèi)分泌與免疫功能。腸黏膜表面聚集著數(shù)以十億計(jì)的大量微生物，黏膜下層與腸上皮細(xì)胞接觸，形成菌群與腸壁之間的屏障，構(gòu)成人體同外源性物質(zhì)接觸的第一道防線正常情況下，有毒物質(zhì)難以突破黏膜，只有少量來(lái)自腸道內(nèi)革蘭氏陰性菌的內(nèi)毒素可以透過(guò)。進(jìn)入門(mén)脈系統(tǒng)的內(nèi)毒素通常會(huì)在肝臟中被免疫細(xì)胞清除，而肝臟中的大量免疫細(xì)胞正是構(gòu)成第二道防線的關(guān)鍵要素。在第一道防線中，腸黏膜屏障主要由機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、免疫屏障和生物屏障構(gòu)成。腸道菌群與生物屏障關(guān)系密切，通常有助于宿主消化、維生素合成、抵抗病原體在腸道中的增殖，與宿主互利共生;但同時(shí)也存在一些潛在致病菌，它們?cè)谡Ｇ闆r下并無(wú)大礙，但在外源物質(zhì)影響或機(jī)體免疫功能下降的時(shí)候就會(huì)興風(fēng)作浪，破壞腸道微生態(tài)(micro-ecology)。腸道微生物與宿主的生態(tài)平衡一旦被打破，各種疾病也將隨之而來(lái)。腸道菌群失調(diào)與酒精肝菌群在小腸、大腸等消化道內(nèi)均有分布，受到內(nèi)源性(如胃酸、免疫分子)與外源性(如食物、抗生素)等多種物質(zhì)的影響。酒精作為典型的外源物質(zhì)，能夠引發(fā)菌群在數(shù)量與組成上的變化，打破腸道菌群的生態(tài)平衡。16srRNA基因測(cè)序的結(jié)果顯示，在酗酒者(包括出現(xiàn)肝纖維化與未出現(xiàn)纖維化)中，腸道細(xì)菌的數(shù)量增多而多樣性下降，擬桿菌(Bacteroidaceae)的豐度(abundance)也有所下調(diào)。臨床研究顯示，酗酒者的整個(gè)消化道中都可觀察到某些細(xì)菌特別是一些革蘭氏陰性菌的過(guò)度繁殖，如腸桿菌(Enterobacteriaceae)等。多種益生菌(probiotic)的比例明顯下降，比如乳酸桿菌比actobacillus)、片球菌(Pediococcus)、明串珠菌(Leuconostoc)，乳球菌(Lactococcus)等。在LieberDeCarli飼料喂養(yǎng)的酒精性肝病動(dòng)物模型中，腸道中乳酸桿菌數(shù)量減少，而攝人乳酸桿菌可緩解酒精肝的癥狀;對(duì)ALD患者給予短雙歧桿菌(Bifidobacteriumbifidum)與乳酸桿菌(Lactobacillusplantarum8PA3)治療也出現(xiàn)了相同的情況。也有研究者從長(zhǎng)期酗酒者身上提取樣本，對(duì)其空腸內(nèi)容物中的需氧與厭氧微生物進(jìn)行培養(yǎng)，同樣發(fā)現(xiàn)了菌群過(guò)度增殖的現(xiàn)象。這些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床研究都表明，持續(xù)的酒精攝入或可引起腸道細(xì)菌大量增殖，造成腸道菌群的生態(tài)失衡。除了細(xì)菌，腸道真菌也同樣出現(xiàn)了相似的變化，具體表現(xiàn)為真菌種類減少而假絲酵母(Candida)的數(shù)量卻大幅增加，同時(shí)其分泌物P葡聚糖(^-glucan，可以結(jié)合Kupffer細(xì)胞的受體從而上調(diào)IL-邛的含量)亦有增加。此外，腸道菌群對(duì)酒精代謝也具有一定影響，可以氧化乙醇并產(chǎn)生乙醛，某些腸道細(xì)菌甚至還可生成乙醇。菌群的失調(diào)或與宿主脂肪酸的代謝有關(guān)。目前的研究表明，乳酸菌屬與飽和長(zhǎng)鏈脂肪酸(SaturatedLong-chainedFattyAcidsLCFAs)的合成有關(guān)，這種脂肪酸有助于恢復(fù)腸道菌群的生態(tài)平衡，比如在酒精肝小鼠模型中，在長(zhǎng)鏈脂肪酸合成下降的同時(shí)伴隨著乳酸菌數(shù)量的下降。另有實(shí)驗(yàn)表明，富含不飽和脂肪酸(UnsaturatedFattyAcids,USFAs)的食物也可以影響菌群的組成與代謝。在給予不飽和脂肪酸與酒精的小鼠中，擬桿菌門(mén)的數(shù)量減少至原來(lái)的1/7左右，而厚壁菌門(mén)沒(méi)有顯著變化。同時(shí)，腸道菌群產(chǎn)生的己酸(hexanoicacids)、辛酸(octanoicacids)與丁酸(butyricacids)也出現(xiàn)大幅下降。而富含飽和脂肪酸(SaturatedFattyAcids)，特別是中鏈脂肪酸(MiddleChainFattyAcids，MCFAs)的食物可改善上述情況。腸黏膜屏障與酒精肝動(dòng)物模型與臨床研究都表明，腸黏膜屏障被破壞是酒精性肝病的另一顯著特征。乙醇及乙醛均可破壞腸上皮細(xì)胞的緊密連接蛋白，破壞腸黏膜機(jī)械屏障。另外，共生菌中的益生菌數(shù)量下降也可能會(huì)造成腸上皮細(xì)胞的緊密連接喪失，削弱其物理屏障功能，同時(shí)，這種失衡也可以誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，從而影響腸黏膜的屏障作用［”｝。