藥理學第26章抗心衰藥

第二十六章

治療充血性心力衰竭的藥物(DrugsUsedinCongestiveHeartFailure)

慢性心功能不全或充血性心力衰竭（congestiveheartfailure,CHF）定義：是一種多病因多癥狀的“超負荷心肌病”。在血流動力學方面體現(xiàn)為心臟不能射出足量血液以滿足全身組織的需要。臨床特征為組織血液灌流不足以及體循環(huán)、肺循環(huán)靜脈系統(tǒng)淤血。臨床體現(xiàn):病因：缺血性心臟病、高血壓、心肌肥厚、擴張性心肌病、慢性心瓣膜病、先心病等。CHF病人的五年存活率約為50%.第一節(jié)CHF的基本病理生理學

及治療藥物分類一、CHF時心肌的功能和構(gòu)造變化

功能變化心收縮功能或舒張功能障礙心率加緊心臟前、后負荷及心肌耗氧量增長.構(gòu)造變化心肌細胞也可發(fā)生凋亡心肌細胞外基質(zhì)(extracellularmatrix，ECM)堆積，心肌組織纖維化心肌肥厚與重構(gòu)(remodeling，又稱心臟構(gòu)形重建)NormalHypertrophicDilated

二、CHF時神經(jīng)內(nèi)分泌變化1．交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活(壓力感受器敏感性降低）2．腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活3．精氨酸加壓素(AVP)增多：AVP→V1受體+G蛋白→PLC→IP3DAGC內(nèi)Ca2+↑4．內(nèi)皮素(endothelin，ET)增多：ET5.TNF-a增多負性肌力作用6．心房利鈉肽(ANP)和腦利鈉肽（BNP）增多7．內(nèi)皮細胞舒張因子(EDRF，即NO)降低8．腎上腺髓質(zhì)素（AM）釋放增長RAAS(renin-angiotensin-aldosteronesystem)AT1:促生長和纖維化；AT2：抗心肌肥厚和抗增殖。

三、CHF時心肌腎上腺素β受體信號轉(zhuǎn)導的變化

β1受體密度降低β1受體與Gs蛋白脫偶聯(lián)G蛋白偶聯(lián)受體激酶(CRKs)活性倍增,使β1受體磷酸化而脫敏感。β1受體-AC-cAMP-PKA-受磷蛋白（phospholamban)磷酸化-肌漿網(wǎng)攝取Ca2+抗心衰藥物作用位點四、CHF的治療藥物分類◆強心苷類藥地高辛等◆血管緊張素轉(zhuǎn)化酶克制藥﹡血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶克制藥：如卡托普利、﹡血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥：氯沙坦等；﹡醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯◆利尿藥氫氯噻嗪、呋塞米等?！籀?受體阻斷藥美托洛爾?！羝渌委烠HF的藥物：﹡血管擴張藥﹡鈣拮抗藥氨氯地平等。﹡非強心苷類正性肌力藥米力農(nóng)

第二節(jié)強心苷類強心苷（cardiacglycosides）是一類有強心作用的苷類化合物，因主要起源于洋地黃類植物，所以又稱洋地黃類（digitalis）藥物。它能選擇性地作用于心肌。臨床上用于治療CHF及某些類型心律失常。強心苷由糖和苷元結(jié)合而成。苷元由甾核與不飽和內(nèi)酯環(huán)構(gòu)成，糖的部分除葡萄糖外，都是稀有的糖如洋地黃毒糖等。強心苷加強心肌收縮性的作用來自苷元，糖則能增強苷元的水溶性，延長其作用，一般以三糖苷作用最強來源及化學洋地黃毒苷（digitoxin）地高辛（digoxin）毛花苷丙（西地蘭，deslanoside)毒毛花苷K（strophanthin)等。常用的強心苷

