中藥、天然藥物新藥研發(fā)立項(xiàng)階段的幾點(diǎn)考慮

中藥、天然藥物新藥研發(fā)立項(xiàng)階段的幾點(diǎn)考慮目錄一、概述二、立項(xiàng)階段的常見問題及案例三、立項(xiàng)階段的幾點(diǎn)考慮四、結(jié)語一、概述定義注冊(cè)分類相關(guān)法規(guī)技術(shù)要求中藥新藥特殊性現(xiàn)階段中藥、天然藥物研發(fā)主要方式立題重要性定義中藥：指在我國傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的藥用物質(zhì)及其制劑。天然藥物：指在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的天然藥用物質(zhì)及其制劑。中藥、天然藥物注冊(cè)分類1.未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。2.新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。3.新的中藥材代用品。4.藥材新的藥用部位及其制劑。5.未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。6.未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑。7.改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。8.改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。9.仿制藥。相關(guān)法規(guī)、技術(shù)要求《藥品注冊(cè)管理辦法》附件一、四（2007.7）《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》（2008.1）中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求（2007.12）天然藥物新藥研究技術(shù)要求（2013.1）已上市中藥變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（2011.7）中藥、天然藥物改變劑型研究技術(shù)指導(dǎo)原則（2014.3）中藥、天然藥物的特殊性天然藥物：基于實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)研究中藥：基于臨床/來源于臨床中藥、天然藥物的特殊性中醫(yī)藥的理論體系工藝研究的重要性物質(zhì)基礎(chǔ)的復(fù)雜性體外研究的局限性毒理研究的系統(tǒng)性藥代研究的可行性現(xiàn)階段中藥、天然藥物研發(fā)的主要方式分離活性成分（有效成份/有效部位）中醫(yī)理論指導(dǎo)下組方現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方二次研發(fā)（1）分離提取活性成分/部位研發(fā)思路：按植物藥研發(fā)，即從中藥中分離活性成分或活性部位。屬中藥注冊(cè)分類1類和5類。按化藥申報(bào)：屬化藥注冊(cè)分類1.2類（天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑）研發(fā)成功的典型案例：青蒿素、紫杉醇等特點(diǎn)分析：已脫離了中醫(yī)理論的指導(dǎo)，失去了中藥的特征。（2）中醫(yī)理論指導(dǎo)下組方研發(fā)思路：在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，按照中醫(yī)理論組方研發(fā)的中藥新藥，屬中藥注冊(cè)分類的6.1類。特點(diǎn)分析：來源于臨床經(jīng)驗(yàn)，保持了中醫(yī)藥的特色。