抗血小板臨床治療走過40年

心腦血管疾病防治——

抗血小板臨床治療走過40年徐州第一人民醫(yī)院朱中生主任中國正在經(jīng)歷傳染性疾病到

非傳染性慢病的快速健康轉(zhuǎn)型期據(jù)Lancet最新GBD研究報(bào)道，中國非傳染性疾病發(fā)生率已逐漸超過感染性疾病，2010年中國卒中死亡人數(shù)為170萬，是第一位死因，但與1990年相比卒中死亡率已有所下降，但基數(shù)巨大；2010年缺血性心臟病死亡人數(shù)約95萬，死亡率較1990年仍有顯著的提升RapidhealthtransitioninChina,1990–2010:findingsfromtheGlobalBurdenofDiseaseStudy2010.

Lancet2013;381:1987–2015中國正處于快速健康轉(zhuǎn)型期，

如何實(shí)現(xiàn)“心腦血管健康夢(mèng)”？健康是“中國夢(mèng)”的重要組成部分，中國正在經(jīng)歷經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展期，老齡化、城市化帶來的心腦血管健康問題也是前所未見的。面對(duì)快速增長的心腦血管發(fā)病率，如何提高心腦血管病患者生存率，改善其生活質(zhì)量是實(shí)現(xiàn)“心腦血管健康夢(mèng)”的關(guān)鍵。TheLancet,Volume381,Issue9882,Page1959,8June2013對(duì)于CVD二級(jí)預(yù)防也應(yīng)吸取歐美國家的先進(jìn)疾病管理經(jīng)驗(yàn)。對(duì)于已是慢病化的歐美國家

心腦血管疾病死亡率正在逐步降低歐美國家經(jīng)濟(jì)較發(fā)達(dá)，很早步入非傳染性慢病時(shí)代，隨著治療的進(jìn)步，近年來——Circulation.2010;121:586-613卒中死亡率冠心病死亡率美國冠心病與腦卒中死亡率變化趨勢Circulation.2004;109:1101-1107.歐洲冠心病死亡率變化趨勢冠心病死亡率/10萬人男性女性歐美國家心腦血管死亡率降低溯源啟示：重視二級(jí)預(yù)防英國和威爾士一項(xiàng)大規(guī)模調(diào)查發(fā)現(xiàn)，1981~2000年CHD死亡率降低原因歸因于CHD危險(xiǎn)因素的控制，即二級(jí)預(yù)防治療非常重要，其中阿司匹林在CHD二級(jí)預(yù)防中起到了關(guān)鍵性的作用，預(yù)防的死亡例數(shù)甚至超過ACEI和β受體阻滯劑等常規(guī)治療藥物Circulation.2004;109:1101-1107.延緩或預(yù)防死亡例數(shù)治療率患者例數(shù)治療手段絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低最佳估計(jì)值最小估計(jì)值最大估計(jì)值心肌梗死后二級(jí)預(yù)防血運(yùn)重建術(shù)后二級(jí)預(yù)防所有二級(jí)預(yù)防系統(tǒng)回顧研究發(fā)現(xiàn)：近半個(gè)世紀(jì)以來

卒中復(fù)發(fā)率降低主要?dú)w因于降壓及抗血小板治療匯總59項(xiàng)自1960至2009年公布的腦卒中RCT研究，n=66157。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，90年前后，抗血小板使用從39.8%提升到88.9%，平均血壓也從154.9/90.5下降至144.5/83.8mmHg，糖尿病和血脂異常也各有增加，但多元回歸分析結(jié)果僅血壓降低和抗栓治療（主要為阿司匹林）有關(guān)Circulation.2011;123:2111-2119.年卒中復(fù)發(fā)率年致死性卒中發(fā)生率年血管事件發(fā)生率入選研

