膽堿受體激動(dòng)藥及抗膽堿酯酶藥

第六章膽堿受體激動(dòng)藥和作用于膽堿酯酶的藥膽堿受體激動(dòng)藥：又稱擬膽堿藥物，是一類作用與Ach相似的藥物，能激動(dòng)膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器、神經(jīng)節(jié)、神經(jīng)肌肉接頭等部位的膽堿受體，產(chǎn)生擬膽堿的作用。膽堿酯酶抑制劑：又稱抗膽堿酯酶藥，可抑制膽堿酯酶的水解，表現(xiàn)出一定的擬膽堿作用。直接激動(dòng)膽堿受體抑制膽堿酯酶

M膽堿受體激動(dòng)藥:臨床藥物較多，具有較好的臨床實(shí)用價(jià)值。

膽堿受體激動(dòng)藥N膽堿受體激動(dòng)藥:主要有尼古丁，對(duì)N1、N2受體均有激動(dòng)作用，無(wú)實(shí)用價(jià)值，僅具有毒理學(xué)上的意義。第一節(jié)膽堿受體激動(dòng)藥一、M、N受體激動(dòng)藥乙酰膽堿(acetylcho1ine，ACh)

分子中的季銨基團(tuán)和酯基是藥物作用的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)；在組織中易被膽堿酯酶破壞，水溶液不穩(wěn)定；不易透過血腦屏障。為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)，直接激動(dòng)M、N受體，呈現(xiàn)M樣和N樣作用。

[來源]

1.內(nèi)源性：Ach為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。2.人工合成：藥用的Ach為人工合成品。Ach脂溶性差，口服不吸收，也難通過血腦屏障，進(jìn)入胃腸道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效，只有當(dāng)大劑量靜脈注射時(shí)才能出現(xiàn)藥理作用。乙酰膽堿M樣作用：激動(dòng)M受體，膽堿能神經(jīng)全部節(jié)后纖維興奮。1.眼：瞳孔擴(kuò)約肌和睫狀肌收縮，瞳孔變小。2.心血管：

☆心率減慢（負(fù)性頻率作用）

☆竇房結(jié)和房室結(jié)間的傳導(dǎo)減慢（負(fù)性傳導(dǎo)作用）

☆心收縮力減弱（負(fù)性肌力作用）（整體情況下，上述直接作用可被其反射作用所減弱）

☆

血管擴(kuò)張，血壓下降激動(dòng)血管內(nèi)皮細(xì)胞的M受體釋放NO（內(nèi)皮舒張因子）血管平滑肌擴(kuò)張Ach的擴(kuò)血管作用依賴于完整的內(nèi)皮3.腺體：分泌增加，包括唾液腺、汗腺、支氣管粘膜、胃腸道粘膜等。4.支氣管：支氣管平滑肌收縮。5.胃腸道：胃腸道平滑肌興奮，蠕動(dòng)增強(qiáng)。6.泌尿道：泌尿道平滑肌興奮，排尿增加。

N樣作用：激動(dòng)N1膽堿受體—效應(yīng)復(fù)雜：神經(jīng)節(jié)上N1受體興奮：全部自主神經(jīng)節(jié)興奮；興奮腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞，使釋放Adr。激動(dòng)N2膽堿受體—骨骼肌收縮。中樞作用：中樞中存在膽堿能神經(jīng)元。擬膽堿藥可增進(jìn)學(xué)習(xí)、記憶行為，而M膽堿受體阻斷藥可引起鎮(zhèn)靜、健忘。

由于Ach在體內(nèi)作用廣泛，選擇性差，且性質(zhì)不穩(wěn)定，極易被AChE水解，作用時(shí)間短，無(wú)臨床實(shí)用價(jià)值。Ach主要作為藥理學(xué)研究的工具藥。氨甲酰膽堿carbamylcholine作用與乙酰膽堿相似；不易被膽堿酯酶破壞，作用比乙酰膽堿持久；對(duì)胃腸、泌尿道平滑肌選擇性略高，興奮作用較強(qiáng)；目前除用0.75~1.5%的溶液治療青光眼外，基本不做全身用藥。

