高脂血癥性急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制及臨床特點(diǎn)

高脂血癥性急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制及臨床特點(diǎn)

臨床發(fā)現(xiàn)，12.38%急性胰腺（ap）患者伴有異常的血糖值增加，反復(fù)發(fā)作和嚴(yán)重ap患者中的血糖值（1.2）。目前認(rèn)識(shí)到高脂血癥是AP的一個(gè)較常見原因。了解高脂血癥性AP的發(fā)病原因、機(jī)制和臨床特點(diǎn),對(duì)于治療及預(yù)防AP發(fā)生具有十分重要的意義。1.其他特殊類型ap的耐藥機(jī)制根據(jù)Frederickson對(duì)脂蛋白電泳的分型,高脂血癥(HL)分為5型。Ⅰ型和Ⅴ型的特點(diǎn)是顯著的高甘油三酯(TG)血癥;Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型表現(xiàn)為單純的高膽固醇血癥或同時(shí)合并輕中度高TG血癥(3)。臨床報(bào)道Ⅰ型和Ⅴ型HL發(fā)生AP最為多見,亦有少數(shù)Ⅳ型患者發(fā)生AP的報(bào)道(1)。因此,AP與TG的關(guān)系較之與膽固醇更為密切(1,3)。HL的病因有原發(fā)性與繼發(fā)性兩種。原發(fā)性HL見于家族性脂蛋白脂酶(LPL)缺乏和家族性apo-CⅡ缺乏(3)。但大多數(shù)TG>22.6mmol/L的患者并不存在這些少見的常染色體遺傳病。臨床上影響TG代謝的基因異常疾病較多見的是家族性高TG血癥,其發(fā)病率為0.2%～0.3%。當(dāng)同時(shí)存在繼發(fā)性因素,如服用皮質(zhì)類固醇、雌激素、酗酒或肥胖等,刺激TG濃度進(jìn)一步升高,則會(huì)導(dǎo)致AP的發(fā)生(3)。繼發(fā)性TG升高的因素有妊娠及藥物。妊娠婦女由于體內(nèi)高胰島素血癥、apoC-Ⅱ水平降低以及雌激素升高,使TG和極低密度脂蛋白增加(1,4),在妊娠晚期尤為明顯。半數(shù)以上的妊娠期AP發(fā)生于晚孕的TG高峰期(4),發(fā)病率為1/1066,當(dāng)原先存在基因異常時(shí),與妊娠升高TG的作用相互疊加,更易發(fā)生AP(5)。一旦發(fā)生妊娠AP,其死亡率可達(dá)21%(4),且胎兒預(yù)后多數(shù)較差(6),故早期發(fā)現(xiàn)并控制血脂升高對(duì)于母嬰的安全極其重要。三苯氧胺廣泛應(yīng)用于乳腺癌伴雌激素受體陽性的輔助治療。近來報(bào)道有多例服用三苯氧胺后導(dǎo)致HL性AP的發(fā)生(7～9)。許多使用口服避孕藥的婦女,同樣因TG升高而誘發(fā)AP。服用避孕藥發(fā)生AP可能與其中含有雌激素有關(guān)(8)。Glueck等(8)研究TG>8.48mmol/l的31名婦女,有12名(39%)接受三苯氧胺或雌激素替代治療,其中10名TG>13.56mmol/l。在TG>16.95mmol/l的7名患者中,4名因AP住院治療,另2名發(fā)生類似AP的急腹痛。三苯氧胺和雌激素引起HL的具體機(jī)制不清楚,推測(cè)與LPL和肝臟TG脂肪酶活性降低,以及TG和極低密度脂蛋白升高有關(guān)(1,7,8)。導(dǎo)致血漿TG升高的藥物可能還有β-腎上腺素能受體阻滯劑、利尿劑,通過刺激β-腎上腺素能受體,降低LPL活性,干擾TG的清除,誘發(fā)AP的發(fā)生(10,11)。其他藥物還有干擾素α-2b、天冬酰胺酶等(12)。若存在原發(fā)性或其他繼發(fā)性升高TG的因素時(shí),則AP更易發(fā)生。2.ffa對(duì)胰腺胰腺的作用1969年Havel等(13)提出游離脂肪酸(FFA)導(dǎo)致AP發(fā)病機(jī)制的假說。他認(rèn)為胰腺及其周圍高濃度的TG被胰脂肪酶水解后,局部產(chǎn)生大量FFA。正常時(shí)FFA與白蛋白結(jié)合,對(duì)細(xì)胞無毒性。若FFA過多,超出白蛋白的結(jié)合能力,就會(huì)產(chǎn)生組織毒性,損傷胰腺腺泡細(xì)胞和小血管,導(dǎo)致AP的發(fā)生。