NT-proBNP(腦鈉肽)臨床意義2015.7.31

NT-proBNP在心力衰竭中的應用大通縣人民醫(yī)院心內(nèi)科認識NT-proBNP生物學標志物與疾病肝功能腎功能肝癌前列腺癌心肌壞死心功能不全/心衰轉(zhuǎn)氨酶肌酐甲胎蛋白PSA肌鈣蛋白BNP心力衰竭是各種不同病因心臟疾病發(fā)展到終期，心臟雖有足夠的前負荷但由于心臟收縮功能障礙，導致收縮期排血能力下降，從而不能滿足組織代謝需要而產(chǎn)生的一種綜合征。臨床上以心臟擴大，心室收縮末容積增加，射血分數(shù)下降，肺循環(huán)與（或）體循環(huán)淤血，以及組織血液灌注不足為主要特征，又稱充血性心力衰竭。心衰的定義心衰概述NT-proBNP1988年日本學者TetsujiSudoh首次從豬大腦中分離得到一種具有強力的利鈉、利尿、擴血管和降壓作用的多肽，命名為腦鈉肽（brainnatriureticpeptide，BNP）或稱鈉尿肽。BNP主要存在于心室中，其分泌有賴于心室的容積擴張和壓力負荷的增加，作為心功能紊亂最敏感和最特異的指標，BNP具有重要的臨床意義。最早在ESG慢性心力衰竭指南（2001年），繼而在美國ACC/AHA慢性心力衰竭指南（2005年）中推薦將血液BNP水平測定作為心力衰竭的診斷和預后指標。（2007年）寫入了中國心衰指南，2008年ESG的急性和慢性心力衰竭指南和2009年AHA心力衰竭指南對此作了進一步的推薦。中國急性心力衰竭診斷和治療（2010年）。2014年中國《心衰診療指南》肯定NT-proBNP臨床應用價值。前體pro-BNP（非活性）NT-pro-BNP經(jīng)腎臟代謝不經(jīng)腎臟代謝心室：壓力↑容積↑10877-1081-76

t1/2120分鐘t1/222分鐘前體原pepro-BNP134信號縮氨酸261：1（活性）active-BNP上世紀中葉，科學家首次發(fā)現(xiàn)心房擴張可促進尿鈉排泄1981年KuroskideBold清楚的闡述了心臟的內(nèi)分泌功能1983年心房利尿鈉肽（atrialnatriureticpeptide，ANP）得以分離提純1988年，Sudoh從豬大腦中提取出一種類似ANP的鈉尿肽，命名為腦鈉肽（brainnatriureticpeptide，BNP）1995年Hunt首先報道了NT-proBNP測定2002年11月19日，F(xiàn)DA批準羅氏ElecsysNT-proBNP上市2005年ESC/AHA心衰防治指南推薦腦鈉肽作為心衰的診斷指標2007年寫入中國心衰診療指南2008年2月NT-proBNP國際共識問世2009年AHA心力衰竭指南對此作了進一步的推薦中國急性心力衰竭診斷和治療（2010年）2014年中國《心衰診療指南》肯定NT-proBNP臨床應用價值NT-proBNP大事記6種心血管型肽：ANP（心房利鈉肽，28肽）ANP存在于成人的心房，胚胎和新生兒的心室組織和肥大的心室。在慢性心力衰竭等情況下，心房壓增加時，心房對其延展作出反應而分泌ANP。BNP（B型利鈉肽，32肽）——主要存在于心臟中；心房、更主要的心室肌細胞是BNP的主要來源。最近發(fā)現(xiàn)心臟成纖維細胞等也可以產(chǎn)生BNP。NT-proBNP心房細胞的組織表達較心室細胞豐富。但由于心室體積遠大于心房，70－88％的BNP來源于心室細胞.除心肌細胞外，人體的大腦、肺、腎臟、大動脈及腎上腺還有低濃度的BNP釋放。CNP（C型利鈉肽，22或53肽）——CNP主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血管組織合成。不同于ANP和BNP，心臟組織中幾乎沒有CNP。Urodilatin（U型利鈉肽，32肽）——由腎臟以旁分泌的方式分泌，具有利鈉利尿作用。DNP和VNP研究不多。利鈉肽家族BNP的生理功能作用于參與鈉調(diào)節(jié)、維持血壓動態(tài)平衡的組織促進尿鈉排泄和利尿作用。擴張血管。拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）。充血性/慢性心衰患者血中NT-ProBNP含量增高。NT-proBNP無生理活性，在BNP分泌時按1:1比例同時進入血液。NT-proBNPvsBNP生物穩(wěn)定性：NT-proBNP半衰期相對較長（2小時），濃度相對較穩(wěn)定，有效檢測時間長；血液中含量相對較高（比BNP約高16～20倍），檢測相對較容易；精密度和敏感度更高，尤其適合早期診斷。BNP半衰期相對較短（22分鐘），僅在了解病人即刻情況時較有價值。NT-proBNPvsBNP抗干擾性：NT-proBNP與BNP的交叉反應＜0.01%，特別適合于應用重組BNP治療心衰病人時。