腸道炎性細(xì)胞，如肥大細(xì)胞等可以被菌群數(shù)量或組成上的變化所激活，造成腸黏膜通透性增強(qiáng)［11,13］。這使得LPS更容易透過(guò)腸黏膜到達(dá)肝臟，刺激免疫細(xì)胞釋放大量炎癥因子。肝臟的病變也可以增加炎性因子IL-邛或TNF-a的含量，破壞腸道緊密連接，削弱腸黏膜屏障作用，提高腸黏膜通透性，使各種細(xì)菌與有害物質(zhì)更易于進(jìn)入門(mén)靜脈循環(huán)與全身血液循環(huán)。但是勒克萊爾(Leclercq)等人的研究結(jié)果表明，在酗酒者中也存在著腸黏膜通透性低且腸道菌群與常人并無(wú)明顯差異的情況。腸道菌群轉(zhuǎn)移與酒精肝腸黏膜通透性增強(qiáng)可引發(fā)細(xì)菌轉(zhuǎn)移(bacterialtranslocation,BT)，即腸道的細(xì)菌或其產(chǎn)物與組分通過(guò)上皮細(xì)胞粘膜層(epithelialmucosa)到達(dá)固有層(laminapropria)及其他器官(如肝臟)的病理現(xiàn)象。這些轉(zhuǎn)移的細(xì)菌包括腸桿菌(Enterobacteriaceae)、腸球菌(Enterococcusspp)、變形桿菌(Proteusspp)等，這些細(xì)菌多為革蘭氏陰性菌，并易引起炎癥。導(dǎo)致細(xì)菌轉(zhuǎn)移的病因包括腸黏膜通透性增強(qiáng)與小腸細(xì)菌過(guò)度增殖等。克里斯蒂娜(Christina)等人的研究表明，糞腸球菌(Enterococcusfaecalis)大量增殖會(huì)引起腸球菌屬(Enterococcus)的轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移的腸球菌能夠結(jié)合Kupffer細(xì)胞上的TLR2，促進(jìn)其下游分子IL-邛的分泌并加重肝損傷。細(xì)菌轉(zhuǎn)移或與腸道抗菌肽的分泌減少有關(guān)。小腸上皮細(xì)胞與潘氏細(xì)胞(Panethcell)可分泌一種名為REG-3(Regeneratingislet-derivedprotein3)的凝集素(lectin)，這種蛋自作為一種抗菌肽能夠抑制革蘭氏陰性菌的繁殖，是維持腸黏膜菌群穩(wěn)定及其屏障作用的重要因素對(duì)Reg3b缺陷型小鼠給予酒精，其腸腔內(nèi)細(xì)菌duminalbacteria)未見(jiàn)明顯變化，而黏膜相關(guān)菌(mucosa-associatedbacteria)顯著增多。黏膜菌的增多加強(qiáng)了微生物向腸系膜淋巴結(jié)與肝臟的轉(zhuǎn)移，進(jìn)而加劇小鼠肝損傷這證實(shí)了REG-3可能對(duì)酒精肝病程發(fā)展具有一定的阻礙作用。而長(zhǎng)期酗酒將導(dǎo)致腸道中REG-3的含量下降，造成黏膜寄生菌數(shù)量增高，并加強(qiáng)細(xì)菌向腸系膜淋巴結(jié)及肝臟的轉(zhuǎn)移，從而促進(jìn)酒精性脂肪肝發(fā)展至脂肪性肝炎。相反，如果增加小腸上皮細(xì)胞中Reg3g的表達(dá)，粘膜層表面的細(xì)菌將被抑制，細(xì)菌轉(zhuǎn)移也將遭到減弱.小鼠會(huì)免于患上酒精性脂肪性肝炎。腸道免疫與酒精肝腸道免疫系統(tǒng)已經(jīng)進(jìn)化出保護(hù)人體免受細(xì)菌轉(zhuǎn)移與入侵的多種機(jī)制。其中一種就是由漿細(xì)胞(plasmacells)分泌的IgA(ImmunoglobulinA)弓|起的適應(yīng)性免疫反應(yīng)(adaptiveimmuneresponse)o分泌型免疫球蛋白A(SecretoryImmunoglobulinAsIgA)可以特異性結(jié)合腸道細(xì)菌，阻止細(xì)菌與腸細(xì)胞接觸。長(zhǎng)期給予酒精會(huì)導(dǎo)致IgA含量在小鼠血漿中上升而在腸道中下降二與普通小鼠相比，在給予普通飼料的IgA基因敲除(IgA-/-)小鼠中，細(xì)菌轉(zhuǎn)移有所增強(qiáng),但在長(zhǎng)期酗酒模型中IgA-/-與野生型小鼠的肝臟損傷沒(méi)有明顯區(qū)別。有研究者認(rèn)為，IgA缺失不影響酒精肝病程這一現(xiàn)象是由IgM代償性增加所導(dǎo)致的，但是腸道中免疫球蛋自M(ImmunoglobulinM，IgM)的補(bǔ)償性作用還需進(jìn)一步研究。腸道菌群在人體的消化、免疫、代謝等方面發(fā)揮著重要作用。現(xiàn)有的研究證實(shí)，菌群的改變與肝病相關(guān)，菌群失調(diào)可以造成腸道屏障的破壞，通過(guò)細(xì)菌轉(zhuǎn)移以及人體免疫反應(yīng)造成Kupffer細(xì)胞介導(dǎo)的肝臟損傷。通過(guò)對(duì)無(wú)菌小鼠及酒精肝模型小鼠的研究，如LCFAs、次級(jí)膽汁酸等菌群代謝產(chǎn)物對(duì)酒精性肝病的作用得以確認(rèn)，菌群在肝病發(fā)病機(jī)制中的地位越發(fā)突出對(duì)模型小鼠與臨床患者施以益生菌或糞菌移植（FecalMicrobiotaTransplant，F(xiàn)MT）療法對(duì)肝病效果都很明顯，這為肝病的治療提供了新的思路。