Nagai等(14)為證明此假說,測(cè)定蛋氨酸35S標(biāo)記的腺泡細(xì)胞釋放的蛋白質(zhì)含量來判斷胰腺腺泡細(xì)胞損傷程度。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在細(xì)胞培養(yǎng)液中同時(shí)加入含有胰脂肪酶的大鼠胰腺勻漿及TG懸濁液后,35S測(cè)定值明顯升高,證明脂肪酶與其底物TG結(jié)合后可對(duì)胰腺腺泡細(xì)胞造成明顯破壞。Mossner等(15)在同樣的大鼠胰腺腺泡細(xì)胞培養(yǎng)液中加入特異性脂肪酶抑制劑(tetrahydro-lipstatin),抑制了FFA對(duì)腺泡細(xì)胞的損害。關(guān)于FFA對(duì)細(xì)胞損傷的機(jī)制,Nagai等(14)推測(cè)可能存在三種情況:(1)FFA誘發(fā)酸中毒,激活胰蛋白酶原,導(dǎo)致細(xì)胞自身消化;(2)FFA破壞內(nèi)皮細(xì)胞,導(dǎo)致微循環(huán)障礙;(3)FFA對(duì)細(xì)胞膜的毒性作用。Morita等(16)對(duì)FFA的細(xì)胞膜毒性作用進(jìn)行了進(jìn)一步的研究,發(fā)現(xiàn)受FFA損傷的胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi),氫過氧化磷酯酰膽堿含量明顯升高,而與之拮抗、具有細(xì)胞膜保護(hù)作用的α-生育酚水平明顯減少,表明FFA通過細(xì)胞膜脂肪過氧化反應(yīng),對(duì)胰腺腺泡細(xì)胞造成損傷。Kimura等(17)先分別采用蛙皮素、牛磺膽酸鈉以及結(jié)扎胰管的方法建立三種不同類型的大鼠AP模型,然后將病變胰腺制成灌注模型,用TG行離體灌注,結(jié)果發(fā)現(xiàn)TG灌注組的血淀粉酶、脂肪酶含量均較未經(jīng)TG灌注組明顯增高,表明TG可加重不同病因所誘發(fā)的AP。Hofbauer等(18)采用靜脈推注TritonWR1339建立大鼠高TG血癥模型,然后再分別造成急性壞死性或水腫性胰腺炎。高TG血癥合并AP模型組的血淀粉酶和脂肪酶活性以及病理改變均與單純AP模型組存在顯著差異。實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)單純高TG血癥組大鼠的胰腺存在輕度水腫。為排除胰腺水腫是因TritonWR1339對(duì)胰腺的毒性作用,作者分別使用2倍和4倍的藥物劑量,但未見胰腺水腫程度隨之加重,由此排除胰腺水腫由TritonWR1339本身所造成,進(jìn)一步支持與該藥物引起的高TG血癥有關(guān)。該體內(nèi)實(shí)驗(yàn)與Nagai和Kimura等(14,17)的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)相一致,都說明高TG血癥可加重胰腺的病理改變。Domschke等(19)發(fā)現(xiàn)急性壞死性胰腺炎患者血漿FFA水平較急性水腫性胰腺炎患者有持續(xù)顯著的升高,反映了胰腺實(shí)質(zhì)及胰周脂肪進(jìn)行性壞死的過程,從臨床角度證實(shí)了FFA的作用。3.脂肪清除率的檢測(cè)HL性AP的臨床癥狀與其他病因所致AP相似,輕重程度不等,甚或表現(xiàn)為暴發(fā)性。Fortson等(20)回顧分析70例HL性AP病人,發(fā)現(xiàn)所有病人都存在持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)天的腹痛和惡心嘔吐;酗酒者在入院時(shí)可有乳糜血或高TG血癥;15%～20%患者是由藥物或飲食因素導(dǎo)致高TG血癥,但不存在糖尿病、酒精或肥胖等因素。一般認(rèn)為,當(dāng)TG濃度達(dá)到11.3～22.6mmol/l以上才會(huì)產(chǎn)生臨床癥狀明顯的AP(20)。TG極度增高,則會(huì)出現(xiàn)劇烈腹痛,發(fā)生暴發(fā)性胰腺炎甚至死亡。HL性AP合并胰腺膿腫、假性囊腫或ARDS等并發(fā)癥的發(fā)生率亦同時(shí)增高(1)。