中的海洋生物課件

海洋藥物化學(xué)

海洋藥物化學(xué)藥物化學(xué)海洋藥物化學(xué)研究結(jié)構(gòu)修飾研究概況活性成分結(jié)構(gòu)分析分離純化藥物化學(xué)海洋藥物化學(xué)研究結(jié)構(gòu)修飾研究概況活性成分結(jié)構(gòu)分析分離海洋藥物研究概況

海洋藥物研究概況海洋資源豐富，是藥用活性產(chǎn)物的寶庫(kù)據(jù)報(bào)道,地球上的物種約有80%(50萬(wàn)種)生活在水中,其中除了我們所熟悉的魚(yú)、蝦、貝類(lèi)外,僅較低等的海洋生物物種就達(dá)近20萬(wàn)種,海生植物也有約2萬(wàn)多種，海洋生物為陸地上的5～10倍。海洋環(huán)境特殊，是特殊活性產(chǎn)物的寶庫(kù)海洋環(huán)境（高鹽、高壓、缺氧、缺少陽(yáng)光等）中的海洋生物，在其生長(zhǎng)和代謝過(guò)程中，產(chǎn)生并積累了大量具有特殊化學(xué)結(jié)構(gòu)并具有特殊生理活性和功能的物質(zhì)，是開(kāi)發(fā)新型海洋藥物和功能食品的重要資源。海洋資源豐富，是藥用活性產(chǎn)物的寶庫(kù)公元前1600年，地中海居民從海螺種分離得到一種化學(xué)物質(zhì)Tyrian，開(kāi)始了第一次對(duì)海洋天然產(chǎn)物的研究早在公元前的《爾雅》就有關(guān)于蟹、魚(yú)、藻類(lèi)用作治病藥物的記載；藥物專(zhuān)著《神農(nóng)本草經(jīng)》記載藥物365種；《本草綱目》中記載藥物1900種，來(lái)源于海洋湖沼生物的藥物就有200多種。海洋藥物研究歷史海洋藥物研究歷史海洋天然產(chǎn)物（藥物研究）真正開(kāi)始于19世紀(jì)末20世紀(jì)初20世紀(jì)60年代末開(kāi)始，海洋天然產(chǎn)物、藥物研究出現(xiàn)了第一個(gè)研究高潮20世紀(jì)80年代后，核磁和質(zhì)譜技術(shù)的發(fā)展將海洋天然產(chǎn)物（藥物）的研究推上了另一個(gè)高潮海洋藥物研究歷史海洋藥物研究歷史我國(guó)的海洋天然產(chǎn)物研究起始于上世紀(jì)70年代，至今已有30多年的歷史上世紀(jì)90年代以后，海洋天然產(chǎn)物的研究獲得了迅猛發(fā)展迄今已研究的海洋生物估計(jì)約有500多種，申請(qǐng)獲得的發(fā)明專(zhuān)利約50余件，并有多種海洋藥物獲得新藥證書(shū)或進(jìn)入臨床研究

海洋藥物研究歷史海洋藥物研究歷史據(jù)統(tǒng)計(jì)，1998~2008年，國(guó)際上共有592個(gè)具有抗腫瘤活性、666個(gè)具有其他活性（抗菌、抗病毒、抗凝血、抗炎、抗蟲(chóng)等活性，以及作用于心血管、內(nèi)分泌、免疫和神經(jīng)系統(tǒng)等）的海洋活性化合物正在進(jìn)行藥性評(píng)價(jià)后者臨床前研究。（/)

海洋藥物研究成果海洋藥物研究成果迄今為止，我國(guó)科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)約3000個(gè)海洋小分子活性化合物和近300個(gè)糖（寡糖）類(lèi)化合物，在國(guó)際天然產(chǎn)物庫(kù)中占有重要位置。據(jù)權(quán)威雜志NaturalProductReport分析，目前中國(guó)平均每年從海洋生物中發(fā)現(xiàn)200多個(gè)新化合物，是該領(lǐng)域世界發(fā)展最迅速的國(guó)家。