隨著宏基因組測(cè)序（metagenomesequencing）技術(shù)的不斷發(fā)展以及與包括代謝組學(xué)與轉(zhuǎn)錄組學(xué)在內(nèi)的組學(xué)研究的融合，人類對(duì)腸道微生物與肝病的關(guān)系愈發(fā)了解這將為今后基于腸—肝軸的藥物研發(fā)奠定基礎(chǔ)。AddoloratoG，MirijelloA，BarrioP，etal.Treatmentofalcoholusedisordersinpatientswithalcoholicliverdisease.JournalofHepatology，2016，65（3）：618-630.Solnica-KrezelL，SepichDS.Gastrulation：Makingandshapinggermlayers.AnnualReviewofCellandDevelopmentalBiology，2012，28（1）：687-717.Wahlstr6mA，SayinS1，MarschallH-U，etal.IntestinalcrosstalkbetweenbileAcidsandmicrobiotaanditsimpactonhostmetabolism.CellMetabolism，2016，24（1）：41-50.GOB，McMasterPDFAU-RousP，RousP.Studiesonthetotalbile：IV.Theenterohepaticcirculationofbilepigment.JournalofExperimentalMedicine，1923，37（5）：699-710.EbeidAM，EscourrouJ，SoetersPB，etal.Hepaticinactivationofvasoactiveintestinalpeptideinmananddog.AnnalsofSurgery，1978，188（1）：28-33.ButtroseM，McKellarD，WelbourneTC.Gut-liverinteractioninglutaminehomeostasis：portalammoniaroleinuptakeandmetabolism.AmericanJournalofPhysiology-EndocrinologyandMetabolism，1987，252（6）：746-750.PuginJ，ChevroletJC.Theintestine-liver-lungaxisinsepticsyndrome.SchweizerischemedizinischeWochenschrift，1991，121（42）：1538-1544MarshallJC.Thegutasapotentialtriggerofexercise-inducedinflammatoryresponses.CanadianJournalofPhysiologyandPharmacology，1998，76（5）：479-484.AskgaardG，GronbxkM，KjwrMS，etal.Alcoholdrinkingpatternandriskofalcoholiclivercirrhosis：Aprospectivecohortstudy.JournalofHepatology，2015，62（5）：1061-1067.LueddeT，KaplowitzN，SchwabeRF.Celldeathandcelldeathresponsesinliverdisease：Mechanismsandclinicalrelevance.Gastroenterology，2014，147（4）：765-783.e4.BernardiM，MoreauR，AngeliP，etal.Mechanismsofdecompensationaridorganfailureincirrhosis：Fromperipheralarterialvasodilationtosystemicinflammationhypothesis.JournalofHepatology，2015，63（5）：1272-1284.NichalsonJK，HolmesE，KinrossJ，etal.Host-gutmicrobiotametabolicinteractions.Science，2012，336（6086）：1262-1267.TripathiA，DebeliusJ，BrennerDA，etal.Thegut-liveraxisandtheintersectionwiththemicrobiome.NatureReviewsGastroenterologyandHepatology，2018，15（7）：397-411.KirpichIA，SolovievaNV，LeikhterSN，etal.Probioticsrestorebowelfloraandimproveliverenzymesinhumanalcohol-inducedliverinjury：Apilotstudy.Alcoho（lfayet