下丘腦室旁核的傳入與神經(jīng)遞質(zhì)

下丘腦室旁核的傳入與神經(jīng)遞質(zhì)

腦室側(cè)核（pvn）位于第三腦室側(cè)方的內(nèi)側(cè)，呈一條長(zhǎng)的楔形輪廓。這是大腦前區(qū)最顯著的核團(tuán)之一。它是與神經(jīng)內(nèi)分泌活動(dòng)和植物性功能等有關(guān)的復(fù)合體結(jié)構(gòu),參與體內(nèi)電解質(zhì)與體液平衡、心血管活動(dòng)調(diào)節(jié)及其它多項(xiàng)生理功能的調(diào)控。本文重點(diǎn)敘述近年來(lái)進(jìn)展較多的下丘腦室旁核調(diào)節(jié)心血管功能及與心血管疾病的關(guān)系。1pvn的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)1927年,Gurdjian首先描述了PVN的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),PVN由大細(xì)胞和小細(xì)胞兩種成分組成。我國(guó)生理學(xué)家朱鶴年于1932年最早在哺乳類動(dòng)物——袋鼠PVN中發(fā)現(xiàn)有神經(jīng)分泌細(xì)胞。2pvn及其公交檢流檢測(cè)2.1PVN的傳入纖維PVN的心血管反應(yīng)調(diào)節(jié)功能部分起源于對(duì)穹隆下器官(SFO)的電刺激,SFO向PVN的投射是血管緊張素能的。一些研究者報(bào)道,中腦中央灰質(zhì)腹外側(cè)部、臂旁核、A5區(qū)去甲腎上腺素(NE)能神經(jīng)元、外側(cè)隔核、內(nèi)側(cè)及外側(cè)視前區(qū)、垂體后葉等結(jié)構(gòu)有纖維投射到PVN。形態(tài)學(xué)與電生理學(xué)證據(jù)表明,腦干中A1(延髓尾端腹外側(cè)區(qū))、A2(孤束核區(qū))、A6(藍(lán)斑核)三區(qū)NE能神經(jīng)元也有纖維投射到PVN。值得注意的是,PVN還接受對(duì)側(cè)PVN大細(xì)胞區(qū)及同側(cè)視上核發(fā)出的纖維。2.2PVN的傳出纖維PVN是延髓頭端腹外側(cè)區(qū)(RVLM)C1區(qū)的P物質(zhì)能纖維的來(lái)源之一;下丘腦投射到脊髓腰骶段的纖維主要來(lái)自PVN。PVN也有纖維到杏仁中央核。張鳳真(1992)把大鼠PVN的傳出投射分為以下通路:①PVN對(duì)交感、副交感節(jié)前神經(jīng)元區(qū)的投射,包括EW核、孤束迷走復(fù)合體、疑核和疑核周區(qū)、頸節(jié)第V板層內(nèi)側(cè)部分、胸腰骶節(jié)中間外側(cè)柱(IML)及許多平面的中央管周圍區(qū)域;②PVN投射至腦干心血管活動(dòng)中樞及其它自主活動(dòng)中樞,包括孤束迷走復(fù)合體、疑核和疑核周區(qū)、延髓頭端與尾端腹外側(cè)區(qū)等循環(huán)呼吸中樞、臂旁核等;③PVN對(duì)腦干兒茶酚胺能細(xì)胞群區(qū)的投射:包括A1區(qū)、A5區(qū)、C1區(qū)、延髓上段內(nèi)側(cè)縱束背側(cè)的C3區(qū)和與孤束內(nèi)側(cè)核相混雜的A2區(qū)以及藍(lán)斑的A6區(qū)。3pvn內(nèi)源性神經(jīng)元/傳導(dǎo)束目前已發(fā)現(xiàn)PVN中有30余種不同的神經(jīng)遞質(zhì)。3.1血管緊張素(Ang)腦內(nèi)包含腎素—血管緊張素系統(tǒng)(RAS),PVN內(nèi)的AngⅡ是作為一個(gè)興奮性的遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)而起作用的。腦內(nèi)RAS基本上通過(guò)AngⅡ與AngⅡ受體亞型l(ATl受體)結(jié)合起作用。Bains等(1992)報(bào)道PVN內(nèi)微量注射Ang導(dǎo)致動(dòng)脈血壓升高,但心率不變,此效應(yīng)可被ATl受體阻斷劑阻斷,而不能被AT2受體阻斷劑所阻斷。