化學(xué)物致癌作用(預(yù)防)

第八章

外源化學(xué)物致癌作用

腫瘤（tumor,neoplasm）：

有分裂潛能的細(xì)胞受致癌因素作用后發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化和克隆性增生所形成的新生物,分為良性和惡性兩大類。

惡性腫瘤：

癌（carcinoma）:上皮細(xì)胞來源的惡性腫瘤稱為癌；如胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌等。

肉瘤（sarcoma）:由間質(zhì)細(xì)胞來源的惡性腫瘤稱為肉瘤；如平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤等。癌包括良性和惡性腫瘤的總稱。不死性，遷移性失去接觸抑制生理特征細(xì)胞周期失控具有遷移性接觸抑制喪失定著依賴性喪失去分化現(xiàn)象對生長因子需要量降低，代謝旺盛蛋白質(zhì)合成及分解代謝都增強(qiáng)線粒體功能障礙化學(xué)致癌物（chemicalcarcinogen）

指凡能引起動(dòng)物和人類腫瘤、增加其發(fā)病率或死亡率的化合物。例如，黃曲霉毒素，苯并（a）芘及苯等?；瘜W(xué)致癌作用（chemicalcarcinigenesis）:

指化學(xué)致癌物在體內(nèi)引起腫瘤的過程。第一節(jié)化學(xué)致癌物一、根據(jù)致癌物對人類和動(dòng)物的致癌作用分類

確證致癌物嫌疑致癌物可能致癌物非致癌物分類依據(jù)：1.人群的流行病學(xué)調(diào)查

2.動(dòng)物試驗(yàn)證據(jù)要求：

包括短期遺傳毒性篩選、短期致癌試驗(yàn)和長期致癌試驗(yàn)，在不同種屬動(dòng)物中所得結(jié)果一致，同時(shí)對實(shí)驗(yàn)室要求符合GLP(goodlaboratorypractice)和SOP(standardoperationprocedure)。確證致癌物

（provedcarcinogens,recognizedcarcinogens）：

亦可稱為確認(rèn)致癌物。此類化學(xué)物利用流行病學(xué)方法進(jìn)行人群調(diào)查和動(dòng)物試驗(yàn)中，都已明確具有致癌作用。

2.嫌疑致癌物（suspectedcarcinogens）：

亦可稱為懷疑致癌物，指僅有個(gè)別在人類致癌的臨床報(bào)告，但在人群調(diào)查中不能充分證實(shí)其致癌作用，或僅在多種動(dòng)物，特別是與人類血緣較近的靈長目動(dòng)物致癌的化學(xué)物。也就是說，這類化學(xué)物極有致癌嫌疑，但尚不能確證對人類有致癌作用。

3.可能致癌物（potentialcarcinogens）：

亦可稱為潛在致癌物。是指在動(dòng)物試驗(yàn)中具有致癌作用，但尚無任何資料表明對人類具有致癌作用，即僅有致癌可能的化學(xué)物。4.

非致癌物（non-carcinogens）：

按目前的試驗(yàn)結(jié)果，未有致癌性的物質(zhì)。已知的人類致癌物黃曲霉毒素（肝、肺）苯（造血系統(tǒng)）石棉（肺、胸膜）（第四版P148表8－3）（第五版p170表8－2）二、依據(jù)化學(xué)致癌物在機(jī)體內(nèi)作用的情況分類1.直接致癌物和間接致癌物直接致癌物（directcarcinogens）：本身直接具有致癌作用，在體內(nèi)不需要經(jīng)過代謝活化即可致癌。例如，各種烷化劑，其大多為親電子反應(yīng)物。間接致癌物（indirectcarcinogens）：本身并不直接致癌，必須在體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化，其所形成的代謝產(chǎn)物才具致癌作用。例如，多環(huán)芳烴、芳香胺類化合物等，大約95％的化學(xué)致癌物屬于此類。