NT-proBNPvsBNPNT-proBNPvsBNP體外穩(wěn)定性：BNPNT-proBNP室溫＜4h≥48h2～8℃～4h≥6d-20℃～48h≥10dEDTA血漿標本中的穩(wěn)定性實驗比較NT-proBNPvsBNPNT-proBNP與BNP具有相似的臨床意義，但NT－proBNP具有更高的檢驗價值：NT-proBNPBNP半衰期60～120min22min血液中濃度高（20倍）低生理活性無（不受藥物BNP影響）有穩(wěn)定性穩(wěn)定穩(wěn)定性差NT-proBNP的界值ICON研究（2006）薈萃分析（1）美國波士頓麻省總醫(yī)院PRIDE研究（2）新西蘭Christchurch醫(yī)學院（3）荷蘭Maastricht大學醫(yī)院（4）西班牙巴塞羅那圣保羅醫(yī)院共1256例因急性呼吸困難而急診。羅氏法測定NT-proBNP，找尋診斷AHF和估計預后的最佳水平切割點。720例（57.3%）患有AHF。NT-proBNP水平的中位數(shù)明顯增高為4639pg/ml，無HF患者則僅為108pg/ml（P=0.001）,NT-proBNP水平與HF癥狀的嚴重程度明顯相關(guān)（P=0.008）。研究背景：生產(chǎn)商建議125/450pg/mL截定點以排除在非急性條件下的HF。125pg/mL用于患者<75歲。99.7%敏感性51.7%特異性99.6%NPV450pg/mL用于患者≥75歲99.0%敏感性33.0%特異性89.7%NPVNT-proBNP的界值ICONSTUDY表明對于急性呼吸困難患者：300pg/mL,獨立于年齡99%敏感性60%特異性98%NPV最佳的心衰排除截定點131159134385564無論年齡,NT-proBNP300pg/mL是最佳的心衰排除截定點NYHAclass無急性

CHFIIIIIIV0100020003000中位NT-proBNP[pg/mL]500050006000300pg/mL急性HF的嚴重程度2NT-proBNP的界值使用年齡分層的NT-proBNP“納入”截定點可提高心衰診斷的準確性診斷急性