海洋藥物研究成果海洋藥物研究成果國(guó)外研究海洋藥物的機(jī)構(gòu)及投資金額美國(guó):美國(guó)國(guó)家研究委員會(huì)(NationalResearchCouncil)和國(guó)立癌癥研究所(NationalCancerInstitute)每年用于海洋藥物開(kāi)發(fā)研究的經(jīng)費(fèi)各為5000多萬(wàn)美元;日本:日本海洋生物技術(shù)研究院(JapaneseMarineBiotechnologyInstitute)及日本海洋科學(xué)和技術(shù)中(JapanMarineScienceandTechnologyCenter)每年用于海洋藥物開(kāi)發(fā)研究的經(jīng)費(fèi)約為1億多美元。國(guó)外研究海洋藥物的機(jī)構(gòu)及投資金額國(guó)外研究海洋藥物的機(jī)構(gòu)及投資金額歐共體:海洋科學(xué)和技術(shù)(MarineSciencesandTechnology,簡(jiǎn)稱(chēng)MAST)計(jì)劃每年用于海洋藥物開(kāi)發(fā)研究的經(jīng)費(fèi)約為1億多美元。國(guó)外研究海洋藥物的機(jī)構(gòu)及投資金額海洋生物采集、鑒定,海洋生物學(xué)、生態(tài)學(xué)研究及樣品數(shù)據(jù)庫(kù)的建立

1.荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)系統(tǒng)和種群生物學(xué)研究所,首席科學(xué)家為R.vanSoest教授。2.英國(guó)蘇格蘭海洋科學(xué)協(xié)會(huì)無(wú)脊椎動(dòng)物表面生物學(xué)研究室,首席科學(xué)家為J.DouglasMcKenzie教授。3.葡萄牙里斯本大學(xué)海洋研究所,首席科學(xué)家為L(zhǎng).Saldanha教授。4.新卡里多尼亞發(fā)展合作科學(xué)研究所,首席科學(xué)家為C.Debitus教授。5.西班牙科學(xué)院海洋科學(xué)研究中心,首席科學(xué)家為J.Uriz教授。6.西班牙奧維多大學(xué)生物系,首席科學(xué)家J.Ortea教授。海洋生物采集、鑒定,海洋生物學(xué)、生態(tài)學(xué)研究及樣品數(shù)據(jù)庫(kù)的建立生物活性篩選及化合物數(shù)據(jù)庫(kù)建立

意大利馬里奧納利藥理研究所,首席科學(xué)家為M.D.Incalci教授。荷蘭歐洲癌癥研究與治療中心,首席科學(xué)家為RolandE.C.Henrar教授。3.PharmaMar公司美國(guó)分公司,首席科學(xué)家為G.Faircloth教授。生物活性篩選及化合物數(shù)據(jù)庫(kù)建立

海洋微生物的分離、鑒定及發(fā)酵培養(yǎng)

英國(guó)蘇格蘭海洋科學(xué)協(xié)會(huì)無(wú)脊椎動(dòng)物表面生物學(xué)研究室,首席科學(xué)家為J.DouglasMcKenzie教授。新卡里多尼亞發(fā)展合作科學(xué)研究所,首席科學(xué)家為C.Debitus教授。丹麥歌本哈根大學(xué)海洋化學(xué)研究所,首席科學(xué)家為C.Christophersen教授。

海洋微生物的分離、鑒定及發(fā)酵培養(yǎng)

海洋天然產(chǎn)物的提取、分離、結(jié)構(gòu)鑒定

意大利科學(xué)院海洋生物活性分子化學(xué)研究所,首席科學(xué)家為G.Cimino教授。意大利那不勒斯大學(xué)藥學(xué)院,首席科學(xué)家為L(zhǎng).Minale教授。比利時(shí)布魯塞爾大學(xué)生物有機(jī)化學(xué)研究所,首席科學(xué)家為J.C.Braeckman教授。法國(guó)國(guó)家自然歷史博物館化學(xué)研究實(shí)驗(yàn)室,首席科學(xué)家為M.Guyot教授。

海洋天然產(chǎn)物的提取、分離、結(jié)構(gòu)鑒定

海洋天然產(chǎn)物的提取、分離、結(jié)構(gòu)鑒定

5.西班牙圣地亞哥大學(xué)有機(jī)化學(xué)系,首席科學(xué)家為R.Riquera教授。6.西班牙拉古那大學(xué)生物有機(jī)化學(xué)研究所,首席科學(xué)家為M.Norte教授。7.丹麥哥本哈根大學(xué)海洋化學(xué)研究所,首席科學(xué)家為C.Christophersen教授。8.西班牙卡地茲大學(xué)有機(jī)化學(xué)系,首席科學(xué)家為J.Salva教授。