2.終致癌物、前致癌物和近致癌物終致癌物（ultimatecarcinogens）指不需代謝活化的直接致癌物和間接致癌物經(jīng)代謝活化所形成的具有致癌作用的代謝物的統(tǒng)稱。前致癌物（precarcinogens,procarcinogens）：指間接致癌物還未經(jīng)代謝活化的形式，即母體化合物。近致癌物（proximatecarcinogens）：指前致癌物經(jīng)代謝活化過程形成中間代謝產(chǎn)物。近致癌物雖然經(jīng)過一定的代謝活化，并可能已具有一定的致癌作用，但必須經(jīng)進(jìn)一步代謝活化，才能形成終致癌物。近致癌物指一系列的代謝物，有時(shí)可稱為半致癌物。3.引發(fā)物和促長物引發(fā)物（initiator）：引發(fā)物指具有引發(fā)作用的化學(xué)物質(zhì)，亦可稱為啟動(dòng)物。促長物（promotor）：或稱為促癌物，具有促長作用的化學(xué)物質(zhì)。通常，促長物只能促進(jìn)已被引發(fā)物誘發(fā)癌變的細(xì)胞迅速增殖，本身并不具有引發(fā)作用。完全致癌物：同時(shí)具有引發(fā)作用和促長作用的化學(xué)物質(zhì)。砷化合物不完全致癌物：僅具有引發(fā)作用的化學(xué)物。苯巴比妥、DDT、氯丹、TCDD、高鹽與高脂飲食、糖精及香煙煙霧等。助致癌物（co-carcinogens）：有些化合物，本身既不具有引發(fā)作用，也不具有促長作用，但可以促進(jìn)引發(fā)作用和增強(qiáng)促長作用，即能促進(jìn)或增強(qiáng)全部致癌過程，故稱為助致癌物。如乙醇、二氧化硫等。嚴(yán)格說來，促長物和助致癌物不屬于真正的致癌物，但在致癌作用中有重要意義。4.遺傳毒性致癌物、非遺傳致癌物遺傳毒性致癌物（genotoxiccarcinogens）：指進(jìn)入細(xì)胞后與DNA共價(jià)結(jié)合，引起機(jī)體遺傳物質(zhì)改變，導(dǎo)致癌變的化學(xué)物質(zhì)。非遺傳毒性致癌物（epigenotoxiccarcinogens）：指不作用于機(jī)體遺傳物質(zhì)的化學(xué)致癌物。

第二節(jié)化學(xué)致癌機(jī)制體細(xì)胞突變學(xué)說（遺傳毒性）非突變學(xué)說（漸成說、非遺傳毒性、基因外致癌學(xué)說）多階段學(xué)說其它:病毒、一、致癌作用有關(guān)的代謝機(jī)體的生物轉(zhuǎn)化酶系統(tǒng)

I相酶：氧化、還原、水解II相酶：葡糖醛酸結(jié)合、硫酸結(jié)合、乙酰化作用、甲基化作用代謝滅活：metabolicinactivation代謝活化：metabolicactivation化學(xué)致癌作用的代謝活化過程如下

代謝酶代謝酶前致癌物－―→近致癌物－―→終致癌物

1）直接環(huán)化作用：黃曲霉毒素B1－－→黃曲霉毒素B1，2，3環(huán)氧化物2）二步環(huán)化作用：苯并（a）芘－→7，8－環(huán)氧苯并（a）芘－→7，8二醇－9，10－環(huán)氧苯并（a）芘3）N－羥化作用：聯(lián)苯胺－－→N－羥基二乙酰聯(lián)苯胺－－→N－乙?；?lián)苯胺氮賓離子生物代謝活化的復(fù)雜性：一種化合物——多種代謝產(chǎn)物——多種終致癌物不同類型代謝酶的分布具有器官特異性，導(dǎo)致化學(xué)致癌物在不同部位誘癌的特異性，如肝臟環(huán)境中，人類接觸的是混合物，可能同時(shí)接觸可誘導(dǎo)或可抑制酶活性的化學(xué)物質(zhì)機(jī)體因素：種屬、性別、年齡、營養(yǎng)與激素狀況等代謝酶在腫瘤防治中的意義對于參與某些致癌物活化的酶類，抑制其作用，如大蒜（揮發(fā)性二烯丙基硫化物）可抑制CYP2E1;或減少其誘導(dǎo)物的接觸代謝酶與抗癌藥的關(guān)系，提高藥效、減少毒性及副作用代謝酶遺傳多態(tài)性，如CYP1A1高誘導(dǎo)性與肺癌，發(fā)現(xiàn)高危人群。二、化學(xué)致癌分子機(jī)制（一）DNA加合物（DNAadducts）