(一)對心臟的作用1．正性肌力作用（positiveinotropicaction）：藥理作用

強心苷正性肌力作用特點（1）加緊心肌纖維縮短速度，使心室收縮期縮短（QT間期縮短），舒張期延長，從而增長回心血量；（2）心肌收縮力加強，心排血量增長，心室內(nèi)殘余血量降低，心室容積縮小，室壁張力降低-----CHF患者的心肌耗氧量降低。abc縮短速度負荷離體心肌負荷與縮短速率的關(guān)系a足量哇巴因；

b半足量哇巴因；C

對照

強心苷正性肌力作用原理克制心肌細胞膜上的Na+-K+-ATP酶，使細胞內(nèi)Na+增多，進而經(jīng)過Na+-Ca2+互換使細胞內(nèi)游離Ca2+增多----心肌收縮力增強

Na+-K+-ATP酶構(gòu)造模式圖哇巴因?qū)π募〉淖饔?．負性頻率作用（negativechronotropicaction）

繼發(fā)于心搏出量的增長，反射性興奮迷走神經(jīng)；增長心肌對迷走神經(jīng)的敏感性，見于心率加快的病人。體現(xiàn)為P-P間期延長，舒張期延長，耗氧量降低。

3．對傳導組織和心肌電生理特征的影響

直接對心肌細胞的作用

間接興奮迷走神經(jīng)作用

隨劑量高下、心肌組織不同等而有差別.

（二）對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用治療量強心苷可增強迷走神經(jīng)活性，降低交感神經(jīng)活性。中毒劑量的強心苷則加強交感神經(jīng)的作用，引起迅速型心律失常。興奮延髓極后區(qū)催吐化學感受區(qū)—惡心、嘔吐?？酥艭HF患者過分激活的RAAS。

（三）利尿作用

1、心功能改善，腎血流量和腎小球濾過率增長；2、直接克制腎小管Na+-K+-ATP酶，降低腎小管對Na+重吸收。（四）對血管的作用◆強心苷直接受縮血管，升高外周阻力，這種影響見于正常人?！鬋HF患者因為交感神經(jīng)功能降低而抵消了直接受縮血管的效應，體現(xiàn)為血管阻力下降，組織供血增長，血壓變化不大。

（五）對心電圖的影響治療量強心甙最早引起T波變化，其幅度減小，波形壓低甚至倒置，S-T段降低呈魚鉤狀，隨即還見P-R間期延長，反應房室傳導減慢，Q-T間期縮短，反應浦肯野纖維和心室肌ERP和APD縮短。P-P間期延長則是竇性頻率減慢的反應。【藥代動力學】

