中藥制藥企業(yè)實(shí)施GMP的難點(diǎn)分析及關(guān)鍵要點(diǎn)

中藥制藥企業(yè)實(shí)施GMP的難點(diǎn)分析及關(guān)

鍵要點(diǎn)摘要：GMP是我國(guó)中藥制藥過(guò)程中的一項(xiàng)重要質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)，它可以保證藥品的質(zhì)量安全。生產(chǎn)企業(yè)需要對(duì)GMP核心內(nèi)容有一個(gè)清晰的認(rèn)識(shí)，從而推進(jìn)GMP管理體系的實(shí)施。對(duì)此，本文對(duì)我國(guó)中藥制藥企業(yè)實(shí)施GMP的難點(diǎn)及關(guān)鍵要點(diǎn)進(jìn)行了探討，以期對(duì)我國(guó)的醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展起到一定的促進(jìn)作用。關(guān)鍵詞：中藥制藥；GMP管理體系；難點(diǎn)分析；關(guān)鍵要點(diǎn)引言一、 中藥制藥企業(yè)實(shí)施GMP的重要性GMP即GoodManufacturePractices的縮寫(xiě)，中文可譯為“良好制造規(guī)范”，我國(guó)的GMP全稱為“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”，其是藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理的重要組成部分，它直接反映了藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理水平。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和人民生活水平的不斷提高，人們對(duì)藥品的生產(chǎn)質(zhì)量和安全意識(shí)越來(lái)越重視。中藥制藥企業(yè)能否在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中取得優(yōu)勢(shì)地位，直接取決于藥品的質(zhì)量。因此，中藥制藥企業(yè)在發(fā)展過(guò)程中，必須應(yīng)用GMP理念進(jìn)行人員培訓(xùn)、文件管控、硬件管理，嚴(yán)格按照藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行質(zhì)量控制，保證藥品質(zhì)量，從而全面提升企業(yè)的質(zhì)量管理能力，也有利于提升企業(yè)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。二、 中藥制藥企業(yè)實(shí)施GMP的難點(diǎn)分析（一）中藥材來(lái)源廣泛、種類繁多，真?zhèn)舞b別較難。多年來(lái)，由于中藥材種類、來(lái)源、地域差異、用藥習(xí)慣等因素影響，存在“同藥異名”“同名異藥”的情況，各自所含成分不同，藥效也有區(qū)別，如“柴胡”與“藏柴胡”，五味子中“北五味子”與“南五味子”。中藥材產(chǎn)地不同，對(duì)質(zhì)量影響較大，最典型的就是“道地藥材”，指歷史悠久，生長(zhǎng)于適宜生長(zhǎng)環(huán)境、品質(zhì)優(yōu)良藥材品種，相同品種，質(zhì)量相差甚遠(yuǎn)，如“川貝母”“川芎”“關(guān)木通”“文山三七”等，因此其產(chǎn)地應(yīng)保持穩(wěn)定。中藥來(lái)源于藥用植物的根莖、葉、花、果實(shí)、種子或全草，其都有一定的生長(zhǎng)成熟期，有效成分儲(chǔ)量或因季節(jié)而不同，采收加工不當(dāng)，對(duì)質(zhì)量也會(huì)有影響。中藥材性狀相似，難以鑒別真?zhèn)?，部分中藥材市?chǎng)上偽品較多，部分不法商家為控制成本，存在摻雜使假現(xiàn)象，給質(zhì)量控制帶來(lái)一定難度。如白及偽品有黃精、玉竹、射干等；柴胡偽品有彎莖還陽(yáng)參、窄葉絲石竹等；半夏的偽品有水半夏、天南星等。（二） 中藥材成分復(fù)雜，不易儲(chǔ)存保管大部分中藥材富含淀粉、糖類、蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、脂肪、揮發(fā)油等成分，在儲(chǔ)存過(guò)程中常受自然條件和周圍環(huán)境影響或養(yǎng)護(hù)不當(dāng)，造成蟲(chóng)蛀、發(fā)霉、變色、酸敗、泛油等現(xiàn)象，導(dǎo)致藥材變質(zhì)、或使藥效降低，甚至完全喪失藥用價(jià)值。