概念：親電性化合物及其代謝產(chǎn)物和生物體內(nèi)的DNA形成的共價(jià)結(jié)合產(chǎn)物，是DNA化學(xué)損傷的最普遍形式。

遺傳毒性致癌機(jī)制主要與DNA發(fā)生作用，其結(jié)果是DNA加合物的形成。當(dāng)然，加合物的形成并不一定導(dǎo)致腫瘤，其后果取決于加合物在DNA鏈上的位置和加合物的性質(zhì)。意義：1）反映外源化合物進(jìn)入生物體的真實(shí)接觸濃度作為效應(yīng)標(biāo)志物，反映外源化合物導(dǎo)致的靶器官效應(yīng)劑量2）可用以進(jìn)行環(huán)境生物檢測和評價(jià)，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)檢測的局限性（二）原癌基因、癌基因及

抑癌基因1.原癌基因（proto-oncogene）：指機(jī)體內(nèi)正常細(xì)胞所具有的能致癌的遺傳信息。正常情況下呈靜止?fàn)顟B(tài)，對細(xì)胞無害且具有重要生物學(xué)功能（調(diào)控細(xì)胞生長分化，促進(jìn)細(xì)胞分裂、增殖等）。在人體正常細(xì)胞中存在一種稱為原癌基因(Proto-onc)的正?；?，它在細(xì)胞中起著調(diào)控細(xì)胞生長和分化的作用。2.癌基因（oncogene）：指一類在自然或?qū)嶒?yàn)條件下具有誘發(fā)惡性轉(zhuǎn)化的潛在基因，它們是化學(xué)致癌物作用的主要靶分子，在細(xì)胞癌變過程中起著關(guān)鍵作用。癌基因?qū)嵸|(zhì)上是一類被激活的基因，所指導(dǎo)合成的蛋白質(zhì)能夠促成細(xì)胞惡性表型的形成。癌基因(oncogene)是指細(xì)胞內(nèi)或病毒內(nèi)存在的，能誘導(dǎo)正常細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化，使正常細(xì)胞獲得一個(gè)或多個(gè)新生物特性的基因。一些原癌基因的功能－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－原癌基因功能相關(guān)腫瘤－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－sis生長因子Erwing網(wǎng)瘤erb-B受體酪氨酸激酶，EGF受體星形細(xì)胞瘤、卵巢癌、肺癌、胃癌、唾腺癌rasG-蛋白肺癌、結(jié)腸癌、膀胱癌等src非受體酪氨酸激酶羅氏肉瘤Abl-1非受體酪氨酸激酶慢性髓性白血病rafMAPKKK，絲氨酸/蘇氨酸激酶腮腺腫瘤－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－

己知的細(xì)胞癌基因分為下列四類:1蛋白激酶類;2信息傳遞蛋白類;3生長因子及其受體類;4核內(nèi)蛋白類3.抑癌基因（anti-oncogene）：是正常細(xì)胞分裂生長的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，其編碼的蛋白質(zhì)能夠降低或抑制細(xì)胞分裂活性?；蚍Q為腫瘤抑制基因（tumorsuppressorgene）、腫瘤易感基因（tumorsusceptibilitygene）.這類基因?qū)?xì)胞的生長、增殖和分化起負(fù)調(diào)節(jié)作用，即抑癌作用。一些抑癌基因的功能－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－抑癌基因功能相關(guān)腫瘤－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－Rb轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子RB、成骨肉瘤、胃癌、SCLC、乳癌、結(jié)腸癌

P53轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子星狀細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌、乳癌、成骨肉瘤、SCLCWT負(fù)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子WT、橫紋肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳癌、肝母細(xì)胞瘤NF-1GAP，rasGTP酶激活因子神經(jīng)纖維瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、雪旺氏細(xì)胞瘤、神經(jīng)纖維瘤DCC細(xì)胞粘附分子直腸癌p21CDK抑制因子前列腺癌－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－抗癌基因主要有以下功能:誘導(dǎo)終末分化.

維持基因穩(wěn)定.

觸發(fā)衰老，誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡.

