NT-proBNP(腦鈉肽)臨床意義2015.7.31

NT-proBNP在心力衰竭中的應(yīng)用大通縣人民醫(yī)院心內(nèi)科認(rèn)識(shí)NT-proBNP生物學(xué)標(biāo)志物與疾病肝功能腎功能肝癌前列腺癌心肌壞死心功能不全/心衰轉(zhuǎn)氨酶肌酐甲胎蛋白PSA肌鈣蛋白BNP心力衰竭是各種不同病因心臟疾病發(fā)展到終期，心臟雖有足夠的前負(fù)荷但由于心臟收縮功能障礙，導(dǎo)致收縮期排血能力下降，從而不能滿足組織代謝需要而產(chǎn)生的一種綜合征。臨床上以心臟擴(kuò)大，心室收縮末容積增加，射血分?jǐn)?shù)下降，肺循環(huán)與（或）體循環(huán)淤血，以及組織血液灌注不足為主要特征，又稱充血性心力衰竭。心衰的定義心衰概述NT-proBNP1988年日本學(xué)者TetsujiSudoh首次從豬大腦中分離得到一種具有強(qiáng)力的利鈉、利尿、擴(kuò)血管和降壓作用的多肽，命名為腦鈉肽（brainnatriureticpeptide，BNP）或稱鈉尿肽。BNP主要存在于心室中，其分泌有賴于心室的容積擴(kuò)張和壓力負(fù)荷的增加，作為心功能紊亂最敏感和最特異的指標(biāo)，BNP具有重要的臨床意義。最早在ESG慢性心力衰竭指南（2001年），繼而在美國(guó)ACC/AHA慢性心力衰竭指南（2005年）中推薦將血液BNP水平測(cè)定作為心力衰竭的診斷和預(yù)后指標(biāo)。（2007年）寫入了中國(guó)心衰指南，2008年ESG的急性和慢性心力衰竭指南和2009年AHA心力衰竭指南對(duì)此作了進(jìn)一步的推薦。中國(guó)急性心力衰竭診斷和治療（2010年）。2014年中國(guó)《心衰診療指南》肯定NT-proBNP臨床應(yīng)用價(jià)值。前體pro-BNP（非活性）NT-pro-BNP經(jīng)腎臟代謝不經(jīng)腎臟代謝心室：壓力↑容積↑10877-1081-76

t1/2120分鐘t1/222分鐘前體原pepro-BNP134信號(hào)縮氨酸261：1（活性）active-BNP上世紀(jì)中葉，科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)心房擴(kuò)張可促進(jìn)尿鈉排泄1981年KuroskideBold清楚的闡述了心臟的內(nèi)分泌功能1983年心房利尿鈉肽（atrialnatriureticpeptide，ANP）得以分離提純1988年，Sudoh從豬大腦中提取出一種類似ANP的鈉尿肽，命名為腦鈉肽（brainnatriureticpeptide，BNP）1995年Hunt首先報(bào)道了NT-proBNP測(cè)定2002年11月19日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)羅氏ElecsysNT-proBNP上市2005年ESC/AHA心衰防治指南推薦腦鈉肽作為心衰的診斷指標(biāo)2007年寫入中國(guó)心衰診療指南2008年2月NT-proBNP國(guó)際共識(shí)問(wèn)世2009年AHA心力衰竭指南對(duì)此作了進(jìn)一步的推薦中國(guó)急性心力衰竭診斷和治療（2010年）2014年中國(guó)《心衰診療指南》肯定NT-proBNP臨床應(yīng)用價(jià)值NT-proBNP大事記6種心血管型肽：ANP（心房利鈉肽，28肽）ANP存在于成人的心房，胚胎和新生兒的心室組織和肥大的心室。在慢性心力衰竭等情況下，心房壓增加時(shí)，心房對(duì)其延展作出反應(yīng)而分泌ANP。BNP（B型利鈉肽，32肽）——主要存在于心臟中；心房、更主要的心室肌細(xì)胞是BNP的主要來(lái)源。最近發(fā)現(xiàn)心臟成纖維細(xì)胞等也可以產(chǎn)生BNP。NT-proBNP心房細(xì)胞的組織表達(dá)較心室細(xì)胞豐富。但由于心室體積遠(yuǎn)大于心房，70－88％的BNP來(lái)源于心室細(xì)胞.除心肌細(xì)胞外，人體的大腦、肺、腎臟、大動(dòng)脈及腎上腺還有低濃度的BNP釋放。CNP（C型利鈉肽，22或53肽）——CNP主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血管組織合成。不同于ANP和BNP，心臟組織中幾乎沒(méi)有CNP。Urodilatin（U型利鈉肽，32肽）——由腎臟以旁分泌的方式分泌，具有利鈉利尿作用。DNP和VNP研究不多。利鈉肽家族BNP的生理功能作用于參與鈉調(diào)節(jié)、維持血壓動(dòng)態(tài)平衡的組織促進(jìn)尿鈉排泄和利尿作用。擴(kuò)張血管。拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）。充血性/慢性心衰患者血中NT-ProBNP含量增高。NT-proBNP無(wú)生理活性，在BNP分泌時(shí)按1:1比例同時(shí)進(jìn)入血液。NT-proBNPvsBNP生物穩(wěn)定性：NT-proBNP半衰期相對(duì)較長(zhǎng)（2小時(shí)），濃度相對(duì)較穩(wěn)定，有效檢測(cè)時(shí)間長(zhǎng)；血液中含量相對(duì)較高（比BNP約高16～20倍），檢測(cè)相對(duì)較容易；精密度和敏感度更高，尤其適合早期診斷。BNP半衰期相對(duì)較短（22分鐘），僅在了解病人即刻情況時(shí)較有價(jià)值。NT-proBNPvsBNP抗干擾性：NT-proBNP與BNP的交叉反應(yīng)＜0.01%，特別適合于應(yīng)用重組BNP治療心衰病人時(shí)。