（三） 工藝流程復(fù)雜，生產(chǎn)周期較長(zhǎng)中藥材前處理包括洗、切、烘、蒸、炒、炙、鍛等工序；中藥提取包括煎煮、滲漉、回流、濃縮及精制、干燥等工序；中藥制劑加工環(huán)節(jié)較多，因其品種不同，工藝要求也有區(qū)別。中藥浸膏干燥時(shí)間一般較長(zhǎng)，從中藥材前處理開(kāi)始到成品出廠，前后往往拖較長(zhǎng)時(shí)間，有的產(chǎn)品甚至超過(guò)了15天，給生產(chǎn)質(zhì)量管理帶來(lái)較大難度。三、中藥制藥企業(yè)實(shí)施GMP的關(guān)鍵要點(diǎn)中藥材是中藥制劑生產(chǎn)的物質(zhì)基礎(chǔ)，中藥材質(zhì)量的好壞直接影響藥品質(zhì)量和療效。中藥制劑生產(chǎn)實(shí)施GMP，應(yīng)特別注意從中藥制劑的特點(diǎn)出發(fā)，重視對(duì)所用中藥材、中藥飲片的質(zhì)量控制，對(duì)前處理、提取、制劑工藝過(guò)程的質(zhì)量控制，以及對(duì)提取、制劑、儲(chǔ)存過(guò)程中的微生物污染的控制，并把這些要求做到規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化，形成標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。（一）確保中藥材質(zhì)量（1） 加強(qiáng)購(gòu)入管理中藥材、中藥飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)明確所使用的原藥材的種屬、產(chǎn)地、采收加工時(shí)間、加工方法、質(zhì)量等級(jí)等項(xiàng)目，以確保質(zhì)量穩(wěn)定；加強(qiáng)供應(yīng)商資質(zhì)審核及信用管理，所供產(chǎn)品必須貼有標(biāo)簽，標(biāo)明產(chǎn)地、采收加工時(shí)間、加工方法、質(zhì)量等級(jí)等相應(yīng)信息，并提供中藥材、中藥飲片質(zhì)量檢測(cè)報(bào)告；對(duì)長(zhǎng)期使用或用量較大的可建立或指定中藥材GAP種植基地，以保障中藥材性狀、質(zhì)量及資源的可持續(xù)性。（2） 建立、完善中藥材標(biāo)本，加強(qiáng)入廠驗(yàn)收及質(zhì)量檢測(cè)中藥材標(biāo)本是中藥企業(yè)不可或缺的重要實(shí)物檔案，是中藥材真?zhèn)舞b定的參照物和依據(jù)。建立標(biāo)本應(yīng)全面，包括原植物、中藥材使用部位、替代品、偽品等均應(yīng)建立標(biāo)本，并加強(qiáng)管理，定期檢查標(biāo)本的質(zhì)量，防止其發(fā)霉、生蟲(chóng)、變色、吸潮，定期更換，以確保鑒定結(jié)果的準(zhǔn)確性和科學(xué)性。庫(kù)管員接收時(shí)應(yīng)對(duì)中藥材外觀質(zhì)量進(jìn)行檢查，對(duì)包裝破損、標(biāo)識(shí)不清或性狀不符合要求者予以拒收；嚴(yán)格按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行取樣進(jìn)行顯微、理化鑒別或含量檢測(cè)，各項(xiàng)指標(biāo)不符合要求者予以退貨處理，不得放行使用。（3） 嚴(yán)格控制庫(kù)房?jī)?chǔ)存環(huán)境，加強(qiáng)儲(chǔ)存和養(yǎng)護(hù)管理庫(kù)房應(yīng)配備通風(fēng)設(shè)施，保持庫(kù)房空氣流通，保持溫濕度適宜，并定期監(jiān)控，采取有效措施防止老鼠等嚙齒類動(dòng)物進(jìn)入造成污染；儲(chǔ)存生姜等鮮活中藥材應(yīng)配備冰柜或冷庫(kù)等冷藏設(shè)施；生半夏等毒性藥材應(yīng)或薄荷等易串味藥材應(yīng)分別設(shè)置專庫(kù)或?qū)９翊娣?，防止混淆或串味；易揮發(fā)、霉變、蟲(chóng)蛀、泛油的中藥材應(yīng)陰涼儲(chǔ)存，防止因儲(chǔ)存養(yǎng)護(hù)不當(dāng)影響質(zhì)量。（二）嚴(yán)格遵守工藝規(guī)程、控制工藝參數(shù)工藝規(guī)程是產(chǎn)品設(shè)計(jì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)、技術(shù)、質(zhì)量管理的匯總，是企業(yè)組織和指導(dǎo)生產(chǎn)的主要依據(jù)和技術(shù)管理工作的基礎(chǔ)。嚴(yán)格遵守工藝規(guī)程，是保證每一藥品在整個(gè)有效期內(nèi)符合預(yù)定要求，保持質(zhì)量均一穩(wěn)定的關(guān)鍵。