藥理學(xué)第26章抗心衰藥

第二十六章

治療充血性心力衰竭的藥物(DrugsUsedinCongestiveHeartFailure)

慢性心功能不全或充血性心力衰竭（congestiveheartfailure,CHF）定義：是一種多病因多癥狀的“超負(fù)荷心肌病”。在血流動(dòng)力學(xué)方面體現(xiàn)為心臟不能射出足量血液以滿足全身組織的需要。臨床特征為組織血液灌流不足以及體循環(huán)、肺循環(huán)靜脈系統(tǒng)淤血。臨床體現(xiàn):病因：缺血性心臟病、高血壓、心肌肥厚、擴(kuò)張性心肌病、慢性心瓣膜病、先心病等。CHF病人的五年存活率約為50%.第一節(jié)CHF的基本病理生理學(xué)

及治療藥物分類一、CHF時(shí)心肌的功能和構(gòu)造變化

功能變化心收縮功能或舒張功能障礙心率加緊心臟前、后負(fù)荷及心肌耗氧量增長(zhǎng).構(gòu)造變化心肌細(xì)胞也可發(fā)生凋亡心肌細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix，ECM)堆積，心肌組織纖維化心肌肥厚與重構(gòu)(remodeling，又稱心臟構(gòu)形重建)NormalHypertrophicDilated

二、CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化1．交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活(壓力感受器敏感性降低）2．腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活3．精氨酸加壓素(AVP)增多：AVP→V1受體+G蛋白→PLC→IP3DAGC內(nèi)Ca2+↑4．內(nèi)皮素(endothelin，ET)增多：ET5.TNF-a增多負(fù)性肌力作用6．心房利鈉肽(ANP)和腦利鈉肽（BNP）增多7．內(nèi)皮細(xì)胞舒張因子(EDRF，即NO)降低8．腎上腺髓質(zhì)素（AM）釋放增長(zhǎng)RAAS(renin-angiotensin-aldosteronesystem)AT1:促生長(zhǎng)和纖維化；AT2：抗心肌肥厚和抗增殖。

三、CHF時(shí)心肌腎上腺素β受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化

β1受體密度降低β1受體與Gs蛋白脫偶聯(lián)G蛋白偶聯(lián)受體激酶(CRKs)活性倍增,使β1受體磷酸化而脫敏感。β1受體-AC-cAMP-PKA-受磷蛋白（phospholamban)磷酸化-肌漿網(wǎng)攝取Ca2+抗心衰藥物作用位點(diǎn)四、CHF的治療藥物分類◆強(qiáng)心苷類藥地高辛等◆血管緊張素轉(zhuǎn)化酶克制藥﹡血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶克制藥：如卡托普利、﹡血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥：氯沙坦等；﹡醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯◆利尿藥氫氯噻嗪、呋塞米等?！籀?受體阻斷藥美托洛爾?！羝渌委烠HF的藥物：﹡血管擴(kuò)張藥﹡鈣拮抗藥氨氯地平等。﹡非強(qiáng)心苷類正性肌力藥米力農(nóng)

第二節(jié)強(qiáng)心苷類強(qiáng)心苷（cardiacglycosides）是一類有強(qiáng)心作用的苷類化合物，因主要起源于洋地黃類植物，所以又稱洋地黃類（digitalis）藥物。它能選擇性地作用于心肌。臨床上用于治療CHF及某些類型心律失常。強(qiáng)心苷由糖和苷元結(jié)合而成。苷元由甾核與不飽和內(nèi)酯環(huán)構(gòu)成，糖的部分除葡萄糖外，都是稀有的糖如洋地黃毒糖等。強(qiáng)心苷加強(qiáng)心肌收縮性的作用來自苷元，糖則能增強(qiáng)苷元的水溶性，延長(zhǎng)其作用，一般以三糖苷作用最強(qiáng)來源及化學(xué)洋地黃毒苷（digitoxin）地高辛（digoxin）毛花苷丙（西地蘭，deslanoside)毒毛花苷K（strophanthin)等。常用的強(qiáng)心苷