調(diào)節(jié)細(xì)胞生長.抑制蛋白酶活性改變DNA甲基化酶活性調(diào)節(jié)組織蛋白酶活性調(diào)節(jié)血管形成促進(jìn)細(xì)胞間聯(lián)系化學(xué)物通過代謝或直接作用遺傳物質(zhì)，發(fā)生突變，使原癌基因活化成癌基因或抑癌基因失活，細(xì)胞成為具有發(fā)展為腫瘤潛能的引發(fā)（或啟動(dòng)）細(xì)胞。癌基因或抑癌基因的研究意義對癌變的分子機(jī)制作為生物標(biāo)志物，（預(yù)后評價(jià)、高危人群檢查）治療（轉(zhuǎn)基因即將正常p53基因或野生型p53基因轉(zhuǎn)入已突變p53基因的細(xì)胞;制備突變型p53基因抗血清；制備疫苗（三）基因表達(dá)調(diào)控異常

與腫瘤發(fā)生：

基因表達(dá)的調(diào)控是一個(gè)多水平，包括基因組、轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后、翻譯及翻譯后等的復(fù)雜過程，癌的發(fā)生是在多層次上異常所致。

端粒與端粒酶正常細(xì)胞與惡性腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特點(diǎn)截然不同，正常細(xì)胞壽命呈有限的自控生長；而癌細(xì)胞壽命是無限的失控生長。端粒指位于染色體末端，有端粒DNA及端粒結(jié)合蛋白質(zhì)組成的特殊結(jié)構(gòu)1990年起CalvinHarley

把端粒與人體衰老掛上了鉤第一、細(xì)胞愈老，其端粒長度愈短；細(xì)胞愈年輕，端粒愈長，端粒與細(xì)胞老化有關(guān)系。

衰老細(xì)胞中的一些端粒丟失了大部分端粒重復(fù)序列。當(dāng)細(xì)胞端粒的功能受損時(shí)，出現(xiàn)衰老而當(dāng)端?？s短至關(guān)鍵長度后，衰老加速，臨近死亡。

第二、正常細(xì)胞端粒較短。細(xì)胞分裂會(huì)使端粒變短，分裂一次，縮短一點(diǎn)，就像磨損鐵桿一樣，如果磨損得只剩下一個(gè)殘根時(shí)，細(xì)胞就接近衰老。細(xì)胞分裂一次其端粒的DNA丟失約30-200bp（堿基對），鼠和人的一些細(xì)胞一般有大約10000bp。

第三、研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞中存在一種酶，它合成端粒。端粒的長短，是由酶決定的。細(xì)胞內(nèi)酶多酶少可預(yù)測端粒的長短。正常人體細(xì)胞中檢測不到端粒酶。一些良性病變細(xì)胞，體外培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞中也測不到端粒酶活性。但在生殖細(xì)胞睪丸、卵巢、胎盤及胎兒細(xì)胞中此酶為陽性。令人注目的發(fā)現(xiàn)是，惡性腫瘤細(xì)胞具有高活性的端粒酶，端粒酶陽性的腫瘤有卵巢癌、淋巴瘤、急性白血病、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌等等。人類腫瘤中廣泛地存在著較高的端粒酶活性。這樣一來，我們又發(fā)現(xiàn)了一種腫瘤細(xì)胞的特異物質(zhì)。

端粒的功能其位置和特殊結(jié)構(gòu)，有如下功能：防止染色體DNA降解、DNA末端－末端的融合、重排及丟失等，保證染色體的完整性。參與細(xì)胞分裂，中期時(shí)染色體向兩極的正常分離有助于染色體DNA的完全復(fù)制，同時(shí)具有轉(zhuǎn)錄抑制效應(yīng)端粒酶一種特殊的RNA依賴性DNA聚合酶，由RNA和蛋白質(zhì)組成，能以自身攜帶的RNA模板合成端粒DNA序列。它與一般DNA聚合酶的區(qū)別在于它不需要外界提供模板鏈。端粒酶的活化維持了端?？s短和延伸的動(dòng)態(tài)平衡。如端粒丟失，削弱染色體的穩(wěn)定性及其功能，進(jìn)而影響細(xì)胞活力。在腫瘤發(fā)生時(shí)，端粒酶基因被激活，在裸露的染色體末端重新合成端粒DNA，再現(xiàn)染色體末端的惰性，這樣細(xì)胞就不會(huì)因染色體功能受損而死亡。反而，可無限分裂增殖，即癌細(xì)胞獲得了永生化特性。意義尋找端粒酶抑制劑，為腫瘤治療提供新藥物尋找端粒酶激活劑，為維持細(xì)胞活力和阻止細(xì)胞衰老開拓新途徑不足之處：闡明端粒酶基因表達(dá)調(diào)控的分子機(jī)制，建立靈敏、特異、準(zhǔn)確、方便的檢測端粒酶技術(shù)（四）DNA修復(fù)與化學(xué)致癌DNA修復(fù)有兩種后果：正確修復(fù)和錯(cuò)誤修復(fù)，通常，經(jīng)錯(cuò)誤修復(fù)的細(xì)胞，盡管能夠生存并保持了部分功能，但其代價(jià)是出現(xiàn)突變?；瘜W(xué)致癌機(jī)制是一種損傷—→修復(fù)—→突變模式三、化學(xué)致癌過程引發(fā)階段（initiation）促長階段（promotion）進(jìn)展階段（progression）