操作人員要嚴(yán)格按照批準(zhǔn)的工藝參數(shù)進(jìn)行生產(chǎn)，不得擅自隨意更改，使生產(chǎn)操作不偏離工藝規(guī)程規(guī)定，確保生產(chǎn)工序處于穩(wěn)定控制狀態(tài)，從而生產(chǎn)出符合工藝要求的產(chǎn)品。根據(jù)中藥制劑生產(chǎn)加工過(guò)程及藥材特性，嚴(yán)格遵守工藝規(guī)程、控制工藝參數(shù)，尤為重要，如毒性藥材生半夏，其前處理的目的是消除或減少其毒副作用，因此要嚴(yán)格按照工藝要求，清水浸泡，每8h換水一次，直至透心方可。含熱敏性或揮發(fā)性成分藥材如薄荷、蒼術(shù)等宜低溫干燥或自然陰干。低溫干燥要將干燥溫度嚴(yán)格控制在50°C以下，否則易造成破壞熱敏性成分或使揮發(fā)性成分損失過(guò)多。車前子、菟絲子等種子類藥材的顆粒很小、質(zhì)軟、質(zhì)輕不沉于水，枇杷葉等藥材帶有絨毛、冠毛、星狀毛，為防止脫毛及過(guò)濾不凈服用時(shí)刺激咽喉，其提取過(guò)程中均需要包煎。黃苓因其黃苓苷等提取物不溶于冷水，溶于熱水，其中蛋白質(zhì)等雜質(zhì)，溶于冷水，在沸水中快速變性，不溶于熱水，因此黃苓應(yīng)采用沸水投料，以利于其中的可溶性蛋白質(zhì)迅速變性為不溶物，使黃苓苷等有效成分快速萃取出來(lái)，從而減少雜質(zhì)。中藥制劑的浸膏儲(chǔ)存應(yīng)配備冷藏設(shè)施，液體制劑應(yīng)嚴(yán)格控制生產(chǎn)周期，從配制到灌封應(yīng)在規(guī)定時(shí)限內(nèi)完成，防止微生物滋生。含原生藥材的中藥片劑，其粉碎篩目應(yīng)滿足要求，嚴(yán)格控制藥粉粒度，否則可能造成難以壓片或產(chǎn)生裂片現(xiàn)象?？刂粕a(chǎn)環(huán)境、注重工藝衛(wèi)生大部分中藥材富含淀粉、糖類，同時(shí)固體或液體制劑加工過(guò)程加入了蔗糖等輔料，清潔不徹底或因環(huán)境因素，極易造成微生物污染。加強(qiáng)潔凈區(qū)管理潔凈區(qū)應(yīng)定期清潔消毒，嚴(yán)格控制潔凈區(qū)溫度、濕度、壓差、沉降菌、塵埃粒子數(shù)，并定期監(jiān)測(cè)。人員是最大的污染源，應(yīng)嚴(yán)格控制進(jìn)入潔凈區(qū)人員數(shù)量，人員進(jìn)入潔凈區(qū)不得化妝、涂含有粉質(zhì)的護(hù)膚品，不得戴飾物、手表，同時(shí)做好更衣、洗手、消毒工作，未穿潔凈服或劇烈活動(dòng)后的人員不得進(jìn)入潔凈區(qū)，潔凈區(qū)（室）內(nèi)工作人員在操作時(shí)應(yīng)穩(wěn)、輕，不做與工作無(wú)關(guān)的動(dòng)作，各種操作應(yīng)限制在最低幅度。物料應(yīng)脫去外包裝或經(jīng)擦拭消毒后方可進(jìn)入潔凈區(qū)。（2） 強(qiáng)化清場(chǎng)管理清場(chǎng)是防止藥品混淆與差錯(cuò)的有效手段。每次生產(chǎn)結(jié)束后或更換品種、批號(hào)時(shí)，應(yīng)全面清理與上次生產(chǎn)相關(guān)的設(shè)備、物料、狀態(tài)標(biāo)識(shí)、記錄、文件等。要求對(duì)設(shè)備內(nèi)、外表面進(jìn)行清潔，必要時(shí)對(duì)設(shè)備部件進(jìn)行拆卸，使設(shè)備內(nèi)應(yīng)無(wú)前次產(chǎn)品的遺留物，外表面無(wú)油污、無(wú)油垢。同時(shí)應(yīng)將與上次生產(chǎn)相關(guān)的管道、周轉(zhuǎn)容器、工器具分別按要求清潔干燥。還應(yīng)清理與上次產(chǎn)品相關(guān)的物料如廢棄物、不合格品等，避免其遺留物混入下批產(chǎn)品。（3） 做好設(shè)備清潔驗(yàn)證目前國(guó)內(nèi)中藥生產(chǎn)企業(yè)大部分呈現(xiàn)多品種、小批量共線生產(chǎn)特點(diǎn)，其中生產(chǎn)設(shè)備與藥品的接觸最為直接，因此其清潔程度尤為重要。設(shè)備清潔驗(yàn)證是降低藥品污染程度、保障藥品生產(chǎn)質(zhì)量最有效的途徑，其目的是確保產(chǎn)品不會(huì)受到來(lái)自于同一設(shè)備上生產(chǎn)的其它產(chǎn)品的殘留物、清潔劑以及微生物污染。新版GMP中明確規(guī)定了關(guān)于設(shè)備清潔驗(yàn)證的相關(guān)要求：清潔驗(yàn)證過(guò)程中應(yīng)綜合考慮設(shè)備的使用情況、清潔劑和消毒劑的使用情況，取樣方法和位置及取樣回收率、對(duì)藥品殘留物的性質(zhì)、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度進(jìn)行分析等。