有證據(jù)表明,PVN與視上核(SON)存在著兒茶酚胺能與血管緊張素能通路調(diào)節(jié)AngⅡ誘導(dǎo)的VP釋放,局部滲透壓升高或缺水都會(huì)導(dǎo)致PVN內(nèi)的AngⅡ釋放,AngⅡ作為一種神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)在體液調(diào)節(jié)與電解質(zhì)平衡中起重要作用。3.2一氧化氮(NO)免疫組織化學(xué)的方法已證明,PVN的神經(jīng)元內(nèi)含有一氧化氮合酶。研究表明,NO合成減少導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強(qiáng),血壓升高。當(dāng)交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)(如刺激或應(yīng)激)時(shí),PVN內(nèi)的產(chǎn)NO神經(jīng)元活性即增強(qiáng),提示PVN的內(nèi)源性NO通過(guò)某些抑制機(jī)制調(diào)節(jié)交感活動(dòng)。據(jù)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),PVN中的NO對(duì)腎交感神經(jīng)活動(dòng)的內(nèi)源性抑制作用是受γ-氨基丁酸(GABA)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)的。3.3阿片肽類PVN內(nèi)存在許多β-內(nèi)啡肽能纖維,β-內(nèi)啡肽的含量也較高。放射自顯影技術(shù)證實(shí),PVN內(nèi)存在μ、δ、κ三種阿片受體。在麻醉大鼠PVN內(nèi)單獨(dú)注射納洛酮可引起血壓升高、心率增快。而PVN內(nèi)注射μ受體激動(dòng)劑DAGO或δ受體激動(dòng)劑DADLE均引起動(dòng)脈血壓下降、心率降低,此心血管作用可被PVN內(nèi)預(yù)先注射納洛酮所阻斷,也可被后注射納洛酮所逆轉(zhuǎn)。此結(jié)果提示內(nèi)源性阿片肽類物質(zhì)在麻醉大鼠PVN內(nèi)起緊張性抑制作用。在清醒大鼠PVN內(nèi)注射μ受體激動(dòng)劑DAGO1nmol可引起心動(dòng)過(guò)速、血壓升高。上述兩種結(jié)果的不同,可能與大鼠的狀態(tài)有關(guān)。3.4去甲腎上腺素(NE)PVN內(nèi)有密集的NE能纖維支配,存在α1、α2和β三種NE受體。Deborah等發(fā)現(xiàn)NE在PVN的心血管效應(yīng)可能是通過(guò)激活α1和α2受體而實(shí)現(xiàn)的。3.5組織胺PVN內(nèi)含有大量的組織胺能纖維及較高含量的組織胺。Bealer等發(fā)現(xiàn)組織胺在PVN的升壓作用可能是通過(guò)局部釋放的NE激活α1受體引起AVP釋放而實(shí)現(xiàn)的。3.6促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)PVN特別是其小細(xì)胞部分內(nèi)側(cè)亞區(qū),是下丘腦CRH神經(jīng)元的主要來(lái)源。3.7神經(jīng)肽Y(NPY)NPY作為一個(gè)主要的中樞神經(jīng)遞質(zhì),主要合成于下丘腦弓狀核(ARC),且主要投射到PVN。PVN是釋放NPY的主要部位,放射自顯影術(shù)證實(shí),PVN內(nèi)存在NPY的結(jié)合位點(diǎn)。大鼠NPY在下丘腦對(duì)能量平衡與代謝的調(diào)節(jié)中起重要作用,胰島素缺少的糖尿病大鼠ARC-PVN通路功能亢進(jìn)。3.8氨基酸類3.8.1興奮性氨基酸:谷氨酸與天冬氨酸在PVN內(nèi)大量存在,組織學(xué)研究表明PVN各部均存在谷氨酸免疫反應(yīng)性神經(jīng)元。在大鼠PVN內(nèi)微量注射L-谷氨酸可引起血壓升高、心率加快。3.8.2抑制性氨基酸甘氨酸:PVN小細(xì)胞部分有大量神經(jīng)纖維以甘氨酸為抑制性遞質(zhì)。