(一)對(duì)心臟的作用1．正性肌力作用（positiveinotropicaction）：藥理作用

強(qiáng)心苷正性肌力作用特點(diǎn)（1）加緊心肌纖維縮短速度，使心室收縮期縮短（QT間期縮短），舒張期延長(zhǎng)，從而增長(zhǎng)回心血量；（2）心肌收縮力加強(qiáng)，心排血量增長(zhǎng)，心室內(nèi)殘余血量降低，心室容積縮小，室壁張力降低-----CHF患者的心肌耗氧量降低。abc縮短速度負(fù)荷離體心肌負(fù)荷與縮短速率的關(guān)系a足量哇巴因；

b半足量哇巴因；C

對(duì)照

強(qiáng)心苷正性肌力作用原理克制心肌細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)Na+增多，進(jìn)而經(jīng)過Na+-Ca2+互換使細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+增多----心肌收縮力增強(qiáng)

Na+-K+-ATP酶構(gòu)造模式圖哇巴因?qū)π募〉淖饔?．負(fù)性頻率作用（negativechronotropicaction）

繼發(fā)于心搏出量的增長(zhǎng)，反射性興奮迷走神經(jīng)；增長(zhǎng)心肌對(duì)迷走神經(jīng)的敏感性，見于心率加快的病人。體現(xiàn)為P-P間期延長(zhǎng)，舒張期延長(zhǎng)，耗氧量降低。

3．對(duì)傳導(dǎo)組織和心肌電生理特征的影響

直接對(duì)心肌細(xì)胞的作用

間接興奮迷走神經(jīng)作用

隨劑量高下、心肌組織不同等而有差別.

（二）對(duì)神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用治療量強(qiáng)心苷可增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性，降低交感神經(jīng)活性。中毒劑量的強(qiáng)心苷則加強(qiáng)交感神經(jīng)的作用，引起迅速型心律失常。興奮延髓極后區(qū)催吐化學(xué)感受區(qū)—惡心、嘔吐?？酥艭HF患者過分激活的RAAS。

（三）利尿作用

1、心功能改善，腎血流量和腎小球?yàn)V過率增長(zhǎng)；2、直接克制腎小管Na+-K+-ATP酶，降低腎小管對(duì)Na+重吸收。（四）對(duì)血管的作用◆強(qiáng)心苷直接受縮血管，升高外周阻力，這種影響見于正常人?！鬋HF患者因?yàn)榻桓猩窠?jīng)功能降低而抵消了直接受縮血管的效應(yīng)，體現(xiàn)為血管阻力下降，組織供血增長(zhǎng)，血壓變化不大。

（五）對(duì)心電圖的影響治療量強(qiáng)心甙最早引起T波變化，其幅度減小，波形壓低甚至倒置，S-T段降低呈魚鉤狀，隨即還見P-R間期延長(zhǎng)，反應(yīng)房室傳導(dǎo)減慢，Q-T間期縮短，反應(yīng)浦肯野纖維和心室肌ERP和APD縮短。P-P間期延長(zhǎng)則是竇性頻率減慢的反應(yīng)?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】