NT-proBNPvsBNPNT-proBNPvsBNP體外穩(wěn)定性：BNPNT-proBNP室溫＜4h≥48h2～8℃～4h≥6d-20℃～48h≥10dEDTA血漿標(biāo)本中的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)比較NT-proBNPvsBNPNT-proBNP與BNP具有相似的臨床意義，但NT－proBNP具有更高的檢驗(yàn)價(jià)值：NT-proBNPBNP半衰期60～120min22min血液中濃度高（20倍）低生理活性無(wú)（不受藥物BNP影響）有穩(wěn)定性穩(wěn)定穩(wěn)定性差NT-proBNP的界值ICON研究（2006）薈萃分析（1）美國(guó)波士頓麻省總醫(yī)院PRIDE研究（2）新西蘭Christchurch醫(yī)學(xué)院（3）荷蘭Maastricht大學(xué)醫(yī)院（4）西班牙巴塞羅那圣保羅醫(yī)院共1256例因急性呼吸困難而急診。羅氏法測(cè)定NT-proBNP，找尋診斷AHF和估計(jì)預(yù)后的最佳水平切割點(diǎn)。720例（57.3%）患有AHF。NT-proBNP水平的中位數(shù)明顯增高為4639pg/ml，無(wú)HF患者則僅為108pg/ml（P=0.001）,NT-proBNP水平與HF癥狀的嚴(yán)重程度明顯相關(guān)（P=0.008）。研究背景：生產(chǎn)商建議125/450pg/mL截定點(diǎn)以排除在非急性條件下的HF。125pg/mL用于患者<75歲。99.7%敏感性51.7%特異性99.6%NPV450pg/mL用于患者≥75歲99.0%敏感性33.0%特異性89.7%NPVNT-proBNP的界值ICONSTUDY表明對(duì)于急性呼吸困難患者：300pg/mL,獨(dú)立于年齡99%敏感性60%特異性98%NPV最佳的心衰排除截定點(diǎn)131159134385564無(wú)論年齡,NT-proBNP300pg/mL是最佳的心衰排除截定點(diǎn)NYHAclass無(wú)急性

CHFIIIIIIV0100020003000中位NT-proBNP[pg/mL]500050006000300pg/mL急性HF的嚴(yán)重程度2NT-proBNP的界值使用年齡分層的NT-proBNP“納入”截定點(diǎn)可提高心衰診斷的準(zhǔn)確性診斷急性