吸收

分布生物轉(zhuǎn)化

排泄多種強心苷從胃腸道吸收的程度有明顯的差別。毒毛花苷K由腸道吸收甚少，故不宜口服。地高辛的生物利用度個體差別大。有肝腸循環(huán)存在。強心苷與血漿蛋白結(jié)合的程度不同。在心、肝、腎及骨骼肌中分布較多。此藥易經(jīng)過胎盤，胎兒的血藥濃度幾乎與母體相等。強心苷也可分布到乳汁中。洋地黃毒苷主要在肝中被代謝而失去活性，肝功能障礙者可使洋地黃毒苷的血藥濃度升高。肝藥酶誘導劑，如苯巴比妥、保泰松等可因增進洋地黃毒苷的代謝而降低其血藥濃度。地高辛在體內(nèi)代謝較少，可與葡萄糖醛酸結(jié)合而失效。毒毛花苷K和毛花苷丙在體內(nèi)代謝至少。洋地黃毒苷主要以代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)腎臟排出體外，原形排出少。地高辛主要經(jīng)腎小球濾過和腎小管分泌，約60%～90%以原形從尿液中排出。毒毛花苷K和毛花苷丙幾乎全部以原形經(jīng)腎排出。【臨床應用】1.治療慢性心功能不全強心苷對多種原因所致的心功能不全有一定的治療作用，但是療效可因不同情況而有差別。2.治療某些心律失常心房纖顫(克制房室結(jié)的傳導）心房撲動(克制房室結(jié)的傳導）陣發(fā)性室上性心動過速（增強迷走）已少用室性心律失常不宜用強心苷【不良反應及其防治】強心苷的安全范圍?。粋€體差別大;諸多原因誘發(fā)中毒(低血鉀、高血鈣、低血鎂、心肌缺血、缺氧等）。1.毒性反應胃腸道反應厭食、惡心、嘔吐、腹瀉中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應眩暈、頭痛、失眠、疲憊，視覺障礙。心臟反應-----最嚴重的毒性反應迅速型心律失常緩慢型心律失常：房室傳導阻滯、竇性心動過緩2.強心苷中毒的預防影響心肌對強心苷敏感性的原因病理狀態(tài)離子的影響:低血鉀；高血鈣；低血鎂；血液的PH值年齡的影響-----藥物的排泄合并用藥的影響---排鉀利尿藥警惕中毒先兆有條件要監(jiān)測血藥濃度禁忌癥：房室傳導阻滯、室性心律失常、病竇綜合征、梗阻性心肌病、主動脈瘤、嚴重的CHF3.強心苷中毒的治療緩慢型心律失常：可用M受體阻斷藥阿托品治療。迅速型心律失常：氯化鉀：K+與強心苷競爭Na+/K+ATP酶。是治療迅速性心律失常的有效藥物。苯妥英鈉：使強心苷與Na+/K+ATP酶復合物解離別，亦降低浦氏纖維的自律性，對強心苷引起的頻發(fā)的室性早搏、室性心動過速有明顯的療效。利多卡因：可用于治療強心苷引起的嚴重的室性心動過速和心室纖顫。抗體【給藥措施】強心甙的老式使用方法分為兩步，既先獲足夠效應而后維持之。用藥先給全效量即“洋地黃化”，而后逐日予以維持量。全效量可口服地高辛首次0.5mg,4小時后再給0.5mg，對危急病例可在5分鐘內(nèi)緩慢靜脈注射地高辛1.0mg。維持量應每日補充體內(nèi)消除量，地高辛每日消除體內(nèi)儲存量35%，約為0.125～0.5mg.現(xiàn)知逐日給恒定劑量的藥物，經(jīng)4～5個t1/2后就能在血中達成穩(wěn)態(tài)濃度。據(jù)此，對病情不急的CHF患者，現(xiàn)多采用地高辛（t1/2為36小時）逐日予以0.25～0.375mg,經(jīng)6～7天就能達成穩(wěn)定的有效濃度，從而取得穩(wěn)定療效。這種給藥法可明顯降低中毒發(fā)生率。二非苷類正性肌力藥1、兒茶酚胺類：多巴胺、多巴酚丁胺、異布帕明多巴酚丁胺（Dobutamine)興奮b1和b2受體心肌收縮力增長，心輸出量增長略降低外周阻力可與其他擴血管藥物如ACEI等合用2，磷酸二酯酶克制劑氨力農(nóng)(amrinone,inamrinone)和米力農(nóng)(milrinone)選擇性PDEⅢ克制劑ACPDEATP----------cAMP---------AMP心肌收縮,血管擴張◆克制心肌細胞磷酸二酯酶，提升細胞內(nèi)cAMP含量，發(fā)揮正性肌力作用◆擴張外周血管,降低系統(tǒng)和肺血管阻力,降低左、右心室充盈壓◆心輸出量增長

2，磷酸二酯酶克制劑靜脈給藥治療嚴重的心力衰竭米力農(nóng)比氨力農(nóng)作用強10倍米力農(nóng)可作為嚴重急性心衰的首選正性肌力藥第二節(jié)

