第24章 中藥新藥的研制

中藥新藥的研制教學(xué)目標(biāo)掌握中藥新藥的分類熟悉中藥新制劑的系統(tǒng)研究方法第一節(jié)概述一、中藥新藥的含義與分類二、中藥新藥研究開發(fā)的現(xiàn)狀三、中藥新藥研究開發(fā)的意義四、中藥新藥研究開發(fā)的指導(dǎo)思想一、中藥新藥的含義與分類新藥：指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品

已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的，按照新藥申請(qǐng)管理中藥：指在我國傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的藥用物質(zhì)及其制劑（主要包括中藥材、中藥飲片、中成藥）。天然藥物：指在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的天然藥用物質(zhì)及其制劑。

包括植物、動(dòng)物、礦物、微生物和其代謝產(chǎn)物，還包括這些物質(zhì)的提取物，主要是區(qū)別于化學(xué)合成藥物中藥和天然藥物的區(qū)別鹽酸青藤堿腸溶片【功能主治】祛風(fēng)除濕,活血通絡(luò),消腫止痛.用于風(fēng)寒濕痹證注冊(cè)分類1、未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分及其制劑。2、新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。3、新的中藥材代用品。4、藥材新的藥用部位及其制劑。5、未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。6、未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑。7、改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。8、改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。9、仿制藥1、未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分及其制劑。是指國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取得到的天然（未經(jīng)化學(xué)修飾）的單一成份及其制劑，其單一成份的含量應(yīng)當(dāng)占總提取物的90%以上。

青蒿素丹參酮：復(fù)方丹參片葛根素及其制劑：野葛，異黃酮，＞97％，05藥典二部；血管擴(kuò)張藥，葛根素注射液、葛根素葡萄糖注射液、葛根素氯化鈉注射液2、新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑未被國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或省、自治區(qū)、直轄市地方藥材規(guī)范（統(tǒng)稱“法定標(biāo)準(zhǔn)”）收載的藥材及其制劑

療效確切、無標(biāo)準(zhǔn)的中藥、民族藥，如傣藥材1700多種，上標(biāo)的僅64種3、新的中藥材代用品替代國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)藥材的未被法定標(biāo)準(zhǔn)收載的藥用物質(zhì)

采用化學(xué)或生化方法制成的人工麝香、人工牛黃；生物技術(shù)培育的金水寶（發(fā)酵蟲草菌粉，05藥典一部“金水寶膠囊”，慢性支氣管炎等）、紫草細(xì)胞培養(yǎng)物；動(dòng)物體內(nèi)人工干預(yù)或人工建立仿生環(huán)境培育的人工牛黃、引流熊膽。4、藥材新的藥用部位及其制劑具有法定標(biāo)準(zhǔn)藥材的原動(dòng)、植物新的藥用部位及其制劑。提取紫杉醇的紅豆杉由皮發(fā)展到用枝用葉；三七傳統(tǒng)用根，現(xiàn)同時(shí)用葉野生紅豆杉---紫杉醇：

（1）一般散生在海拔2500-3000米的深山密林中

（2）成材需50-250年

（3）1kg100年樹齡的樹皮，僅能獲得50～100mg紫杉醇。

（4）國際市場(chǎng)上每kg售價(jià)在40萬美元以上

（5）全世界的野生紅豆杉全部砍伐用于提取紫杉醇，只能挽救12.5萬個(gè)生命。五、未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的一類或數(shù)類成份組成的有效部位及其制劑，其有效部位含量應(yīng)占提取物的50％以上。

總黃酮（甘草）

銀杏葉片銀杏葉分散片銀杏葉膠囊銀杏葉軟膠囊銀杏葉丸銀杏葉滴丸銀杏葉顆粒銀杏露銀杏葉酊銀杏葉口服液丹參總酚酸，總黃酮總內(nèi)酯丹參總多糖抗肝纖維化6未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑

6.1中藥復(fù)方制劑；

6.2天然藥物復(fù)方制劑；

6.3中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑

黃連、番石榴葉等穿心蓮內(nèi)酯等中藥+對(duì)乙酰氨基酚等第七條來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑，是指目前仍廣泛應(yīng)用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢(shì)的清代及清代以前醫(yī)籍所記載的方劑。

（一）該類中藥復(fù)方制劑的具體目錄由國家食品藥品監(jiān)督管理局協(xié)助有關(guān)部門制定并發(fā)布。

（二）符合以下條件的該類中藥復(fù)方制劑，可僅提供非臨床安全性研究資料，并直接申報(bào)生產(chǎn)：

1．處方中不含毒性藥材或配伍禁忌；

2．處方中藥味均有法定標(biāo)準(zhǔn)；

3．生產(chǎn)工藝與傳統(tǒng)工藝基本一致；

4．給藥途徑與古代醫(yī)籍記載一致，日用飲片量與古代醫(yī)籍記載相當(dāng)；

5．功能主治與古代醫(yī)籍記載一致；

6．適用范圍不包括危重癥，不涉及孕婦、嬰幼兒等特殊用藥人群。

（三）該類中藥復(fù)方制劑的藥品說明書中須注明處方及功能主治的具體來源，說明本方劑有長期臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，并經(jīng)非臨床安全性評(píng)價(jià)。