卡巴膽堿(carbachol)藥理作用與Ach相似，但不易被AchE水解，故作用時(shí)間較長(zhǎng)。由于體內(nèi)作用廣泛，選擇性較差，副作用較多，很少全身給藥。目前主要用于局部滴眼以治療青光眼。醋甲膽堿(methacholine)藥理作用與Ach相似,可被AchE水解，但水解較慢，故作用較長(zhǎng)。對(duì)心血管系統(tǒng)作用明顯，副作用多。臨床主要用于口腔粘膜干燥。二、M膽堿受體激動(dòng)藥毒蕈堿muscarine生物堿，毒性大；生物效應(yīng)與副交感神經(jīng)節(jié)后纖維興奮時(shí)產(chǎn)生的效應(yīng)相似，M樣作用；與M膽堿受體結(jié)合。癥狀：M樣癥狀，即膽堿能節(jié)后纖維興奮所產(chǎn)生的癥狀。包括：流涎、流淚、惡心、嘔吐、頭痛、視覺障礙、腹痛、腹瀉、支氣管痙攣、心動(dòng)過緩、BP下降、休克等。毛果蕓香堿(pilocarpine，匹魯卡品)

從毛果蕓香屬植物中提取的生物堿，為叔胺類化合物，在水溶液中穩(wěn)定?，F(xiàn)已人工合成。

[藥理作用]

直接興奮M受體，產(chǎn)生M樣作用。對(duì)眼和腺體作用較強(qiáng)，主要用于眼科。

1.眼有縮瞳、降低眼內(nèi)壓和調(diào)節(jié)痙攣?zhàn)饔谩?/p>

1)縮瞳：激動(dòng)瞳孔括約肌的M受體，使瞳孔縮小。

2)降低眼內(nèi)壓：毛果蕓香堿縮瞳→虹膜向中心拉緊→虹膜根部變薄，前房角間隙擴(kuò)大，有利于房水通過鞏膜靜脈竇進(jìn)入血液循環(huán)→眼內(nèi)壓下降。3)調(diào)節(jié)痙攣：興奮睫狀肌上的M受體→睫狀肌向瞳孔中心方向收縮，懸韌帶松弛，晶狀體變凸，屈光度增大→視近物清楚，看遠(yuǎn)物模糊。眼部結(jié)構(gòu)鞏膜虹膜角膜晶狀體懸韌帶睫狀肌瞳孔括約?。ōh(huán)狀?。┐嬖贛受體收縮時(shí)：瞳孔縮小瞳孔擴(kuò)大?。ㄝ椛浼。┐嬖赼受體收縮時(shí)：瞳孔放大睫狀肌

環(huán)狀肌存在M受體收縮時(shí)：向瞳孔方向收縮，懸韌帶松弛，晶狀體變凸睫狀肌

輻射肌存在a受體收縮時(shí)：向瞳孔反向收縮，懸韌帶遷拉，晶狀體變扁平虹膜睫狀肌晶狀體虹膜角膜懸韌帶睫狀體鞏膜靜脈竇睫狀肌收縮睫狀肌舒張瞳孔縮小M受體興奮虹膜向中心收縮，縮瞳懸韌帶松弛，晶狀體突出，調(diào)節(jié)于近視，看近物清楚，遠(yuǎn)物模糊，稱為調(diào)節(jié)痙攣使房水回流順暢，降低眼內(nèi)壓瞳孔散大縮瞳

2.腺體激動(dòng)腺體M受體，可使汗腺、唾液腺分泌明顯增加。3.平滑肌激動(dòng)消化道M受體，增加消化道平滑肌的收縮力和張力，大劑量可致痙攣；激動(dòng)呼吸道M受體，使氣管收縮，對(duì)哮喘病人有危險(xiǎn)。

[臨床應(yīng)用]1.

青光眼對(duì)閉角型青光眼療效較好，對(duì)早期開角型青光眼也有效。

青光眼類型：閉角型（充血性青光眼)：前房角間隙狹窄；開角型(單純性青光眼)：鞏膜靜脈竇血管硬化。

常用1%-2％溶液滴眼，注意壓迫內(nèi)眥，防止藥液通過鼻淚管吸收產(chǎn)生副作用。Schelemm管睫狀肌房水的產(chǎn)生與青光眼開角型閉角型青光眼睫狀肌上皮細(xì)胞產(chǎn)生小梁網(wǎng)前房角后房角小梁網(wǎng)睫狀肌上皮細(xì)胞產(chǎn)生瞳孔靜脈竇后房角前房角睫狀前靜脈2.