HF:“三層截定點’’83%55%92%73%85%1800pg/mL所有>75歲(n=519)86%66%88%84%90%總共85%88%82%82%90%900pg/mL所有50-75歲(n=554)95%99%76%93%97%450pg/mL所有<50歲(n=183)準確性NPVPPV特異性敏感性最優(yōu)截定點年齡分層NT-proBNP的界值處理灰區(qū)值：灰區(qū)值定義為介于‘排除’(300ng/L)和按年齡調(diào)整的‘納入’NT-proBNP值之間。按年齡分層比起單個截定點減少了灰區(qū)值的結(jié)果。在~20%的患者中仍然存在。了解造成NT-proBNP結(jié)果灰區(qū)值原因的鑒別診斷很重要。NT-proBNP的界值ICON研究：急性呼吸困難患者NT-proBNP值位于灰區(qū)時，還應考慮以下疾病診斷患者(n=99)慢性阻塞性肺病/哮喘12(12%)肺炎/支氣管炎12(12%)急性冠脈綜合征/胸痛12(12%)心律失常/心動過緩8(8%)肺癌(包括轉(zhuǎn)移性)5(5%)焦慮癥5(5%)肺栓塞3(3%)肺動脈高壓1(1%)心包炎1(1%)其他*21(21%)未知19(19%)NT-proBNP的界值可引起NT-proBNP升高的常見疾病冠狀動脈缺血心力衰竭病史心肌疾病左心室肥厚限制性心肌病心尖球形綜合征心肌炎中毒,如化療心臟瓣膜病心房顫動或撲動先天性心臟病肺心病睡眠呼吸暫停肺動脈栓塞肺動脈高壓

高排量(分流)貧血腎功能不全嚴重疾病細菌性敗血癥燒傷ARDS卒中NT-proBNP的界值無論是否診斷HF，灰區(qū)NT-proBNP值患者的預后比低NT-proBNP的患者差0.850.900.951.000累計生存率LogrankP=.0010.700.750.801020納入天數(shù)30406050非急性心力衰竭,低值NT-proBNP(n=437)非急性心力衰竭,灰區(qū)NT-proBNP(n=99)急性心力衰竭,灰區(qū)NT-proBNP(n=116)急性心力衰竭,高值NT-proBNP(n=604)NT-proBNP的界值

BNP和NTproBNP關(guān)鍵不同點特點

BNPNT-proBNP成份

BNP分子（32個氨基酸）

NT-proBNP（76個氨基酸）

生物活性

有

無半衰期

22分鐘

120分鐘清除機制

中性內(nèi)肽酶，受體清除和腎臟清除

腎臟清除體外室溫穩(wěn)定性4小時

72小時以上(方法依賴性；標本采集

則BNP馬上開始降解)CHF診斷合適的cut-off值

＜100pg/ml(排除HF)＜300pg/ml(排除HF)100~400pg/ml(灰區(qū)值)

＞400pg/ml(診斷HF)年齡＜50歲

＞450pg/ml(診斷心衰)

年齡50~75歲

＞900pg/ml(診斷心衰)

年齡

＞75歲

＞1800pg/ml(診斷心衰)診斷試驗

床邊檢測或?qū)嶒炇覚z測

實驗室檢測和新出的床邊檢測

是否受重組BNP藥物影響是否NT-proBNP的界值NT-proBNP注意事項及影響因素哪些病理生理因素會導致BNP的升高：心室壁受壓、牽拉及心肌缺血——拮抗RAAS/SNS。其他伴隨著心內(nèi)壓力增高的所有心臟條件在很大程度上影響兩種利鈉肽，干擾對結(jié)果的解釋——要針對每一位病人具體分析。檢測時的影響因素。標本采集：無需固定體位和時間，但要避免劇烈運動（心率提高50%）——其基本不受體位改變和日常活動影響，且不存在日間、天間的生理學波動。月經(jīng)周期對BNP沒有顯著的影響。建議：抽血前靜息10-15分鐘，最好固定采血體位。2）采血前要考慮治療藥物的影響。標本選擇:選擇血清/血漿（包括肝素、EDTA抗凝）/POCT方法還可用全血——EDTA抗凝血漿較血清或肝素血漿檢測結(jié)果低10%-13%。BNP/NT-proBNP臨床應用注意事項建議：使用血清。采血試管選擇：玻璃或塑料試管。標本送檢：盡快送檢、盡快檢測。雖然NT-proBNP離體后穩(wěn)定性遠好于BNP，25℃可穩(wěn)定3天，4℃穩(wěn)定5天，-20℃或以上至少可以穩(wěn)定10天，但要考慮樣本蒸發(fā)影響。BNP/NT-proBNP臨床應用注意事項臨床治療措施的影響：要考慮治療藥物的影響。在血流動力學穩(wěn)定的情況下/體積負荷最小時，才能客觀地評價心功能狀態(tài)。NT-proBNP檢測不會受人類重組BNP（nesiritide）分子治療的影響。飲食習慣如鈉的攝入會影響到BNP水平