究數(shù)量入選研

究數(shù)量入選研

究數(shù)量抗栓治療高血壓，%年齡，歲性別，%吸煙，%血脂異常，%糖尿病，%心腦血管抗血小板治療的發(fā)展歷程概述血小板的激活有若干途徑和靶點(diǎn)，因此抗血小板治療也發(fā)展出多種途徑阿司匹林ADP受體拮抗劑噻氯吡啶非噻氯吡啶GPIIb/IIIa抑制劑尚未廣泛用于臨床血栓烷受體拮抗劑凝血酶受體拮抗劑……血小板ClinicalHemorheologyandMicrocirculation53(2013)81–96臨床抗血小板治療40年話從頭PeterElwood教授受英國樸茨茅斯以為血液病學(xué)醫(yī)生JohnO‘Brien提出小劑量阿司匹林(乙酰水楊酸)對(duì)血栓形成可能有預(yù)防作用的啟發(fā)，PeterElwood等最早對(duì)阿司匹林治療心肌梗死進(jìn)行了隨即對(duì)照研究——他們收集了南威爾士6所醫(yī)院確診心肌梗死的出院患者，確認(rèn)沒有禁忌癥后予阿司匹林或安慰劑治療，1970年，研究入選了第一位受試者，至1973年，共1200多例心肌梗死患者參與研究，1974年該研究在BMJ雜志發(fā)表，距今已40年。JRSocMed2006;99:586–588累積死亡率%首項(xiàng)心肌梗死患者應(yīng)用阿司匹林二級(jí)預(yù)防的隨機(jī)對(duì)照研究：顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)BrMedJ.1974Mar9;1(5905):436-40.N=1239近期發(fā)生心肌梗死的患者最長隨訪30個(gè)月12%25%34%阿司匹林使用時(shí)間越長，MI后生存獲益越明顯隨訪時(shí)間（月）阿司匹林奠定心腦血管疾病

二級(jí)預(yù)防抗血小板治療基礎(chǔ)經(jīng)幾十年的臨床應(yīng)用，阿司匹林在心腦血管疾病二級(jí)預(yù)防累積了大量證據(jù)。2009年ATT匯總了其中16項(xiàng)RCT研究，結(jié)果表明使用阿司匹林進(jìn)行心腦血管疾病二級(jí)預(yù)防可使——20%主要冠脈事件19%卒中9%血管性死亡Lancet2009;373:1849–60meta分析，入選16項(xiàng)心腦血管二級(jí)預(yù)防研究，43000人·年從單一抗血小板到雙聯(lián)抗血小板時(shí)代對(duì)ACS等嚴(yán)重血管事件高危以及行PCI患者，單一抗血小板治療尚不足夠，繼2001年CURE研究公布起，ACS治療進(jìn)入了阿司匹林聯(lián)合ADP抑制劑的雙聯(lián)抗血小板研究歷程阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷主要終點(diǎn)累積發(fā)生率隨訪時(shí)間（月）n=12562，NSTE-ACS患者，出現(xiàn)癥狀后24小時(shí)內(nèi)與阿司匹林或阿司匹林+氯吡格雷治療3~12個(gè)月，主要終點(diǎn)為心血管源性死亡、非致死性心肌梗死或腦卒中NEnglJMed2001;345:494-502.20%心血管源性死亡、非致死性心肌梗死或腦卒中風(fēng)險(xiǎn)新型抗血小板藥物出現(xiàn)