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)克制藥血管緊張素原血管緊張素I血管緊張素IIAT1受體AT2受體血管收縮交感神經(jīng)興奮細胞生長、增殖血管再生醛固酮緩激肽失活肽緩激肽受體ACEKininaseII)ACEIAT1受體拮抗藥血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶克制藥（ACEI）及血管緊張素II受體拮抗藥作用原理NO，前列環(huán)素腎素一、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶克制劑屬于本類藥物有卡托普利(catopril)、依那普利(enalapril)、西拉普利(c如zapril)、貝那普利(benazapril)、培哚普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)及福辛普利(fosinopril)◆1.降低外周血管阻力，降低心臟后負荷降低AngⅡ的形成，降低緩激肽的降解，◆2.降低醛固酮生成◆3.克制心肌及血管重構(gòu)◆4.對血流動力學的影響◆5.降低交感神經(jīng)活性【治療CHF的作用機制】◆1.降低外周血管阻力，降低心臟后負荷降低AngⅡ的形成-----收縮血管作用減弱；降低緩激肽的降解-----擴血管作用增強—降低后負荷NO和PGI2◆2.降低醛固酮生成減輕水鈉潴留-----降低前負荷◆3.克制心肌及血管重構(gòu)心肌細胞增生，膠原含量增長，心肌間質(zhì)纖維化◆4.對血流動力學的影響血管阻力---心輸出量，左室充盈壓，左室舒張末壓---室壁張力—舒張功能腎血管阻力---腎血流◆5.降低交感神經(jīng)活性AT1受體（交感神經(jīng)突出前膜）---NA釋放AT1受體（中樞）---中樞交感沖動下調(diào)的b受體，Gs蛋白，AC---兒茶酚胺含量---副交感張力【ACEI的應用】治療CHF的一線藥，可用于多種類型的心衰能消除或緩解CHF癥狀，提升運動耐量和生活質(zhì)量，預防和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚降，降低死亡率低劑量開始，以防低血壓發(fā)生心衰伴腎血流量降低時，ACEI可影響腎功能，因為其選擇性的擴張出球小動脈二、AngII受體(ATl)拮抗藥目前有氯沙坦(losartan)、纈沙坦(valsartan)、厄貝沙坦(irbesartan)等沙坦類藥物。對ACE及非ACE途徑—AngII不克制激肽酶二、AngII受體(ATl)拮抗藥抗心衰：與ACEI相同，但不易引起咳嗽，血管神經(jīng)性水腫，可作為ACEI的替代品。三、抗醛固酮藥螺內(nèi)酯對CHF的影響◆CHF時濃度增高20倍◆保鈉排鉀，鈉水潴留；◆心臟、血管組織重構(gòu)◆阻止心肌攝取NE，誘發(fā)冠脈痙攣及心律失?！艚档虲HF的發(fā)病率和病死率第三節(jié)利尿藥[藥理作用及臨床應用]

能促Na、水排泄，降低體液量，降低心臟前、后負荷，消除或緩解靜脈充血及其所引起的肺水腫和外周水腫。對輕度CHF單獨應用利尿藥效果良好，合用于水腫或有明顯充血和瘀血者。對中度CHF，可口服袢利尿藥或與噻嗪類和留鉀利尿藥合用.預防低血鉀。對嚴重CHF、慢性CHF急性發(fā)作、急性肺水腫或全身浮腫者，宜靜脈注射大劑量呋塞米，CHF伴腹水者，常與ACEI及地高辛合用。大劑量利尿藥可加重CHF。第三節(jié)利尿藥[對CHF的不利影響]

大劑量利尿藥---循環(huán)血量降低---降低心排血量反射興奮交感神經(jīng)---降低腎血流---加重CHF引起電解質(zhì)紊亂---心律失常第四節(jié)b受體阻斷藥

美托洛爾(metoprolol)卡維地洛(carvedilol)比索洛爾(bisoprolol)第四節(jié)b受體阻斷藥

[治療CHF的作用機制]1.拮抗交感活性慢性CHF時，交感神經(jīng)代償?shù)鼗钤龈摺AAS被激活.交感神經(jīng)張力長久增高可產(chǎn)生有害的影響，可造成心肌細胞內(nèi)Ca2+超負荷和兒茶酚胺的增長；可使冠脈血流降低和心肌耗氧量增長；可