GABA:PVN內(nèi)存在GABA樣免疫反應(yīng)性神經(jīng)元及神經(jīng)纖維,GABA在PVN內(nèi)的含量也較高,其受體分為A與B兩種。PVN內(nèi)的GABA對(duì)PVN對(duì)腎交感神經(jīng)放電的調(diào)節(jié)作用起內(nèi)源性抑制作用,PVN內(nèi)注射荷包牡丹堿可提高平均動(dòng)脈壓和心率。4pvn調(diào)節(jié)心血管神經(jīng)元的改變4.1調(diào)節(jié)植物神經(jīng)功能PVN是調(diào)節(jié)支配心血管系統(tǒng)的植物神經(jīng)輸出的一個(gè)重要部位,本研究室曾證明,以同樣強(qiáng)度的電刺激比較下丘腦PVN、下丘腦腹內(nèi)側(cè)核(VMH)、下丘腦外側(cè)區(qū)(LHA)三個(gè)核團(tuán)部位,以PVN誘發(fā)的升壓反應(yīng)最強(qiáng),心律失常最頻繁,與后兩者比較具有顯著差異。PVN與延髓及脊髓的心血管運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元均有聯(lián)系,對(duì)PVN神經(jīng)元的化學(xué)刺激可使RVLM中的網(wǎng)狀脊髓束血管運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元興奮。在清醒兔靜脈內(nèi)灌注擴(kuò)容藥Haemaccel可使腎交感傳入神經(jīng)活動(dòng)減弱50%,PVN小細(xì)胞部分的FOS-陽(yáng)性細(xì)胞量明顯增多,而大細(xì)胞部無(wú)明顯改變,提示小細(xì)胞部分在心血管調(diào)節(jié)中可能更為重要。PVN小細(xì)胞部分神經(jīng)元與腦干植物神經(jīng)中樞有往返聯(lián)系,可直接支配交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元。若激動(dòng)清醒大鼠PVN可增高動(dòng)脈血壓、心率、腎神經(jīng)活動(dòng)與血漿腎素活動(dòng)。PVN小細(xì)胞區(qū)在由某些行為應(yīng)激引起的心血管與腎素反應(yīng)中起必要的中繼作用,雖然在失血時(shí)PVN釋放VP增加,但一些實(shí)驗(yàn)表明,在低容量與低血壓時(shí)PVN對(duì)交感系統(tǒng)與腎素-血管緊張素反應(yīng)并不發(fā)揮重要作用,故Blair等主張PVN自主性區(qū)域(autonomicregions)收到的心血管信息可能主要用于調(diào)制對(duì)血液動(dòng)力學(xué)和腎素釋放的行為性效應(yīng),而不認(rèn)為是一種穩(wěn)態(tài)性調(diào)節(jié)。研究表明,PVN投射到脊髓的神經(jīng)元可被動(dòng)脈壓力感受器傳入所抑制,也可被肺心迷走神經(jīng)傳入所興奮或抑制,容量負(fù)荷或低劑量的ANP能刺激迷走神經(jīng)傳入從而興奮PVN-脊髓神經(jīng)元。如用一種興奮性的氨基酸刺激PVN小細(xì)胞部分,可引起升壓反應(yīng)和腎交感神經(jīng)活動(dòng)的增加,此效應(yīng)可被脊髓胸段鞘內(nèi)注射VP(V1)受體拮抗劑所阻斷。提示PVN-脊髓通路可調(diào)節(jié)心血管神經(jīng)元的興奮,而VP在其中作為一種神經(jīng)遞質(zhì)而起作用。Martin等發(fā)現(xiàn),在PVN內(nèi)注入荷包牡丹堿可提高平均動(dòng)脈壓,增快心率,體循環(huán)平均充盈壓增加,此效應(yīng)可被神經(jīng)節(jié)阻斷劑所阻遏,說(shuō)明對(duì)靜脈系統(tǒng)的交感神經(jīng)支配受PVN中GABA能緊張性抑制的影響。而且PVN對(duì)腎交感神經(jīng)放電的調(diào)節(jié)活動(dòng)也受GABA的內(nèi)源性抑制作用所控制。電刺激麻醉兔PVN引起交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)(谷氨酸能中繼),心肌需氧指數(shù)增高,NMDA受體參與交感活動(dòng)的中樞調(diào)節(jié)。