為心腦血管疾病抗栓治療再添利器Drugs2012;72(16):2087-2116替格瑞洛坎格雷洛*普拉格雷氯吡格雷直接作用藥物前體血小板內(nèi)血小板外ADP受體起效慢，常規(guī)劑量約5日起效部分患者存在氯吡格雷代謝不良的現(xiàn)象與PPI可能有藥物相互作用不可逆的與P2Y12受體結(jié)合，需長時(shí)間停藥才能清除其影響目前臨床常用的ADP受體拮抗劑（氯吡格雷），雖然療效肯定，但使用上有一定的局限性：促使研發(fā)出不經(jīng)/較少經(jīng)體內(nèi)代謝或可逆的與P2Y12受體結(jié)合的抑制劑，豐富了臨床抗血小板治療選擇腸內(nèi)吸收腸內(nèi)吸收無活性代謝物酯酶肝臟CYP代謝肝臟CYP代謝肝臟CYP代謝可逆的結(jié)合可逆的結(jié)合*目前只能經(jīng)靜脈使用但新型抗血小板藥物也是一把雙刃劍NEnglJMed2007;357:2001-15.N=13608，中高危ACS患者，計(jì)劃行PCI，在阿司匹林基礎(chǔ)上隨機(jī)予普拉格雷或氯吡格雷治療TRITON-TIMI38研究提示，盡管新型抗血小板藥物較氯吡格雷抗血小板療效更佳，但大出血風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加，臨床使用應(yīng)更為謹(jǐn)慎療效終點(diǎn)：心血管源性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性腦卒中安全性終點(diǎn)：大出血終點(diǎn)事件發(fā)生率，%CHANCE研究開啟雙聯(lián)抗血小板

在小卒中/TIA急性期和二級(jí)預(yù)防早期的探索/viewarticle/779089阿司匹林75mg/d氯吡格雷單藥治療期首劑：氯吡格雷300mg小卒中/TIA發(fā)作后24h內(nèi)氯吡格雷+阿司匹林第1天第21天3個(gè)月氯吡格雷75mg/d首劑：阿司匹林75~300mg≥40歲小卒中指非致殘性腦卒中，NIHSS評(píng)分≤3分實(shí)際雙抗治療期出于雙抗出血風(fēng)險(xiǎn)較高的考慮，雙抗組在治療21天時(shí)停止使用阿司匹林n=5170療效比較：雙抗組90天時(shí)卒中（缺血和出血）發(fā)生率顯著低于阿司匹林單藥組，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低32%(HR=0.68,P<.001)

安全性比較：兩組嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)相似，均為0.2%雙抗組輕度出血發(fā)生率高于阿司匹林單藥組（1.2%vs0.7%）TIA:短暫性腦缺血發(fā)作指伴有局灶癥狀的短暫的腦血液循環(huán)障礙，癥狀和體征在24小時(shí)內(nèi)消失。抗血小板治療已成為歐美心腦血管病

指南更新最頻繁的領(lǐng)域之一血栓形成是心腦血管疾病的共同病生理特征，抗血小板治療是的基礎(chǔ)治療之一新型抗血小板藥物不斷問世，其在冠心病治療中的地位尚有爭議普拉格雷替格瑞洛PCI抗血小板治療選擇及時(shí)長爭論仍是臨床熱點(diǎn)問題臨床證據(jù)不斷豐富冠心病、TIA、腦卒中急性期和二級(jí)預(yù)防抗栓相關(guān)大型臨床研究和后續(xù)分析不斷公布各指南對(duì)抗血小板治療進(jìn)行持續(xù)更新歐美STEMI指南