HF:“三層截定點(diǎn)’’83%55%92%73%85%1800pg/mL所有>75歲(n=519)86%66%88%84%90%總共85%88%82%82%90%900pg/mL所有50-75歲(n=554)95%99%76%93%97%450pg/mL所有<50歲(n=183)準(zhǔn)確性NPVPPV特異性敏感性最優(yōu)截定點(diǎn)年齡分層NT-proBNP的界值處理灰區(qū)值：灰區(qū)值定義為介于‘排除’(300ng/L)和按年齡調(diào)整的‘納入’NT-proBNP值之間。按年齡分層比起單個(gè)截定點(diǎn)減少了灰區(qū)值的結(jié)果。在~20%的患者中仍然存在。了解造成NT-proBNP結(jié)果灰區(qū)值原因的鑒別診斷很重要。NT-proBNP的界值ICON研究：急性呼吸困難患者NT-proBNP值位于灰區(qū)時(shí)，還應(yīng)考慮以下疾病診斷患者(n=99)慢性阻塞性肺病/哮喘12(12%)肺炎/支氣管炎12(12%)急性冠脈綜合征/胸痛12(12%)心律失常/心動(dòng)過(guò)緩8(8%)肺癌(包括轉(zhuǎn)移性)5(5%)焦慮癥5(5%)肺栓塞3(3%)肺動(dòng)脈高壓1(1%)心包炎1(1%)其他*21(21%)未知19(19%)NT-proBNP的界值可引起NT-proBNP升高的常見(jiàn)疾病冠狀動(dòng)脈缺血心力衰竭病史心肌疾病左心室肥厚限制性心肌病心尖球形綜合征心肌炎中毒,如化療心臟瓣膜病心房顫動(dòng)或撲動(dòng)先天性心臟病肺心病睡眠呼吸暫停肺動(dòng)脈栓塞肺動(dòng)脈高壓

高排量(分流)貧血腎功能不全嚴(yán)重疾病細(xì)菌性敗血癥燒傷ARDS卒中NT-proBNP的界值無(wú)論是否診斷HF，灰區(qū)NT-proBNP值患者的預(yù)后比低NT-proBNP的患者差0.850.900.951.000累計(jì)生存率LogrankP=.0010.700.750.801020納入天數(shù)30406050非急性心力衰竭,低值NT-proBNP(n=437)非急性心力衰竭,灰區(qū)NT-proBNP(n=99)急性心力衰竭,灰區(qū)NT-proBNP(n=116)急性心力衰竭,高值NT-proBNP(n=604)NT-proBNP的界值

BNP和NTproBNP關(guān)鍵不同點(diǎn)特點(diǎn)

BNPNT-proBNP成份

BNP分子（32個(gè)氨基酸）

NT-proBNP（76個(gè)氨基酸）

生物活性

有

無(wú)半衰期

22分鐘

120分鐘清除機(jī)制

中性內(nèi)肽酶，受體清除和腎臟清除

腎臟清除體外室溫穩(wěn)定性4小時(shí)

72小時(shí)以上(方法依賴性；標(biāo)本采集

則BNP馬上開(kāi)始降解)CHF診斷合適的cut-off值

＜100pg/ml(排除HF)＜300pg/ml(排除HF)100~400pg/ml(灰區(qū)值)

＞400pg/ml(診斷HF)年齡＜50歲

＞450pg/ml(診斷心衰)

年齡50~75歲

＞900pg/ml(診斷心衰)

年齡

＞75歲

＞1800pg/ml(診斷心衰)診斷試驗(yàn)

床邊檢測(cè)或?qū)嶒?yàn)室檢測(cè)

實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)和新出的床邊檢測(cè)

是否受重組BNP藥物影響是否NT-proBNP的界值NT-proBNP注意事項(xiàng)及影響因素哪些病理生理因素會(huì)導(dǎo)致BNP的升高：心室壁受壓、牽拉及心肌缺血——拮抗RAAS/SNS。其他伴隨著心內(nèi)壓力增高的所有心臟條件在很大程度上影響兩種利鈉肽，干擾對(duì)結(jié)果的解釋——要針對(duì)每一位病人具體分析。檢測(cè)時(shí)的影響因素。標(biāo)本采集：無(wú)需固定體位和時(shí)間，但要避免劇烈運(yùn)動(dòng)（心率提高50%）——其基本不受體位改變和日?；顒?dòng)影響，且不存在日間、天間的生理學(xué)波動(dòng)。月經(jīng)周期對(duì)BNP沒(méi)有顯著的影響。建議：抽血前靜息10-15分鐘，最好固定采血體位。2）采血前要考慮治療藥物的影響。標(biāo)本選擇:選擇血清/血漿（包括肝素、EDTA抗凝）/POCT方法還可用全血——EDTA抗凝血漿較血清或肝素血漿檢測(cè)結(jié)果低10%-13%。BNP/NT-proBNP臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)建議：使用血清。采血試管選擇：玻璃或塑料試管。標(biāo)本送檢：盡快送檢、盡快檢測(cè)。雖然NT-proBNP離體后穩(wěn)定性遠(yuǎn)好于BNP，25℃可穩(wěn)定3天，4℃穩(wěn)定5天，-20℃或以上至少可以穩(wěn)定10天，但要考慮樣本蒸發(fā)影響。BNP/NT-proBNP臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)臨床治療措施的影響：要考慮治療藥物的影響。在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的情況下/體積負(fù)荷最小時(shí)，才能客觀地評(píng)價(jià)心功能狀態(tài)。NT-proBNP檢測(cè)不會(huì)受人類重組BNP（nesiritide）分子治療的影響。飲食習(xí)慣如鈉的攝入會(huì)影響到BNP水平