4.2調(diào)節(jié)血管升壓素(AVP)的合成與釋放SON、PVN與終紋床核(BST)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)AVP的主要來(lái)源,AVP在植物性調(diào)節(jié)尤其是心血管活動(dòng)的調(diào)節(jié)中起重要作用。高滲、低血壓均可引起血AVP水平增高,PVN與SON的AVP基因表達(dá)增加,AVP分泌增多。PVN內(nèi)給予L-谷氨酸或高滲鹽水能使血漿AVP水平增高,腦內(nèi)多巴胺作用于受體可易化高滲引起的VP釋放。腦室內(nèi)注射Ang也可使PVN對(duì)VP的釋放增多?？诜芫o張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑quinapril治療心衰或高血壓的一個(gè)重要機(jī)制是它可抑制中樞ACE活性,從而使PVN內(nèi)的VP含量下降。PVN內(nèi)微注GABA可使AVP釋放量減少。中樞(包括PVN)腎上腺髓質(zhì)素(嗜鉻細(xì)胞降壓肽)對(duì)清醒大鼠血漿AVP在高滲時(shí)的釋放及壓力性調(diào)節(jié)(低血容時(shí)釋放)起一種抑制作用。以上表明PVN對(duì)血漿AVP水平有一定調(diào)節(jié)作用?，F(xiàn)已證實(shí),從延髓的A1神經(jīng)元到PVN與SON的VP能大細(xì)胞部分的去甲腎上腺素能投射途徑控制VP的釋放。有人推測(cè)心血管的傳入信息可能是循感受器→孤束核(NTS)→A1→PVN途徑,反射性地影響PVN的電活動(dòng),從而影響AVP的釋放。4.3參與調(diào)節(jié)壓力感受器反射形態(tài)學(xué)與電生理學(xué)研究已證明,PVN與NTS之間存在著雙向的纖維聯(lián)系和機(jī)能聯(lián)系。Ciriello等發(fā)現(xiàn),刺激貓PVN可抑制刺激頸動(dòng)脈竇神經(jīng)引起的反射性心動(dòng)過(guò)緩,而損毀PVN則能增強(qiáng)該作用。提示在壓力感受性反射中,PVN對(duì)心率的變化有緊張性抑制作用。另有研究表明,大鼠PVN可通過(guò)投射至NTS的甘丙肽能神經(jīng)傳遞抑制壓力感受器反應(yīng),參與心血管活動(dòng)的中樞調(diào)節(jié)作用。PVN興奮時(shí)壓力感受性減壓反射削弱,NTS內(nèi)微量注射甘丙肽抗血清能對(duì)抗此效應(yīng)。Shih等(1995)報(bào)道,電刺激藍(lán)斑能抑制壓力感受性反射的發(fā)生,而電解損毀雙側(cè)PVN或PVN內(nèi)微注利多卡因則能阻遏該效應(yīng),提示PVN可能是構(gòu)成藍(lán)斑抑制壓力感受性反射的傳出通路之一。而Duan等發(fā)現(xiàn),刺激PVN可抑制孤束核中70%的苯腎上腺素反應(yīng)神經(jīng)元,當(dāng)刺激PVN的同時(shí)給予苯腎上腺素,則抑制的神經(jīng)元數(shù)量更多,說(shuō)明PVN興奮可通過(guò)改變孤束核神經(jīng)元的放電而抑制壓力感受性反射。PVN內(nèi)的興奮性氨基酸受體與α腎上腺素受體也參與調(diào)節(jié)大鼠頸動(dòng)脈體化學(xué)感受器受刺激引起的加壓反應(yīng)。4.4參與調(diào)節(jié)內(nèi)臟感受器引起的心血管反射興奮貓腎內(nèi)化學(xué)感受器或電刺激貓腎神經(jīng)傳入纖維,都能興奮PVN神經(jīng)元,引起血壓明顯升高,心率加快及內(nèi)臟血管收縮,而PVN內(nèi)注入普魯卡因則可明顯抑制刺激腎神經(jīng)中樞端引起的升壓反應(yīng)。4.5PVN在應(yīng)激時(shí)的心血管反應(yīng)中的作用Jin等報(bào)道,在清醒大鼠應(yīng)激反應(yīng)中,PVN區(qū)域去甲腎上腺素含量增加,而NO代謝產(chǎn)物無(wú)明顯改變,說(shuō)明外源性應(yīng)激刺激可引起PVN區(qū)域中神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì)NE和NO的不同反應(yīng)。