由于BNP具有利鈉、利尿、擴血管、拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）的作用。所以，凡是參與促進這一神經(jīng)內(nèi)分泌軸激活的激素，如腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素，都會引起B(yǎng)NP/NT-proBNP水平的升高。同樣，這些激素的拮抗劑及可使這些激素降低的藥物，如ACE-I抑制劑、β-受體阻滯劑、腎上腺素拮抗劑和利尿劑等會使BNP/NT-proBNP濃度降低。另外，沙坦類、胺碘酮也會使其降低，而洋地黃類藥物會使其升高。除心衰外，其他伴隨有心內(nèi)壓力增高的所有心臟條件（許多concomitantdisease)如CAD，瓣膜性疾病或孤立性房顫等都會導致BNP升高。心臟炎癥性疾病、高血壓伴左室肥大、肺動脈高壓、急性或慢性腎衰、肝硬化腹水（水腫性疾病）、內(nèi)分泌病癥醛固酮增多癥、腎上腺腫瘤、甲狀腺功能亢進。

BNP/NT-proBNP臨床應用注意事項應考慮年齡、性別、肥胖和腎功能對NT-proBNP的影響——影響相關(guān)人群的診斷性能/參考值的不同。年齡——隨年齡增加而升高（＞60歲）；新生兒(出生時最高,三月后達成人水平)；妊娠后三個月升高，產(chǎn)后立即恢復。性別——女性高于男性（＜50歲）。肥胖（BMI＞30）——循環(huán)中NT-proBNP/BNP水平與體重指數(shù)呈反比（下降17%）。HF病人NT-proBNP影響小于BNP。腎功能影響——如果GFR＜60ml/min則要考慮調(diào)高cutoff值。有研究支持腎功能的影響NT-proBNP大于BNP（也有研究評價影響相同）。BNP＞4000pg/ml時，這種情況大部分是由于腎功不全的影響而并不反映相應程度的心衰。BNP/NT-proBNP臨床應用注意事項NT-proBNP在心力衰竭中的臨床應用冠脈血栓形成猝死心力衰竭死亡神經(jīng)內(nèi)分泌活化心肌缺血冠狀動脈病變粥樣硬化左心室肥厚危險因子高血壓，高脂血，糖尿病，吸煙DzauVetal.AmHeartJ.1991;121:1244.心肌梗死心律失常心肌喪失心室重構(gòu)心室擴大NT-proBNP釋放NT-proBNP是心功能變化的靈敏指標臨床檢測輔助判斷避免早期發(fā)現(xiàn)心力衰竭病人心衰患者的危險度分級心源性猝死的預測心衰患者的治療療效監(jiān)測及預后評估急性呼吸困難的鑒別診斷急性冠脈綜合癥的預后評估心外科手術(shù)治療術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后的監(jiān)測工具NT-proBNP的臨床應用NT-proBNP作為心力衰竭臨床

診斷指標的優(yōu)越性早期/輕度心衰往往沒有心室結(jié)構(gòu)的改變，癥狀也不明顯。傳統(tǒng)臨床診斷比較困難，存在誤診率。無癥狀性心衰在臨床上占很大比例。超聲心動圖檢查往往還不能發(fā)現(xiàn)心室的改變。NT-proBNP與慢性心力衰竭心衰的診斷和危險分級指導治療評估心衰的預后心衰概述依據(jù)左心室射血分數(shù)(LVEF)，心衰可分為LVEF降低的心衰(heartfailurewithreducedleftventricularejectionfraction,HF-REF)和LVEF保留的