海洋天然產(chǎn)物的提取、分離、結(jié)構(gòu)鑒定

海洋藥物研究成果批準(zhǔn)上市的海洋藥物：FDA美國(guó)食品藥品監(jiān)管局（6個(gè)）Cytarabine，注射用阿糖胞苷，(Cytosar-U,賽德薩，治療各類(lèi)急性白血病，非何杰金氏淋巴瘤，骨髓移植預(yù)處理，白血病腦轉(zhuǎn)移。)（depocyt，用于治療一種致命性的淋巴瘤綜合征——腫瘤性腦膜炎，F(xiàn)DA于2007年4月20日批準(zhǔn)Enzon制藥公司生產(chǎn)可以用于淋巴瘤腦膜炎病人的臨床治療。）2.Vidarabine，（阿糖商品名Vira-A），具有廣泛的抗皰疹病毒和嗜肝DNA腺苷病毒的作用。海洋藥物研究成果批準(zhǔn)上市的海洋藥物：海洋藥物研究成果3.Ziconotide,Prialt齊考諾肽由Elan公司研制,2005年1月首次在美國(guó)上市,2005年2月獲歐盟許可。適用于需要鞘內(nèi)治療且對(duì)其他鎮(zhèn)痛治療。4.EribulinMesylate,E7389(Halaven)用于乳腺癌治療。5.Omega-3-acidethylesters(Lovaza,魚(yú)油脂類(lèi)調(diào)節(jié)劑，葛蘭素史克研發(fā)，用于降低高甘油三酯癥。海洋藥物研究成果海洋藥物研究成果6.Brentuximabvedotin,SGN-35(Adcetris),商品名為Adcetris的brentuximabvedotin是西雅圖遺傳（SeattleGenetics）研發(fā)的一種新型靶向抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）,用于治療霍奇金淋巴瘤以及復(fù)發(fā)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)。EMEA歐洲藥品管理局（1個(gè)）Trabectedin(Yondelis)海洋來(lái)源的生物堿，治療卵巢癌海洋藥物研究成果海洋藥物研究成果藥品名稱(chēng)商品名獲批日期來(lái)源化學(xué)特征分子靶點(diǎn)適應(yīng)癥研發(fā)機(jī)構(gòu)阿糖胞苷Cytosar-U1969.06海綿核苷DNA聚合物白血病Bedfoed,Enzon阿糖腺苷Vira-A1976.11海綿核苷病毒DNA聚合物皰疹病毒KingPharm齊考諾肽Prialt2004.11芋螺肽類(lèi)N型鈣離子通道慢性頑固性疼痛ElanOmega-3脂肪酸乙酯Lovaza2004.11海魚(yú)Omega-3脂肪酸甘油三酯合成酶高甘油三酯血癥GlaxoSmithKline甲磺酸艾日布林Halaven2010.11海綿大環(huán)內(nèi)酯微管乳腺癌ElsalInc.西貝替定Yondelis2008.09海鞘生物堿DNA小溝卵巢癌Pharmamar阿特賽西斯Adcetris2011.08海兔