應(yīng)激時(shí)PVN的C-FOS表達(dá)增加,PVN參與應(yīng)激時(shí)的心血管效應(yīng),PVN小細(xì)胞區(qū)在某些行為應(yīng)激中的心血管與腎素反應(yīng)中起中繼作用。應(yīng)激情況下會(huì)引起PVN產(chǎn)生CRF的小細(xì)胞神經(jīng)分泌神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng),可刺激應(yīng)激情況下的ACTH釋放,也會(huì)引起PVN的其它與內(nèi)臟活動(dòng)有關(guān)的細(xì)胞活動(dòng)增強(qiáng)。PVN/OT軸在應(yīng)激引起的心動(dòng)過(guò)速中起重要作用。4.6參與調(diào)節(jié)防御反應(yīng)Duan等(1997)研究發(fā)現(xiàn)PVN參與介導(dǎo)或調(diào)節(jié)防御反應(yīng)。電刺激PVN可引起血壓升高,心率加快,通氣增加,內(nèi)臟器官血流量減少,后肢血流量增加,壓力感受器反射中的心臟運(yùn)動(dòng)反應(yīng)受抑制,這些反應(yīng)與電刺激下丘腦防御區(qū)的反應(yīng)一致。5pvn與心血管疾病5.1對(duì)大鼠的血壓和ang的敏感性研究發(fā)現(xiàn),損毀PVN能使高血壓大鼠的平均動(dòng)脈壓降低,還能抑制或中止幾種高血壓(自發(fā)性、去氧皮質(zhì)酮、鹽性及Dahl鹽敏感性高血壓)大鼠的血壓繼續(xù)升高,而損毀Dahl大鼠的PVN和視交叉上核則能阻止鹽誘發(fā)高血壓的產(chǎn)生。Takeda等(1991)報(bào)道,對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)及正常血壓的WKY大鼠靜注神經(jīng)節(jié)阻斷劑六甲胺,能使其血壓顯著降低,但降壓幅度SHR要比WKY大;而PVN損毀后,六甲胺對(duì)SHR的降壓效應(yīng)則明顯小于PVN非損毀組。此外,SHR大鼠中PVN的內(nèi)源性NE的基礎(chǔ)提高,K+去極化引起的交感神經(jīng)輸出增加,PVN損毀后,SHR大鼠尿中NE減少,這些結(jié)果都同以往在SHR大鼠觀察到的交感神經(jīng)放電活動(dòng)增強(qiáng)的結(jié)果相一致,提示PVN在高血壓的發(fā)生中可能是通過(guò)增強(qiáng)交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)而導(dǎo)致血管緊張度增加的。SHR對(duì)AngⅡ的敏感性增高,且這種敏感性是先天的。Zini等發(fā)現(xiàn),在SHR大鼠中PVN內(nèi)氨肽酶A含量高于普通年齡配對(duì)的Wistar大鼠,說(shuō)明此酶參與心血管功能的調(diào)節(jié)。另有報(bào)道,氨肽酶M注入PVN引起血壓下降,此作用在SHR更明顯,說(shuō)明此酶的含量與高血壓狀態(tài)有關(guān)。以上提示腦(包括PVN)中AngⅡ活動(dòng)改變可能是某些高血壓類型的機(jī)制。5.2心力衰竭大鼠pvn表達(dá)及其相對(duì)功能的改變?cè)谛乃ヅc高血壓時(shí)可通過(guò)口服ACE抑制劑quinapril來(lái)抑制中樞ACE活性,從而使包括PVN在內(nèi)的與中樞心血管調(diào)節(jié)有關(guān)的腦區(qū)域內(nèi)的升壓素含量下降,從而起到治療作用。在慢性腎衰大鼠,其PVN內(nèi)的內(nèi)源性NO對(duì)交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)的抑制作用比正常大鼠更明顯。心衰時(shí)在PVN小細(xì)胞及大細(xì)胞部分及藍(lán)斑的己糖激酶活性增強(qiáng),這些改變可能與心衰狀態(tài)時(shí)的VP產(chǎn)生、