要做好完整有效的設(shè)備清潔驗(yàn)證首先應(yīng)選擇合理的清潔方法，其次制定清潔規(guī)程和清潔驗(yàn)證方案，闡明驗(yàn)證的目的、驗(yàn)證操作人員、藥品殘留物的確定、樣品獲取方法和清潔驗(yàn)證測(cè)試方法等，最后根據(jù)相應(yīng)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析得出驗(yàn)證結(jié)果。（四）加強(qiáng)人員培訓(xùn)人是生產(chǎn)力中最活躍的因素，人為因素是最難以防范的因素，目前制藥法規(guī)更新帶來(lái)了規(guī)章制度的變化，設(shè)備更新帶來(lái)了操作的變化，新技術(shù)和新系統(tǒng)的應(yīng)用帶來(lái)了觀念、操作和要求上的變化。為了保證制藥企業(yè)員工的知識(shí)和技能能夠適合環(huán)境的變化，在新版GMP中提出了人員培訓(xùn)的要求一一“所有人員應(yīng)明確并理解自己的職責(zé)，熟悉與其職責(zé)相關(guān)的要求，并接受必要的培訓(xùn)，包括上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)”。中藥企業(yè)更應(yīng)注重對(duì)中藥材質(zhì)量管理人員、取樣人員、儲(chǔ)存養(yǎng)護(hù)人員及生產(chǎn)操作人員的培訓(xùn)，加大培訓(xùn)力度，健全培訓(xùn)方式，充分運(yùn)用多媒體及網(wǎng)絡(luò)新媒體，注重標(biāo)本實(shí)物與圖片對(duì)照結(jié)合。同時(shí)要精編培訓(xùn)教材，及時(shí)更新培訓(xùn)內(nèi)容，完善培訓(xùn)考核機(jī)制，增強(qiáng)培訓(xùn)效果。促使取樣人員熟練掌握中藥材取樣方法，使其取樣更具代表性；質(zhì)量管理人員真正具備鑒別中藥材優(yōu)劣的能力和經(jīng)驗(yàn)；儲(chǔ)存養(yǎng)護(hù)人員熟知各種在庫(kù)中藥材的性質(zhì)、儲(chǔ)存要求、養(yǎng)護(hù)方法及注意事項(xiàng)；生產(chǎn)操作人員熟練掌握本崗位設(shè)備安全操作技能、工藝參數(shù)及關(guān)鍵質(zhì)量控制點(diǎn)?？傊兴幤髽I(yè)要為員工提供操作技能培訓(xùn)并持續(xù)改進(jìn)，不斷提升組織的業(yè)績(jī)，以質(zhì)量求生存，向管理要效益。（五）加強(qiáng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理新版GMP中引入了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理理念，ICHQ9中關(guān)于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（QualityRiskManagement，QRM）的定義為：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是質(zhì)量管理方針、程序及規(guī)范在評(píng)估、控制、溝通和回顧風(fēng)險(xiǎn)時(shí)的系統(tǒng)應(yīng)用。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（QRM）是通過(guò)掌握足夠的知識(shí)、事實(shí)、數(shù)據(jù)后，前瞻性地推斷未來(lái)可能會(huì)發(fā)生的事件，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)控制，避免危害發(fā)生。將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理貫穿于中藥生產(chǎn)和質(zhì)量管理的全過(guò)程各方面，適時(shí)識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)因素，開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，采取合理有效的措施進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制，將風(fēng)險(xiǎn)控制在可接受水平以內(nèi)。合理運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具，可以有效避免風(fēng)險(xiǎn)的再次發(fā)生或采取適當(dāng)措施規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，全面提升企業(yè)質(zhì)量管理水平。結(jié)語(yǔ)：綜上，要推進(jìn)中藥制藥企業(yè)