但由于受中藥復(fù)方作用機(jī)理和物質(zhì)基礎(chǔ)不明的制約，使得該類新藥存在缺乏能夠反映中藥特點(diǎn)的藥效評(píng)價(jià)體系、藥效重現(xiàn)性不強(qiáng)等缺點(diǎn)。所研制品種存在低水平重復(fù)、創(chuàng)新性不強(qiáng)的現(xiàn)象。（3）現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方研發(fā)思路：基于實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)研究，無中醫(yī)臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，無中醫(yī)理論指導(dǎo)的組方。研發(fā)現(xiàn)狀：該類藥物多數(shù)缺乏深入的研究，難以準(zhǔn)確揭示組方的合理性；難以清楚說明提取的有效部位組方與原處方的關(guān)系；難以說明復(fù)方中化藥和天然藥物所發(fā)揮的作用及二者的互補(bǔ)性。（4）二次研發(fā)研發(fā)思路：以中醫(yī)理論和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論相結(jié)合的學(xué)術(shù)思想為指導(dǎo)的研發(fā)，運(yùn)用現(xiàn)代化學(xué)和藥理學(xué)等新技術(shù)與方法，試圖發(fā)現(xiàn)或保留已上市中藥復(fù)方的活性物質(zhì)或活性成分群。如已上市品種提取有效部位后重新組方（單味藥或多味藥組方）；改變工藝的研發(fā)。不同類型：新的復(fù)方制劑（中6類）；工藝有重大改變的改劑型或改工藝（8類或補(bǔ)充申請(qǐng)）。立題的重要性現(xiàn)狀：對(duì)立題的認(rèn)識(shí)反思：成與敗的原因目的：降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)立題的內(nèi)涵：早期藥物發(fā)現(xiàn)階段－成藥性研究階段－立項(xiàng)立題的重要性臨床使用的必要性、研究現(xiàn)狀認(rèn)識(shí)不足創(chuàng)新性、探索性體現(xiàn)不足未體現(xiàn)階段性開發(fā)特點(diǎn)，可行性評(píng)估不足以富集成分為主要目的研發(fā)的盲目性較高成藥性判斷欠缺二、立項(xiàng)階段的常見問題及案例復(fù)方類新藥常見問題有效部位新藥常見問題有效成分新藥常見問題涉及安全性的常見問題（1）復(fù)方類新藥的常見問題適應(yīng)癥確定方面寬泛，缺乏依據(jù)不符合現(xiàn)階段醫(yī)學(xué)界共識(shí)定位不明確或無依據(jù)確定依據(jù)不充分組方合理性依據(jù)不充分（案例1.1）劑型選擇依據(jù)不合理（案例1.2）給藥方式選擇不合理（案例1.3）組方配伍或配比依據(jù)不充分（案例1.4、1.5）案例1.1組方合理性依據(jù)不充分某復(fù)方制劑適應(yīng)癥：高脂血癥痰瘀內(nèi)阻證研發(fā)背景：源于臨床經(jīng)驗(yàn)方，但未提供原臨床應(yīng)用的具體人群特點(diǎn)高脂血癥為本虛標(biāo)實(shí)之證，但該處方用藥多為泄實(shí)之藥味，處方用藥原則與通常中醫(yī)組方治療原則有一定差異處方中山慈姑、阿魏等，臨床鮮見用于高脂血癥等問題處方中含毒性藥材、處方選藥以攻法為主，不符合高脂血癥本虛標(biāo)實(shí)、需長期服藥的臨床實(shí)際，存在安全性擔(dān)憂案例1.2劑型選擇不合理某復(fù)方軟膏制劑適應(yīng)癥：急性濕疹研發(fā)背景：原臨床應(yīng)用未水煎后采用紗布濕敷申請(qǐng)臨床時(shí)為了方便患者使用改為軟膏劑問題雖然立題時(shí)考慮到了用藥的順應(yīng)性，但未結(jié)合劑型對(duì)適應(yīng)癥的需求考慮（皮膚科用藥）軟膏劑特點(diǎn)：本身阻止水分蒸發(fā)，且其吸收的分泌物可重新透入皮膚（反向吸收）而使炎癥惡化該劑型不宜用于急性皮炎、急性濕疹等滲出較多的疾病案例1.3給藥方式選擇不合理某復(fù)方洗劑適應(yīng)癥：各種陰道炎治療方式：沖洗器沖洗陰道問題：本品劑型以及給藥途徑和方法是否合理？