引發(fā)階段（initiation）化學(xué)致癌物對靶細(xì)胞DNA產(chǎn)生作用，產(chǎn)生少量突變細(xì)胞

啟動(dòng)作用是不可逆，它對DNA的損傷是細(xì)微的，很可能僅僅是轉(zhuǎn)換、顛換、小缺失等基因突變。

實(shí)驗(yàn)號(hào)腫瘤1I－2PPPPPPPPPPPPPPP－3IPPPPPPPPPPPPPPPP＋＋4PPPPPPPPI－5IPPPPPPPPPP－6IPPPPPPPPPPPPP＋＋7IPPPPP－I啟動(dòng)劑、引發(fā)劑（苯并a芘）P促癌劑、促長劑（巴豆油）苯并a芘以亞致癌劑量涂抹小鼠皮膚，巴豆油每周2次涂抹同一部位，觀察是否有皮膚癌。促長階段（promotion）定義：致癌物促進(jìn)引發(fā)形成的腫瘤細(xì)胞分裂生長的過程。促長作用比較復(fù)雜，是可逆的，它有物種特異性、并有一定的閾值，低于閾值劑量，即不起促進(jìn)作用。促進(jìn)作用選擇性地使啟動(dòng)細(xì)胞比正常細(xì)胞增殖增多或細(xì)胞凋亡相對減少，從而實(shí)現(xiàn)克隆擴(kuò)展。特點(diǎn)1）它在許多方面與引發(fā)作用完全不同。促癌劑通常所作用的組織含有一個(gè)或多個(gè)已進(jìn)入引發(fā)階段的細(xì)胞，即促癌劑作用在引發(fā)作用之后；引發(fā)劑單獨(dú)作用一般不會(huì)引起腫瘤；只有促癌劑的作用也不會(huì)要求腫瘤

2）它是一可逆過程，并可能通過非遺傳過程而發(fā)生，它是長期、慢性作用，才能引起腫瘤3）通常具有閾劑量，即促癌劑的劑量低于一定程度，就不具有任何作用。進(jìn)展階段（progression）突變細(xì)胞在形態(tài)上功能代謝和行為方面表現(xiàn)出腫瘤的特征如生長速度、侵襲性、轉(zhuǎn)移能力及生化、免疫性能改變。四、非突變學(xué)說1、持久增生致癌慢性刺激產(chǎn)生的組織反復(fù)損傷，可導(dǎo)致補(bǔ)償性增生而誘發(fā)腫瘤。幽門螺旋菌所致慢性胃炎氮川三乙酸使腎小管、腎盂和膀胱的上皮持久增生而致癌2、激素失調(diào)致癌激素致癌的作用通常需大劑量和長期染毒。長期使用雌激素或孕酮，大鼠可發(fā)生垂體和乳腺腫瘤。機(jī)制尚未完全闡明，不過已知全部致癌激素均可刺激相應(yīng)的靶器官增生3、免疫抑制致癌老人才有癌癥的危險(xiǎn)艾滋病易發(fā)白血病、淋巴瘤器官移植，大量使用免疫抑制劑，易發(fā)白血病等4、其它細(xì)胞間隙連接通訊信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)化學(xué)致癌作用的特點(diǎn)1）與大多數(shù)外來化合物經(jīng)體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化后毒性降低不同，多數(shù)化學(xué)致癌物需經(jīng)體內(nèi)代謝活化，才具有致癌作用（間接致癌物）2）有種屬、品系、性別、年齡的差異，還有明顯的組織易感性及臟器特異性。一般說來，活躍增生的