第14章-抗癲癇藥

反復突然發(fā)作性的CNS疾病，主要表現(xiàn)為短暫運動、感覺或精神異常。一般在發(fā)作時伴有EEG異常。發(fā)病機制可能是腦中的局部病灶內的神經(jīng)元同時爆發(fā)式放電并向周圍擴散所致。癲癇（Epilepsy）癲癇病灶局部高頻放電并向周圍擴散臨床表現(xiàn)為突然發(fā)作，意識喪失，跌倒在地，肢體陣攣性抽搐，并伴有異常腦電圖

癲癇的分型癲癇持續(xù)狀態(tài)單純性局限性發(fā)作復合性局限性發(fā)作（神經(jīng)運動性發(fā)作）局限性發(fā)作全身性發(fā)作失神性發(fā)作（小發(fā)作）強直－陣攣發(fā)作（大發(fā)作）肌陣攣性發(fā)作昆明軍海癲癇醫(yī)院400電話：400-0059-826鄭州軍海癲癇病醫(yī)院400電話：400-0059-738FactorsAffectingtheFormofaSeizure

影響癲癇發(fā)作形式的因素病灶的部位異常高頻放電影響的神經(jīng)*一側大腦的某些部分則為局限性發(fā)作*兩側大腦均受累，意識喪失則為全身性發(fā)作藥物抗癲癇藥作用的基本原理1、抑制異常放電2、阻止異常放電的傳播3、興奮抑制性神經(jīng)元癲癇發(fā)作增強GABA能神經(jīng)的功能膜穩(wěn)定作用及抑制PTP抑制前膜鈣通道，阻止興奮性遞質的釋放自發(fā)癲癇大鼠(spontaneouslyepilepticrat，SER）模型，用于抗癲癇藥作用的研究。目前癲癇的治療仍以藥物為主，以減少或防止發(fā)作，但不能有效地預防和根治。二、抗癲癇藥物的分類按其作用機制可分為兩類：一類降低神經(jīng)細胞膜的興奮性，如苯妥英鈉、苯巴比妥等；另一類以增強GABA（中樞抑制性遞質）介導的抑制性突觸的傳遞功能，如丙戊酸鈉、硝西泮等。按抗癲癇藥的化學結構分為苯妥英鈉卡馬西平苯巴比妥乙琥胺丙戊酸鈉地西泮三、常用抗癲癇藥

苯妥英鈉（phenytoinsodium，PHT，大侖丁，dilantin）

1938年開始使用的非鎮(zhèn)靜催眠性抗癲癇藥【體內過程】1、吸收：強堿性（pH10.4），刺激性大，不宜肌注。口服：吸收慢而不規(guī)則，需6～10日才達到有效血漿濃度（10～20μg/ml）。靜滴用于癲癇持續(xù)狀態(tài)，起效快但易致心律失常2、分布：血漿蛋白結合率高：85%～90%3、消除：95％經(jīng)肝藥酶代謝為無活性的對羥苯妥英鈉，經(jīng)腎臟排出。個體羥化酶活性有限，且易受遺傳影響血藥濃度低于10μg/ml時，按一級動力學方式消除，t1/2約20h；高于此濃度時，則按零級動力學方式除t1/2延長至20～60h，易發(fā)生蓄積中毒。給藥應個體化注意：個體差異大給藥劑量“個體化”當血藥濃度控制為10μg/ml時可治療癲癇發(fā)作，超過20μg/ml則可出現(xiàn)毒性反應，最好能在臨床血藥濃度監(jiān)控下給藥。如與其他藥物合用時應注意調整劑量。不能抑制癲癇病灶的高頻放電，但可阻止其向病灶周圍正常腦組織的擴散抗癲癇機制：抑制突觸傳遞的強直后增強(PTP)膜穩(wěn)定作用，降低細胞對Na＋，Ca2＋的通透性，不易產(chǎn)生動作電位還可用于心律失常和中樞疼痛綜合癥【藥理作用與臨床應用】1、抗癲癇治療大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥。對小發(fā)作（失神發(fā)作）無效

（對T型鈣通道無作用，不能抑制其引發(fā)的3HZ放電）2．中樞性疼痛綜合癥：感覺通路神經(jīng)元在輕微的刺激下即產(chǎn)生強烈放電引起劇烈疼痛

三叉神經(jīng)、舌咽神經(jīng)和坐骨神經(jīng)痛等可使疼痛減輕，發(fā)作次數(shù)減少或消失。

3．心律失常

【不良反應】不良反應發(fā)生率高，除一般的胃腸道刺激外主要有：

1、與劑量有關的毒性反應：☆治療癲癇持續(xù)狀態(tài)靜滴過快致心律失?！羁诜┝窟^大影響小腦－前庭功能（眩暈、共濟失調）☆血藥濃度>40ug/ml可致精神錯亂