HL性AP患者的血尿淀粉酶可無明顯升高,這使診斷遇到一定的困難(4,21)。其原因可能是由于血漿中存在一種抑制血淀粉酶活性的因子。這種非脂類抑制因子還能通過腎臟進(jìn)入尿液,抑制尿淀粉酶的活性(1)。由于血漿脂肪的容積效應(yīng),在HL性AP患者還會(huì)出現(xiàn)“假性”低鈉血癥,通常使血鈉測(cè)定值比實(shí)際降低約10mmol/l,當(dāng)離心去除血漿脂肪后,可恢復(fù)正常(22)。HL性AP的診斷主要依靠AP臨床癥狀結(jié)合脂肪血癥,TG>11.3mmol/l(1)。如同時(shí)存在高TG血癥的繼發(fā)性因素或其他家族性脂蛋白異常,有助于診斷。TG<5.65mmol/l不支持HL性AP(20)。由于乳糜微粒在體內(nèi)清除極快,一般在禁食48～72小時(shí)后即可完全清除,故AP患者入院時(shí)應(yīng)立即檢查血脂(2),或?qū)⒀獦?biāo)本低溫保存?zhèn)浯稳諜z測(cè)。診斷高TG性AP的意義在于,找出確切病因,糾正高TG血癥,防止胰腺進(jìn)一步受到損害。通過測(cè)定脂肪清除率來判斷HL性AP的高危人群是一種嘗試。Guzman等(23)研究52名AP患者恢復(fù)6周后的血漿TG,其中35名為膽源性,6名為酒精性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)23%患者的空腹TG升高,無AP病史的54例對(duì)照組僅有2%TG升高。AP組中40名(77%)空腹TG正常,口服100g葵花子油后,發(fā)現(xiàn)TG清除率明顯降低。為避免腸道對(duì)脂肪吸收能力的影響,Durrington等(24)換用靜脈輸注脂肪乳劑的方法重復(fù)研究,得到相同的結(jié)果:多數(shù)AP患者發(fā)病與血漿TG水平升高有關(guān)。即使其空腹TG水平正常,當(dāng)高脂飲食或大量酗酒導(dǎo)致內(nèi)源性TG升高時(shí),仍然成為AP的高危人群。脂肪清除率測(cè)定可能是當(dāng)前唯一的篩選手段。然而Haber等(25)將膽源性胰腺炎與酒精性胰腺炎病人分別與無AP病史的對(duì)照組作比較,測(cè)定空腹、脂餐以及脂餐結(jié)合飲酒后的血漿TG水平,發(fā)現(xiàn)無論酒精性胰腺炎還是膽源性胰腺炎,其TG水平與對(duì)照組均無顯著差異,該結(jié)論不支持TG水平以及脂肪清除率與胰腺炎的關(guān)系,但發(fā)現(xiàn)TG水平與近期的飲酒量有關(guān)。4.妊娠合并心臟病用藥治療HL性AP的一個(gè)關(guān)鍵措施在于降低TG。血漿TG濃度若能降至5.65mmol/l以下可減輕腹痛(1)。禁食、降脂藥物、去除TG升高的繼發(fā)性因素可使TG迅速降低。若效果不明顯,可采用血漿置換或血濾的方法來清除升高的TG。已有報(bào)道多例TG濃度極度升高的HL性AP患者通過這種方法成功地使AP緩解(26,27)。在緩解期,為避免AP再次發(fā)作,應(yīng)避免接觸各種繼發(fā)性因素,并控制飲食,為盡快降低血脂濃度,可完全限制脂肪攝入,包括飽和與不飽和脂肪酸,也可使用中鏈TG來替代長(zhǎng)鏈TG,因?yàn)橹墟淭G能被直接吸收入門靜脈而不會(huì)產(chǎn)生乳糜微?；騎G的升高,但長(zhǎng)期使用可致肝纖維化(28,29)。如協(xié)同使用降脂藥物,使TG<5.65mmol/l,可消除發(fā)生AP的危險(xiǎn)(3)。未來對(duì)于重癥患者還可試行基因治療(28)。對(duì)于妊娠婦女均應(yīng)行血脂和脂蛋白檢查。因?yàn)榧词篃oHL病史者,亦有可能因?yàn)槿焉飳?dǎo)致的HL誘發(fā)AP(30)。一旦發(fā)現(xiàn)血脂升高,則應(yīng)于整個(gè)妊娠期間隨訪TG變化。由于妊娠婦女不宜使用降脂藥物,故主要通過飲食調(diào)節(jié)來控制血漿TG濃度(4,29)。對(duì)使用雌激素或三苯氧胺者,應(yīng)同時(shí)監(jiān)測(cè)血漿TG濃度。Glueck等(8)認(rèn)為TG>7.91mmol/l者應(yīng)禁用此類藥物,而TG>3.39mmol/l者則列為相對(duì)禁忌。其他藥物如利尿劑、β-腎上腺素能受體阻