由于BNP具有利鈉、利尿、擴(kuò)血管、拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）的作用。所以，凡是參與促進(jìn)這一神經(jīng)內(nèi)分泌軸激活的激素，如腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素，都會(huì)引起B(yǎng)NP/NT-proBNP水平的升高。同樣，這些激素的拮抗劑及可使這些激素降低的藥物，如ACE-I抑制劑、β-受體阻滯劑、腎上腺素拮抗劑和利尿劑等會(huì)使BNP/NT-proBNP濃度降低。另外，沙坦類、胺碘酮也會(huì)使其降低，而洋地黃類藥物會(huì)使其升高。除心衰外，其他伴隨有心內(nèi)壓力增高的所有心臟條件（許多concomitantdisease)如CAD，瓣膜性疾病或孤立性房顫等都會(huì)導(dǎo)致BNP升高。心臟炎癥性疾病、高血壓伴左室肥大、肺動(dòng)脈高壓、急性或慢性腎衰、肝硬化腹水（水腫性疾?。?、內(nèi)分泌病癥醛固酮增多癥、腎上腺腫瘤、甲狀腺功能亢進(jìn)。

BNP/NT-proBNP臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)應(yīng)考慮年齡、性別、肥胖和腎功能對(duì)NT-proBNP的影響——影響相關(guān)人群的診斷性能/參考值的不同。年齡——隨年齡增加而升高（＞60歲）；新生兒(出生時(shí)最高,三月后達(dá)成人水平)；妊娠后三個(gè)月升高，產(chǎn)后立即恢復(fù)。性別——女性高于男性（＜50歲）。肥胖（BMI＞30）——循環(huán)中NT-proBNP/BNP水平與體重指數(shù)呈反比（下降17%）。HF病人NT-proBNP影響小于BNP。腎功能影響——如果GFR＜60ml/min則要考慮調(diào)高cutoff值。有研究支持腎功能的影響NT-proBNP大于BNP（也有研究評(píng)價(jià)影響相同）。BNP＞4000pg/ml時(shí)，這種情況大部分是由于腎功不全的影響而并不反映相應(yīng)程度的心衰。BNP/NT-proBNP臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)NT-proBNP在心力衰竭中的臨床應(yīng)用冠脈血栓形成猝死心力衰竭死亡神經(jīng)內(nèi)分泌活化心肌缺血冠狀動(dòng)脈病變粥樣硬化左心室肥厚危險(xiǎn)因子高血壓，高脂血，糖尿病，吸煙DzauVetal.AmHeartJ.1991;121:1244.心肌梗死心律失常心肌喪失心室重構(gòu)心室擴(kuò)大NT-proBNP釋放NT-proBNP是心功能變化的靈敏指標(biāo)臨床檢測(cè)輔助判斷避免早期發(fā)現(xiàn)心力衰竭病人心衰患者的危險(xiǎn)度分級(jí)心源性猝死的預(yù)測(cè)心衰患者的治療療效監(jiān)測(cè)及預(yù)后評(píng)估急性呼吸困難的鑒別診斷急性冠脈綜合癥的預(yù)后評(píng)估心外科手術(shù)治療術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后的監(jiān)測(cè)工具NT-proBNP的臨床應(yīng)用NT-proBNP作為心力衰竭臨床

診斷指標(biāo)的優(yōu)越性早期/輕度心衰往往沒(méi)有心室結(jié)構(gòu)的改變，癥狀也不明顯。傳統(tǒng)臨床診斷比較困難，存在誤診率。無(wú)癥狀性心衰在臨床上占很大比例。超聲心動(dòng)圖檢查往往還不能發(fā)現(xiàn)心室的改變。NT-proBNP與慢性心力衰竭心衰的診斷和危險(xiǎn)分級(jí)指導(dǎo)治療評(píng)估心衰的預(yù)后心衰概述依據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，心衰可分為L(zhǎng)VEF降低的心衰(heartfailurewithreducedleftventricularejectionfraction,HF-REF)和LVEF保留的