目前學(xué)術(shù)界認(rèn)識(shí)陰道炎癥是因陰道環(huán)境改變，菌群失調(diào)而致非正常的致病病原體異常繁殖而致的各種炎性改變不采用陰道沖洗這種可進(jìn)一步導(dǎo)致陰道內(nèi)環(huán)境破壞的方式去治療陰道炎癥陰道加壓沖洗可能導(dǎo)致盆腔炎等更嚴(yán)重的疾病結(jié)論：陰道（加壓）沖洗給藥途徑不符合目前對(duì)于陰道炎的治療原則案例1.4未進(jìn)行配伍試驗(yàn)，動(dòng)物模型選擇不合適某復(fù)方制劑（A、B，比例2：1，分別來源于兩味藥，自擬方）適應(yīng)癥：慢性肝炎、肝纖維化、早期肝硬化工藝篩選試驗(yàn)：采用5種工藝，分別從兩味藥中提取A、B動(dòng)物模型：小鼠急性肝損傷模型最終確定工藝：分提，水煎醇沉，過大孔樹脂組方合理性依據(jù)：文獻(xiàn)調(diào)研：確定選用兩味藥材進(jìn)行組方（與傳統(tǒng)應(yīng)用不同）配伍試驗(yàn)：未進(jìn)行配比試驗(yàn)：模型、指標(biāo)同上評(píng)價(jià)：藥效學(xué)對(duì)適應(yīng)癥選擇的支持依據(jù)不充分，組方合理性依據(jù)不充分。案例1.5組方配比試驗(yàn)不合理某復(fù)方制劑（A、B，比例4：1，來源于單味藥材，以提取物投料）工藝篩選研究文獻(xiàn)調(diào)研的基礎(chǔ)上，從單味藥材中提取分離出A及B兩類成分。對(duì)4種不同工藝提取物進(jìn)行藥效學(xué)篩選，比較解熱和抗炎活性。動(dòng)物模型：發(fā)熱模型、非特異性炎癥模型試驗(yàn)結(jié)果：A——解熱作用和抗炎作用B——解熱作用（2）有效部位新藥的常見問題以富集成分為主要目的（案例2.1）未與已上市品種進(jìn)行比較（案例2.2）工藝篩選依據(jù)/適應(yīng)癥選擇依據(jù)不充分（案例2.3）有效/活性物質(zhì)確定依據(jù)不充分（案例2.4）案例2.1以富集成分為主要目的某總黃酮適應(yīng)癥：上呼吸道感染立題：由已上市單味藥粗制劑純化、富集黃酮類成分功能主治：與原品種基本一致。工藝選擇依據(jù)：富集總黃酮，未提供充分證據(jù)說明已上市品種中的主要有效成分是類黃酮成分；也未提供工藝路線篩選的藥效學(xué)資料。藥理毒理對(duì)比試驗(yàn)：未選擇原品種進(jìn)行對(duì)照；選擇的對(duì)照藥為自制品，工藝與原品種有差異。未能體現(xiàn)二次研發(fā)的優(yōu)勢(shì)。案例2.2未與已上市品種進(jìn)行比較研究某片劑從藥材C中提取有效部位有效部位制劑功能主治：用于慢性乙型肝炎已上市粗制劑功能主治：用于急、慢性肝炎屬濕熱黃疸證者（申報(bào)資料中未涉及）原藥材C標(biāo)準(zhǔn)：用于治黃（濕熱黃疸）為主案例2.3工藝篩選依據(jù)/適應(yīng)癥選擇依據(jù)不充分某多糖制劑研發(fā)背景已上市品種（D多糖）的二次研發(fā)申請(qǐng)人認(rèn)為：運(yùn)用現(xiàn)代技術(shù)研究原藥材D的藥效成分，發(fā)現(xiàn)D多糖是利水消腫的主要活性物質(zhì)研究發(fā)現(xiàn)低分子量多糖對(duì)慢性腎衰治療作用強(qiáng)于未降解的多糖。適應(yīng)癥選擇原藥材：軟堅(jiān)散結(jié)，消痰，利水。用于癭瘤，瘰癘，睪丸腫痛，痰飲水腫。