>60ug/ml致昏睡、昏迷2、慢性毒性反應：

☆齒齦增生系因膠原代謝改變引起結締組織增生所致。經(jīng)常按摩牙齦，并注意口腔衛(wèi)生預防齒齦炎，可以減輕這一癥狀。正常齒齦增生齒齦增生☆低血鈣、佝僂病、軟骨癥

加速維生素D的代謝☆造血功能障礙：白細胞、血小板減少，偶致再生障礙性貧血，長期應用可致葉酸缺乏，發(fā)生巨幼紅細胞性貧血，須定期檢查血象?！罹癞惓＃家娔行匀榉吭龃?、女性多毛癥、淋巴結腫大、肝損傷等

3、過敏反應皮膚瘙癢、皮疹、粒細胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血、肝損害☆定期檢查血象及肝功能4、致畸反應早期用藥偶致畸胎“胎兒妥因綜合癥”小頭癥、智力障礙、斜視、眼距過寬、腭裂等5、停藥反跳可誘發(fā)癲癇的持續(xù)狀態(tài)，更換其他藥物時，需交叉用藥一段時間抑制突觸傳遞的強直后增強(PTP)膜穩(wěn)定作用，降低細胞對Na＋，Ca2＋的通透性，不易產(chǎn)生動作電位加速維生素D的代謝；抑制二氫葉酸還原酶；刺激膠原增生苯妥英鈉的作用機制抗癲癇、抗中樞疼痛綜合癥、抗心律失常*中樞過度抑制（眩暈、昏睡、昏迷）；致心律失常低血鈣、軟骨??；牙齦增生；造血功能障礙【藥物相互作用】肝藥酶誘導劑，加快多種藥物（如皮質激素）的代謝而降低后者的藥效。如皮質激素、左旋多巴等

本身也在肝臟被代謝，與肝藥酶誘導劑合用時，本身代謝加快，如苯巴比妥、卡馬西平

血漿蛋白結合率高，競爭血漿蛋白結合，如水楊酸、保泰松等最早用于治療三叉神經(jīng)痛，20世紀70年代開始用于治療癲癇。經(jīng)過多年臨床應用證明，該藥是一種很有效的廣譜抗癲癇藥。卡馬西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）吸收：口服后2～6h血藥濃度達高峰，有效血藥濃度為4～10μg/ml分布：血漿蛋白結合率為80%。消除：在肝中代謝為有活性的環(huán)氧化物。單次給藥t1/2約為35h，因該藥為肝藥酶誘導劑，連續(xù)用藥3～4周后t1/2可縮短約50%?！倔w內過程】【作用機制】1、阻滯Na＋通道2、增強GABA能神經(jīng)的功能作用類似苯妥英鈉，抑制病灶高頻放電向周圍擴散【藥理作用與臨床應用】1、抗癲癇作用廣譜抗癲癇藥。首選用于單純性局限性發(fā)作和大發(fā)作。2、緩解末梢神經(jīng)痛（作用比苯妥英鈉強）3、尿崩癥眩暈、視力模糊、惡心、嘔吐、皮疹和共濟失調等。少數(shù)患者可出現(xiàn)骨髓抑制（再生障礙性貧血、粒細胞減少和血小板減少）、肝損害和虛脫。不需中斷治療，一周左右自然消退【不良反應】1、苯妥英鈉口服吸收慢而不規(guī)則，且藥物呈強堿性，刺激性大，卡馬西平口服吸收好而快2、治療三叉神經(jīng)痛等中樞性疼痛綜合征時療效優(yōu)于苯妥英鈉；3、卡馬西平治療單純局限性發(fā)作效果好4、兩者都有很多不良反應，但是比較而言卡馬西平的不良反應一般并不嚴重，一周左右逐漸消退，不需中斷治療。

卡馬西平與苯妥英鈉比較的優(yōu)點：

苯巴比妥（phenobarbital）

機制：增強腦內GABA的功能，減弱谷氨酸興奮性遞質釋放。【藥理作用】既能抑制病灶異常高頻又能限制病灶放電擴散【臨床應用】常用于癲癇大發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)，也可以用于局限性和精神運動性發(fā)作，但對小發(fā)作療效差。因中樞抑制作用明顯，一般不作首選。

乙琥胺（ethosuximide）【藥理作用與臨床應用】為癲癇小發(fā)作的首選藥，雖然療效不如氯硝基安定，但副作用小，耐受性產(chǎn)生慢。作用機制與抑制丘腦鈣通道有關。對其他類型癲癇無效。

機制為抑制下丘腦T型鈣通道產(chǎn)生3HZ的異常放電【不良反應】1、胃腸道反應：如厭食、惡心和嘔吐等；2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應：頭痛、頭暈、困倦、嗜睡及欣快感等3、造血系統(tǒng)反應：偶見嗜酸性白細胞增多癥和粒細胞缺乏癥；嚴重可發(fā)生再生障礙性貧血，所以應定期查血象。作用機制增加腦內GABA含量；具有Na+通道和T型Ca2+通道阻斷作用。不良反應常見一過性消化系統(tǒng)癥狀；肝損害丙戊酸鈉sodiumvalproate廣譜