ADC(海兔抑素E)CD30+微管霍奇金淋巴瘤SeattleGenetics海洋藥物研究成果藥品名稱(chēng)商品名獲批日期來(lái)源化學(xué)特征分子靶點(diǎn)適近年批準(zhǔn)的5個(gè)海洋藥物的銷(xiāo)售額藥品名稱(chēng)商品名銷(xiāo)售額（億美元）/年份Omega-3脂肪酸乙酯Lovaza20/2010齊考諾肽Prialt20/2010西貝替定Yondelis12/2010甲磺酸艾日布林Halaven2.15(/2010.11-2010.12)10/2011阿特賽西斯Adcetris4(/2011.08-2011.10)10/2011近年批準(zhǔn)的5個(gè)海洋藥物的銷(xiāo)售額藥品名稱(chēng)商品名銷(xiāo)售額（億美元）處于臨床研究的海洋藥物PhaseIIITrabectedin(YondelisforUSapproval)（海鞘卵巢癌）Plitidepsin(Aplidin)鏈霉菌抗生素Soblidotin(TZT-1027)-discontinued（軟體動(dòng)物，抗腫瘤）處于臨床研究的海洋藥物PhaseIII處于臨床研究的海洋藥物PhaseIIDMXBA(GTS-21)治療老年癡呆（由海洋紐形動(dòng)物類(lèi)兩孔紐蟲(chóng)分泌的毒素新煙堿與2,4二甲氧苯甲醛縮合而成）Plinabulin(NPI-2358)（微管蛋白聚合抑制劑）Elisidepsin(IrvalecPM02734)（海洋軟體動(dòng)物，環(huán)縮酚肽）PM00104(Zalypsis)（海綿宮頸癌）Squalamine（鯊魚(yú)血管生成抑制劑）ILX-651(第3代dolastatins15的類(lèi)似物,微管蛋白聚合抑制劑）處于臨床研究的海洋藥物PhaseII處于臨床研究的海洋藥物PhaseI處于臨床研究的海洋藥物PhaseI世界海洋藥物發(fā)展趨勢(shì)上市的小分子藥物采用了化學(xué)合成產(chǎn)品，或者結(jié)構(gòu)修飾優(yōu)化的產(chǎn)品單抗-藥物偶聯(lián)物成為海洋藥物發(fā)展的一個(gè)重要方向出現(xiàn)了專(zhuān)業(yè)從事海洋藥物研發(fā)的公司，國(guó)際著名制藥企業(yè)也進(jìn)行海洋藥物研發(fā)多個(gè)海洋藥物在臨床研究過(guò)程中被放棄世界海洋藥物發(fā)展趨勢(shì)上市的小分子藥物采用了化學(xué)合成產(chǎn)品，或者中國(guó)海洋藥物的應(yīng)用《黃帝內(nèi)經(jīng)》烏賊骨輔以鮑魚(yú)汁治療血枯《神農(nóng)本草》、《本草綱目》、《本草綱目拾遺》收錄海洋藥物110種《全國(guó)中草藥匯編》收錄海洋藥物166種（1977）《中草藥大辭典》收錄海洋藥物144種（1977）《中華海洋本草》收錄海洋藥物675種（2009）中國(guó)海洋藥物的應(yīng)用《黃帝內(nèi)經(jīng)》烏賊骨輔以鮑魚(yú)汁治療血枯我國(guó)已經(jīng)獲批的海洋藥物藥品名英文名化學(xué)成分適應(yīng)癥藻酸雙酯鈉Alginicsodiumdiester,PSS化學(xué)修飾的褐藻酸鈉缺血性腦血管病甘糖酯Mannoseester,PGMS聚甘露糖醛酸丙酯硫酸鹽高血脂巖藻糖硫酸酯Fucoidan,FPSL-褐藻糖-4-硫酸酯高血脂海力特(海麟舒肝將囊)異脂硫酸多糖、昆布硫酸酯、瓊脂硫酸多糖慢性肝硬化，腫瘤放療化療后的輔助治療甘露醇煙酸酯Mannitolnicotinate六-吡啶-3-羧酸己六醇酯冠心病、腦血栓、動(dòng)脈粥狀硬化我國(guó)已經(jīng)獲批的海洋藥物藥品名英文名化學(xué)成分適應(yīng)癥藻酸雙酯鈉A我國(guó)正在進(jìn)行臨床前研究的海洋藥物品名化學(xué)成分適應(yīng)癥研究階段洛通玉足海參多糖腦缺血NDAK-001螺旋藻糖、肽復(fù)合物腫瘤II916硫酸氨基多糖高血脂II多聚甘酯D-聚甘酯腦缺血IIHSH-971硫酸寡糖Alzheimer病II我國(guó)正在進(jìn)行臨床前研究的海洋藥物品名化學(xué)成分適應(yīng)癥研究階段洛海綿海綿河豚海綿海綿河豚珊瑚刺參珊瑚刺參海星鮑魚(yú)海星鮑魚(yú)海鞘海鞘海兔海兔海洋活性化學(xué)成分抗癌活性成分抗病毒活性成分

抗心血管病活性成分

其他活性成分海洋活性化學(xué)成分抗癌活性成分抗病毒抗心血管病海洋生物抗癌活性物質(zhì)

美國(guó)國(guó)立腫瘤研究所每年篩選3萬(wàn)個(gè)新的抗腫瘤化合物，約5％來(lái)自海洋生物。業(yè)已證實(shí)約10％的海洋動(dòng)物提取物中有抗P388白血病細(xì)胞及抗KB細(xì)胞活性，3.5％的海洋植物提取物有抗腫瘤或細(xì)胞毒性。海洋生物抗癌活性物質(zhì)美國(guó)國(guó)立腫瘤研究所海洋生物抗菌抗病毒活性物質(zhì)

1、北川氏從棘皮動(dòng)物刺參中分離得到皂甙毒素holotoxinA、B，現(xiàn)已用于治療腳氣和白癬菌感染癥，是來(lái)源于海洋生物的少數(shù)幾個(gè)藥品之一。2、美國(guó)國(guó)立癌癥研究所從一種海洋藍(lán)細(xì)菌Nostocellipsosporum中分離得到一種HIV滅活蛋白cyanvirin-N，由101個(gè)氨基酸組成，已通過(guò)大腸桿菌基因工程表達(dá)成功。在極低濃度下，就能完全消除多種HIV-1株感染性，有望開(kāi)發(fā)成為一種新的抗艾滋病的有效抑制劑。