吸收

分布生物轉(zhuǎn)化

排泄多種強(qiáng)心苷從胃腸道吸收的程度有明顯的差別。毒毛花苷K由腸道吸收甚少，故不宜口服。地高辛的生物利用度個(gè)體差別大。有肝腸循環(huán)存在。強(qiáng)心苷與血漿蛋白結(jié)合的程度不同。在心、肝、腎及骨骼肌中分布較多。此藥易經(jīng)過胎盤，胎兒的血藥濃度幾乎與母體相等。強(qiáng)心苷也可分布到乳汁中。洋地黃毒苷主要在肝中被代謝而失去活性，肝功能障礙者可使洋地黃毒苷的血藥濃度升高。肝藥酶誘導(dǎo)劑，如苯巴比妥、保泰松等可因增進(jìn)洋地黃毒苷的代謝而降低其血藥濃度。地高辛在體內(nèi)代謝較少，可與葡萄糖醛酸結(jié)合而失效。毒毛花苷K和毛花苷丙在體內(nèi)代謝至少。洋地黃毒苷主要以代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)腎臟排出體外，原形排出少。地高辛主要經(jīng)腎小球?yàn)V過和腎小管分泌，約60%～90%以原形從尿液中排出。毒毛花苷K和毛花苷丙幾乎全部以原形經(jīng)腎排出?！九R床應(yīng)用】1.治療慢性心功能不全強(qiáng)心苷對(duì)多種原因所致的心功能不全有一定的治療作用，但是療效可因不同情況而有差別。2.治療某些心律失常心房纖顫(克制房室結(jié)的傳導(dǎo)）心房撲動(dòng)(克制房室結(jié)的傳導(dǎo)）陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速（增強(qiáng)迷走）已少用室性心律失常不宜用強(qiáng)心苷【不良反應(yīng)及其防治】強(qiáng)心苷的安全范圍?。粋€(gè)體差別大;諸多原因誘發(fā)中毒(低血鉀、高血鈣、低血鎂、心肌缺血、缺氧等）。1.毒性反應(yīng)胃腸道反應(yīng)厭食、惡心、嘔吐、腹瀉中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)眩暈、頭痛、失眠、疲憊，視覺障礙。心臟反應(yīng)-----最嚴(yán)重的毒性反應(yīng)迅速型心律失常緩慢型心律失常：房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動(dòng)過緩2.強(qiáng)心苷中毒的預(yù)防影響心肌對(duì)強(qiáng)心苷敏感性的原因病理狀態(tài)離子的影響:低血鉀；高血鈣；低血鎂；血液的PH值年齡的影響-----藥物的排泄合并用藥的影響---排鉀利尿藥警惕中毒先兆有條件要監(jiān)測(cè)血藥濃度禁忌癥：房室傳導(dǎo)阻滯、室性心律失常、病竇綜合征、梗阻性心肌病、主動(dòng)脈瘤、嚴(yán)重的CHF3.強(qiáng)心苷中毒的治療緩慢型心律失常：可用M受體阻斷藥阿托品治療。迅速型心律失常：氯化鉀：K+與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)Na+/K+ATP酶。是治療迅速性心律失常的有效藥物。苯妥英鈉：使強(qiáng)心苷與Na+/K+ATP酶復(fù)合物解離別，亦降低浦氏纖維的自律性，對(duì)強(qiáng)心苷引起的頻發(fā)的室性早搏、室性心動(dòng)過速有明顯的療效。利多卡因：可用于治療強(qiáng)心苷引起的嚴(yán)重的室性心動(dòng)過速和心室纖顫?？贵w【給藥措施】強(qiáng)心甙的老式使用方法分為兩步，既先獲足夠效應(yīng)而后維持之。用藥先給全效量即“洋地黃化”，而后逐日予以維持量。全效量可口服地高辛首次0.5mg,4小時(shí)后再給0.5mg，對(duì)危急病例可在5分鐘內(nèi)緩慢靜脈注射地高辛1.0mg。維持量應(yīng)每日補(bǔ)充體內(nèi)消除量，地高辛每日消除體內(nèi)儲(chǔ)存量35%，約為0.125～0.5mg.現(xiàn)知逐日給恒定劑量的藥物，經(jīng)4～5個(gè)t1/2后就能在血中達(dá)成穩(wěn)態(tài)濃度。據(jù)此，對(duì)病情不急的CHF患者，現(xiàn)多采用地高辛（t1/2為36小時(shí)）逐日予以0.25～0.375mg,經(jīng)6～7天就能達(dá)成穩(wěn)定的有效濃度，從而取得穩(wěn)定療效。這種給藥法可明顯降低中毒發(fā)生率。二非苷類正性肌力藥1、兒茶酚胺類：多巴胺、多巴酚丁胺、異布帕明多巴酚丁胺（Dobutamine)興奮b1和b2受體心肌收縮力增長(zhǎng)，心輸出量增長(zhǎng)略降低外周阻力可與其他擴(kuò)血管藥物如ACEI等合用2，磷酸二酯酶克制劑氨力農(nóng)(amrinone,inamrinone)和米力農(nóng)(milrinone)選擇性PDEⅢ克制劑ACPDEATP----------cAMP---------AMP心肌收縮,血管擴(kuò)張◆克制心肌細(xì)胞磷酸二酯酶，提升細(xì)胞內(nèi)cAMP含量，發(fā)揮正性肌力作用◆擴(kuò)張外周血管,降低系統(tǒng)和肺血管阻力,降低左、右心室充盈壓◆心輸出量增長(zhǎng)

2，磷酸二酯酶克制劑靜脈給藥治療嚴(yán)重的心力衰竭米力農(nóng)比氨力農(nóng)作用強(qiáng)10倍米力農(nóng)可作為嚴(yán)重急性心衰的首選正性肌力藥第二節(jié)