已上市品種：慢性腎衰二次研發(fā)品種：慢性腎衰、腎病綜合癥、糖尿病腎病立題依據(jù)工藝篩選試驗(yàn)/適應(yīng)癥選擇依據(jù)受試物：三種工藝得到的三個(gè)片段A、B、C藥效學(xué)篩選試驗(yàn)：模型：大鼠慢性腎衰模型試驗(yàn)一：比較了A與B兩個(gè)不同片段的作用試驗(yàn)二：比較了B與C兩個(gè)不同片段的作用結(jié)果：A、B、C均有效，未進(jìn)行組間比較問題：未進(jìn)行各片段的量效關(guān)系試驗(yàn)A、B、C三者間差異不明顯，選擇B的依據(jù)？未針對(duì)腎病綜合癥、糖尿病腎病進(jìn)行藥效學(xué)篩選試驗(yàn)案例2.4有效物質(zhì)確定依據(jù)不充分某總皂苷（用于多種腫瘤治療）研發(fā)背景：已上市單味藥粗制劑的二次開發(fā)申請(qǐng)人認(rèn)為：已上市品種存在服用量大、工藝落后、質(zhì)控不合理、活性成分不明確等不足。立題依據(jù)：選擇抗腫瘤藥效物質(zhì)總皂苷開發(fā)源于文獻(xiàn)，但未提供文獻(xiàn)依據(jù)也未進(jìn)行藥效學(xué)試驗(yàn)篩選研究經(jīng)查閱文獻(xiàn)：藥材含有多種化學(xué)成分，包括甾體苷類、三萜皂苷類、多糖類、醇類、揮發(fā)油、生物堿、有機(jī)酸類等。工藝分析未進(jìn)行工藝篩選研究，工藝選擇的合理性？其他現(xiàn)有藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果提示其抗腫瘤作用增強(qiáng)不甚明顯，且試驗(yàn)設(shè)計(jì)與臨床定位的相關(guān)性不強(qiáng)。長期毒性顯示有明顯毒性。（3）有效成分新藥常見問題處方確定依據(jù)不充分，成藥性差（案例3.1）有效成分確定、適應(yīng)癥選擇依據(jù)不充分（案例3.2、3.3）藥代研究滯后（案例3.4）未進(jìn)行初期給藥途徑選擇的研究（案例3.5）案例3.1處方確定依據(jù)不充分，成藥性差某片劑適應(yīng)癥：血管性癡呆給藥途徑：口服立題依據(jù)1.未進(jìn)行成分篩選研究2.適應(yīng)癥定位研究清除自由基活性篩選大鼠主動(dòng)脈條擴(kuò)張血管試驗(yàn)前期未進(jìn)行藥代研究分析口服給藥途徑選擇依據(jù)？活性代謝產(chǎn)物的研究？體內(nèi)起效的物質(zhì)基礎(chǔ)？原型藥吸收少未提供主要活性代謝產(chǎn)物的研究信息有效性依據(jù)不充分立項(xiàng)主要依據(jù)體外試驗(yàn)結(jié)果，但結(jié)合其藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果（體內(nèi)檢測(cè)不到原形藥），若不是原形起效，體內(nèi)濃度遠(yuǎn)未達(dá)到體外產(chǎn)生該作用的藥物濃度，故體外試驗(yàn)結(jié)果對(duì)整體療效的支持缺乏依據(jù)體外試驗(yàn)的細(xì)胞模型不很合理，可參考性較弱立項(xiàng)階段缺少充分的體內(nèi)試驗(yàn)研究案例3.2適應(yīng)癥選擇依據(jù)不充分某片劑：相同有效成分的2個(gè)申報(bào)品種為已知化合物，藥理活性寬泛。適應(yīng)癥1.缺血性中風(fēng)（急性期）2.降血糖品種一：缺血性中風(fēng)（急性期）分析目標(biāo)適應(yīng)癥選擇依據(jù)不充分原藥材無用于治療該適應(yīng)癥的報(bào)道，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道確定該單一有效成分的開發(fā)未提供有效成分篩選的試驗(yàn)資料作用機(jī)制不明確現(xiàn)提出的作用機(jī)制多為非特異性的作用，如抗氧化、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡等，無針對(duì)疾病主要作用環(huán)節(jié)的作用機(jī)制研究品種二：降血糖分析原藥材有治療糖尿病的臨床經(jīng)驗(yàn)，但一般為復(fù)方制劑用藥。原藥材中發(fā)揮降糖作用的有效成分未確定。降糖