抗血小板治療之“變”與“不變”STEMI指南2008ESC2012ESC2013

AHA/ACC直接PCI阿司匹林阿司匹林150~325mgIA阿司匹林150~325mg嚼服IB162~325mg負(fù)荷劑量IB未變P2Y12受體抑制劑口服負(fù)荷劑量(300mg，600mg更佳)氯吡格雷IC未使用過氯吡格雷、無TIA/腦卒中病史、年齡<75歲的患者可使用普拉格雷IB在阿司匹林基礎(chǔ)上可聯(lián)合負(fù)荷劑量氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛中的一種IB雙抗治療中加入普拉格雷和替格瑞洛替格瑞洛IB如果無替格瑞洛、普拉格雷或有禁忌，優(yōu)先使用氯吡格雷IC溶栓阿司匹林阿司匹林150~325mgIA必須予阿司匹林IB162~325mg負(fù)荷劑量IA未變氯吡格雷年齡≤75，300mg氯吡格雷；>75歲使用75mgIB在阿司匹林基礎(chǔ)上聯(lián)合氯吡格雷IA年齡≤75,前14天300mg；年齡>75,不使用負(fù)荷劑量IA長期阿司匹林終身75~100mg/d阿司匹林維持IA終身75~100mg/d阿司匹林維持IA81~325mg/d終身維持IA未變雙抗(阿司匹林+一種P2Y12受體抑制劑)氯吡格雷75mg/d持續(xù)12個(gè)月IIaC普拉格雷/替格瑞洛優(yōu)于氯吡格雷IA氯吡格雷或普拉格雷DES:雙抗維持治療至少1年;BMS雙抗維持治療最短1個(gè)月，推薦1年IC雙抗治療療程延長，并增加普拉格雷/替格瑞洛雙抗應(yīng)持續(xù)12個(gè)月

ICBMS雙抗治療最短1個(gè)月

ICDES雙抗治療最短6個(gè)月IIbB歐美NSTEMI/UA指南

抗血小板治療之“變”與“不變”AHANSTEMI/UA指南20072011更新2012更新急性期抗血小板治療阿司匹林立即給予阿司匹林IA立即給予阿司匹林IA立即給予阿司匹林IA未變P2Y12受體抑制劑介入在阿司匹林基礎(chǔ)上可聯(lián)合負(fù)荷劑量氯吡格雷IA在阿司匹林基礎(chǔ)上可聯(lián)合負(fù)荷劑量氯吡格雷IA在阿司匹林基礎(chǔ)上可聯(lián)合負(fù)荷劑量氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛中的一種IB加入普拉格雷和替格瑞洛，與氯吡格雷并列證據(jù)等級(jí)下調(diào)保守治療在阿司匹林和抗凝基礎(chǔ)上，聯(lián)合負(fù)荷劑量氯吡格雷IA在阿司匹林和抗凝基礎(chǔ)上，聯(lián)合負(fù)荷劑量氯吡格雷IA在阿司匹林和抗凝基礎(chǔ)上，聯(lián)合負(fù)荷劑量氯吡格雷或替格瑞洛IB長期維持阿司匹林75~162mg，終身IA75~162mg，終身IA75~100mg，終身IA推薦未變，劑量有所變化P2Y12受體抑制劑未置入支架聯(lián)合氯吡格雷至少1個(gè)月，持續(xù)1年IB聯(lián)合氯吡格雷持續(xù)至12個(gè)月IB聯(lián)合氯吡格雷或普拉格雷持續(xù)至12個(gè)月IB加入普拉格雷和替格瑞洛BMS推薦的應(yīng)用時(shí)長略有變化，證據(jù)級(jí)別下調(diào)置入支架BMS：至少1個(gè)月IABMS：阿司匹林+氯吡格雷至少1個(gè)月；DES至少1年IB氯吡格雷/普拉格雷或替格瑞洛；DES至少12個(gè)月，BMS持續(xù)12個(gè)月IBDES：持續(xù)1年IB雙嘧達(dá)莫不推薦使用IIIB不推薦使用IIIA不推薦使用IIIB未變二級(jí)預(yù)防指南2006AHA/ASA2008ACCP2008ESO2008AHA/ASA2011AHA/ASA抗血小板治療地位對(duì)非心源性缺血性腦卒中/TIA患者，抗血小板治療優(yōu)于抗凝IA不推薦阿司匹林+氯吡格雷進(jìn)行抗血小板治療IIIA未變長期抗血小板初始治療阿司匹林50~325mg/d，或IIaA阿司匹林50~100mg/d，或IA優(yōu)先使用阿司匹林38~300mg/d+ERDP200mgbid，或氯吡格雷

75mg/d;I