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)克制藥血管緊張素原血管緊張素I血管緊張素IIAT1受體AT2受體血管收縮交感神經(jīng)興奮細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖血管再生醛固酮緩激肽失活肽緩激肽受體ACEKininaseII)ACEIAT1受體拮抗藥血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶克制藥（ACEI）及血管緊張素II受體拮抗藥作用原理NO，前列環(huán)素腎素一、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶克制劑屬于本類藥物有卡托普利(catopril)、依那普利(enalapril)、西拉普利(c如zapril)、貝那普利(benazapril)、培哚普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)及福辛普利(fosinopril)◆1.降低外周血管阻力，降低心臟后負(fù)荷降低AngⅡ的形成，降低緩激肽的降解，◆2.降低醛固酮生成◆3.克制心肌及血管重構(gòu)◆4.對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響◆5.降低交感神經(jīng)活性【治療CHF的作用機(jī)制】◆1.降低外周血管阻力，降低心臟后負(fù)荷降低AngⅡ的形成-----收縮血管作用減弱；降低緩激肽的降解-----擴(kuò)血管作用增強(qiáng)—降低后負(fù)荷NO和PGI2◆2.降低醛固酮生成減輕水鈉潴留-----降低前負(fù)荷◆3.克制心肌及血管重構(gòu)心肌細(xì)胞增生，膠原含量增長(zhǎng)，心肌間質(zhì)纖維化◆4.對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響血管阻力---心輸出量，左室充盈壓，左室舒張末壓---室壁張力—舒張功能腎血管阻力---腎血流◆5.降低交感神經(jīng)活性AT1受體（交感神經(jīng)突出前膜）---NA釋放AT1受體（中樞）---中樞交感沖動(dòng)下調(diào)的b受體，Gs蛋白，AC---兒茶酚胺含量---副交感張力【ACEI的應(yīng)用】治療CHF的一線藥，可用于多種類型的心衰能消除或緩解CHF癥狀，提升運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量，預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚降，降低死亡率低劑量開始，以防低血壓發(fā)生心衰伴腎血流量降低時(shí)，ACEI可影響腎功能，因?yàn)槠溥x擇性的擴(kuò)張出球小動(dòng)脈二、AngII受體(ATl)拮抗藥目前有氯沙坦(losartan)、纈沙坦(valsartan)、厄貝沙坦(irbesartan)等沙坦類藥物。對(duì)ACE及非ACE途徑—AngII不克制激肽酶二、AngII受體(ATl)拮抗藥抗心衰：與ACEI相同，但不易引起咳嗽，血管神經(jīng)性水腫，可作為ACEI的替代品。三、抗醛固酮藥螺內(nèi)酯對(duì)CHF的影響◆CHF時(shí)濃度增高20倍◆保鈉排鉀，鈉水潴留；◆心臟、血管組織重構(gòu)◆阻止心肌攝取NE，誘發(fā)冠脈痙攣及心律失?！艚档虲HF的發(fā)病率和病死率第三節(jié)利尿藥[藥理作用及臨床應(yīng)用]

能促Na、水排泄，降低體液量，降低心臟前、后負(fù)荷，消除或緩解靜脈充血及其所引起的肺水腫和外周水腫。對(duì)輕度CHF單獨(dú)應(yīng)用利尿藥效果良好，合用于水腫或有明顯充血和瘀血者。對(duì)中度CHF，可口服袢利尿藥或與噻嗪類和留鉀利尿藥合用.預(yù)防低血鉀。對(duì)嚴(yán)重CHF、慢性CHF急性發(fā)作、急性肺水腫或全身浮腫者，宜靜脈注射大劑量呋塞米，CHF伴腹水者，常與ACEI及地高辛合用。大劑量利尿藥可加重CHF。第三節(jié)利尿藥[對(duì)CHF的不利影響]

大劑量利尿藥---循環(huán)血量降低---降低心排血量反射興奮交感神經(jīng)---降低腎血流---加重CHF引起電解質(zhì)紊亂---心律失常第四節(jié)b受體阻斷藥

美托洛爾(metoprolol)卡維地洛(carvedilol)比索洛爾(bisoprolol)第四節(jié)b受體阻斷藥

[治療CHF的作用機(jī)制]1.拮抗交感活性慢性CHF時(shí)，交感神經(jīng)代償?shù)鼗钤龈?、RAAS被激活.交感神經(jīng)張力長(zhǎng)久增高可產(chǎn)生有害的影響，可造成心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷和兒茶酚胺的增長(zhǎng)；可使冠脈血流降低和心肌耗氧量增長(zhǎng)；可