（四）該類中藥復(fù)方制劑不發(fā)給新藥證書。35《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》7、“改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑”不同給藥途徑之間相互改變的制劑局部給藥改為全身給藥的制劑。8、“改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑”是指在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑。生產(chǎn)工藝有質(zhì)的改變生產(chǎn)工藝無質(zhì)的改變成功的案例失敗的案例治療牙痛的口膠劑治療口腔潰瘍的軟膠囊胃內(nèi)泡騰片及口腔內(nèi)泡騰片顆粒劑改片劑后口服8片正在進(jìn)行的案例顆粒劑9.仿制藥是指我國已批準(zhǔn)上市銷售的中藥或天然藥物的注冊(cè)申請(qǐng)。允許仿制已過監(jiān)測(cè)期（或?qū)＠Ｗo(hù)期）的中藥成方制劑所用原料仿制藥應(yīng)與被仿制品種一致，必要時(shí)還應(yīng)當(dāng)提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。視情況需要，進(jìn)行不少于100對(duì)的臨床試驗(yàn)；（如注射劑）復(fù)方丹參片有30多個(gè)廠家申報(bào)資料項(xiàng)目共分四部分、33項(xiàng)

（一）綜述資料6項(xiàng)（1-6）（二）藥學(xué)研究資料12項(xiàng)（7-18）（三）藥理毒理研究資料10項(xiàng)（19-28）（四）臨床研究資料5項(xiàng)（29-33）42二、申報(bào)資料項(xiàng)目及說明綜述資料（6項(xiàng)）

1、藥品名稱。

2、證明性文件。

3、立題目的與依據(jù)。

4、對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)。

5、藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻(xiàn)。

6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。

藥學(xué)研究資料（12項(xiàng)）7、藥學(xué)研究資料綜述。8、藥材來源及鑒定依據(jù)。9、藥材生態(tài)環(huán)境、生長特征、形態(tài)描述、栽培或培植（培育）技術(shù)、產(chǎn)地加工和炮制方法等。10、藥材標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，并提供藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)及有關(guān)資料。11、提供植、礦物標(biāo)本，植物標(biāo)本應(yīng)當(dāng)包括花、果實(shí)、種子等。12、生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料，輔料來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

13、確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組分的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。14、質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。15、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，并提供藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)及有關(guān)資料。16、樣品檢驗(yàn)報(bào)告書。17、藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。18、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。藥理毒理研究資料（10項(xiàng)）

19、藥理毒理研究資料綜述。

20、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

21、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

22、急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

23、長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

24、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性、依賴性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料。25、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。26、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。27、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。28、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。臨床試驗(yàn)資料（5項(xiàng)）29、臨床試驗(yàn)資料綜述。30、臨床試驗(yàn)計(jì)劃與方案。31、臨床研究者手冊(cè)。32、知情同意書樣稿、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件。33、臨床試驗(yàn)報(bào)告。三、中藥新藥研究開發(fā)的現(xiàn)狀“偉哥”：年銷售額能達(dá)到創(chuàng)紀(jì)錄的110億美元。創(chuàng)新藥在發(fā)達(dá)國家耗時(shí)10～12年，耗資2億美元以上高風(fēng)險(xiǎn)世界各大跨國公司仍然投入其年?duì)I業(yè)額的15%～20%研究開發(fā)新藥日本：中藥年銷售額達(dá)1500億日元德國：達(dá)22億美元，德國drschwabe生產(chǎn)的銀杏葉提取物制劑tebonine(促進(jìn)腦血管循環(huán))年銷售額超過1億美元銀杏葉及其制劑僅在歐洲市場(chǎng)年銷售額就達(dá)幾億美元我國的中藥新藥研究開發(fā)創(chuàng)新藥物少研制的整體水平不高，低水平重復(fù)現(xiàn)象嚴(yán)重四、中藥新藥研究開發(fā)的指導(dǎo)思想繼承是基礎(chǔ)現(xiàn)代科學(xué)是手段發(fā)揚(yáng)是目的臨床是后盾現(xiàn)代化是目標(biāo)1、以中醫(yī)藥理論體系為指導(dǎo)單一成分的藥理作用往往不能解釋復(fù)方制劑的整個(gè)功效：“四逆湯”，溫中散寒、回陽