海洋生物抗菌抗病毒活性物質(zhì)1、北川氏從棘皮動(dòng)物刺參中分離海洋生物抗菌抗病毒活性物質(zhì)

1、中山大學(xué)蘇鏡娛教授從13種珊瑚，11種海綿，10種海藻中分離出80多個(gè)新化合物，大多數(shù)化合物均具有抗菌（抗病毒）活性，其中二倍半萜的發(fā)現(xiàn)在我國(guó)尚屬首次2、第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院海洋藥物研究中心分離得到的總草苔蟲(chóng)內(nèi)酯在體外具有顯著的抗SARS冠狀病毒活性海洋生物抗菌抗病毒活性物質(zhì)1、中山大學(xué)蘇鏡娛教授從13種海洋生物抗心血管病活性物質(zhì)

1、海魚(yú)魚(yú)油中含有的二十碳五烯酸（eicosapentaenoicacid，EPA）、二十二碳六烯酸（docosahexaenoicacid，DHA）、n-3系多不飽和脂肪酸（polyunsaturatedfattyacid，PUFA）；具有降低血小板黏性、增加血液流動(dòng)性、防止凝血等多種抗心血管病的活性2、藻酸雙酯鈉（polysaccharidesulfate，PSS）用作于治療高血脂癥、缺血性心腦血管疾病有較好的效果

海洋生物抗心血管病活性物質(zhì)1、海魚(yú)魚(yú)油中含有的二十碳五烯海洋生物其它活性物質(zhì)

1、海洋生物酶SOD已經(jīng)作為海洋類(lèi)藥物開(kāi)發(fā)，用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、心肌缺血、皮炎、視網(wǎng)膜損傷以及抗衰、防癌2、從羅氏海盤(pán)車(chē)中提取分離得到的總皂甙對(duì)治療胃潰瘍有很好的療效3、來(lái)自海洋紐形動(dòng)物類(lèi)（Nemertea）的化合物GTS21在抗阿爾茨海默?。ɡ夏晷园V呆，AD）的臨床試驗(yàn)中顯示了很好的作用海洋生物其它活性物質(zhì)1、海洋生物酶SOD已經(jīng)作為海洋類(lèi)藥物海洋活性成分的研究

海洋藥物學(xué)是應(yīng)用現(xiàn)代的化學(xué)和生物學(xué)技術(shù)等多個(gè)學(xué)科，從海洋生物中研究和開(kāi)發(fā)新藥的一門(mén)新興的交叉學(xué)科

海洋藥物學(xué)中的一個(gè)重要的分支就是海洋藥物化學(xué)即研究海洋天然活性成分海洋藥物化學(xué)包括分離純化、結(jié)構(gòu)測(cè)定分析、結(jié)構(gòu)修飾等方面研究海洋活性成分的研究

海洋藥物學(xué)是應(yīng)用現(xiàn)代的化學(xué)和生物學(xué)技術(shù)等海洋活性成分的研究傳統(tǒng)方法：對(duì)海洋生物材料粗提－生物活性篩選－分離純化－結(jié)構(gòu)新穎的先導(dǎo)化合物－海洋天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改造－海洋藥物－臨床試驗(yàn)－企業(yè)化生產(chǎn)缺點(diǎn)：篩選主觀隨意性大，易造成漏篩海洋活性成分的研究海洋活性成分研究化學(xué)生態(tài)學(xué)法

：

通過(guò)研究次生代謝產(chǎn)物在生物生命過(guò)種中所起的生理作用來(lái)尋找其潛在的生物活性，也就是說(shuō)化合物所顯示的生理作用將成為進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)其它生物-醫(yī)學(xué)活性的起始點(diǎn)特點(diǎn)：用這種方法尋找有活性的天然產(chǎn)物不僅需要化學(xué)家、生物學(xué)家、生物化學(xué)家的密切配合，還需要找到一個(gè)能夠直觀反映次生代謝產(chǎn)物生理作用的合適的生物系統(tǒng)海洋活性成分研究海洋活性成分研究領(lǐng)路人龍康侯

他對(duì)中國(guó)南海珊瑚類(lèi)生物的化學(xué)成分進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，至1991年已發(fā)現(xiàn)50多個(gè)新化合物，測(cè)定了它們的結(jié)構(gòu)并進(jìn)行了藥理試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)有些結(jié)構(gòu)獨(dú)特，具有強(qiáng)烈的生理活性，頗有應(yīng)用前景。他是中國(guó)南海海洋天然物化學(xué)研究的開(kāi)拓者。共發(fā)表論文近百篇。海洋活性成分研究領(lǐng)路人龍康侯海洋活性成分研究領(lǐng)路人管華詩(shī)