虹膜炎

與擴(kuò)瞳藥（阿托品）交替使用，防止炎癥時(shí)虹膜與晶狀體粘連。注意：滴眼時(shí)壓迫內(nèi)眥，避免藥液經(jīng)鼻腔吸收，產(chǎn)生M樣作用（出汗，唾液分泌等）。[不良反應(yīng)]

眼科局部用藥無(wú)明顯不良反應(yīng)，劑量過大會(huì)引起M樣癥狀，可用阿托品對(duì)抗。第二節(jié)作用于膽堿酯酶的藥Ach釋放到間隙后，被間隙內(nèi)的乙酰膽堿酯酶(AchE)水解成乙酸和膽堿。每一分子的AchE1min內(nèi)可水解105分子Ach。

本類藥物可抑制AchE,使突觸間隙ACh增多,產(chǎn)生M樣作用和N樣作用。一、膽堿酯酶（AchE）乙酰膽堿酯酶，（真性AchE，特異性AchE），主要存在于膽堿能神經(jīng)突觸后膜上，也存在于紅細(xì)胞和肌肉組織中，水解Ach速度快。丁酰膽堿酯酶，（假性AchE，非特異性AchE），主要存在于各型角質(zhì)細(xì)胞、血漿及肝臟中。水解甲酰膽堿及丁酰膽堿等。－－陰離子部位酯解部位組氨酸絲氨酸AChE分子表面的活性中心有兩個(gè)能與ACh結(jié)合的部位：帶負(fù)電荷的陰離子部位(anionicsite)酯解部位(esteraticsite)AChE水解ACh步驟：

①結(jié)合：帶正電荷的季銨陽(yáng)離子，以靜電引力與AChE的陰離子部位相結(jié)合，同時(shí)羰基碳與AChE酯解部位絲氨酸的羥基以共價(jià)鍵結(jié)合，形成Ach-AChE復(fù)合物；②酯解：ACh的酯鍵斷裂，乙酰基轉(zhuǎn)移到AChE的絲氨酸羥基，使絲氨酸乙酰化，生成乙?；憠A酯酶，并釋放出膽堿(choline)；③水解：乙?；疉ChE極不穩(wěn)定，迅速水解，解離出乙酸，并使膽堿酯酶游離，酶的活性恢復(fù)，可再催化下一個(gè)ACh分子的水解。膽堿AchE乙?；姿酇chAchAch100

000

個(gè)/min恢復(fù)123二、抗膽堿酯酶藥又稱膽堿酯酶抑制藥，能與AChE（膽堿酯酶）較牢固地結(jié)合（與AchE的親和力比Ach大），使酶失活（結(jié)合物分解慢或不易分解），導(dǎo)致ACh在體內(nèi)蓄積，表現(xiàn)出M樣及N樣作用。根據(jù)與酶結(jié)合形成復(fù)合物后水解的難易，分為：

易逆性AchE抑制劑：與AChE的結(jié)合呈可逆性，故作用較溫和。如新斯的明。

難逆性AchE抑制劑：與AChE以共價(jià)鍵結(jié)合，使酶難恢復(fù)活性，故作用強(qiáng)而持久，產(chǎn)生毒性作用。如有機(jī)磷酸酯類。AchE乙?；憠A抑制劑AchAchAchAch占座？恢復(fù)慢（一）易逆性抗AChE藥新斯的明(neostigmine)

可逆性抑制AChE。[體內(nèi)過程]

人工合成的季銨類化合物，脂溶性低，口服吸收少而不規(guī)則，不易透過血—腦屏障，對(duì)中樞的作用很小。滴眼時(shí)不易透過角膜進(jìn)入前房，故對(duì)眼作用弱。[藥理作用與機(jī)制]

該藥與膽堿酯酶結(jié)合后形成氨基甲?；憠A酯酶，水解速度非常慢，抑制膽堿酯酶的活性，使ACh不能水解而蓄積，激動(dòng)M、N受體，呈現(xiàn)M樣和N樣作用。

對(duì)腺體、眼、心血管及支氣管平滑肌作用弱；對(duì)胃腸和膀胱平滑肌作用較強(qiáng)；對(duì)骨骼肌作用最強(qiáng)：新斯的明除抑制AChE外，還能直接激動(dòng)N2受體，并促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放ACh，加強(qiáng)骨骼肌的收縮作用?！九R床應(yīng)用】

治療重癥肌無(wú)力一種自身免疫性疾病，體內(nèi)產(chǎn)生抗N膽堿受體的抗體，使神經(jīng)肌肉接頭的N2受體受到損害。正常釋放的Ach不能使突觸后膜膽堿受體興奮，骨骼肌呈進(jìn)行性收縮無(wú)力）。

一般口服給藥，重者可皮下注射或肌注。復(fù)合物水解2.手術(shù)后腹氣脹及尿潴留對(duì)胃腸和膀胱平滑肌興奮作用較強(qiáng)。常用于治療術(shù)后腹氣脹、尿潴留，促進(jìn)排便和排尿。3.陣發(fā)性