第32章 胰島素口服降糖藥

第三十二章

胰島素及口服降糖藥糖尿?。╠iabetesmellitus，DM）：胰島素分泌絕對或相對不足,引起糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂的疾病。糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)被確定為任何時候血糖≥11.1毫摩爾/升(≥200毫克/分升)，和(或)空腹血糖≥7.0毫摩爾/升(≥126毫克/分升)，則可以診斷為糖尿病胰腺pancreas糖尿病

分類Ⅰ型(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)自身免疫性疾病–

細(xì)胞破壞，胰島素分泌缺乏Ⅱ型(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)

細(xì)胞功能低下，胰島素相對缺乏、胰島素抵抗(INR)TypeIorinsulin-dependentdiabetesmellitus

istheresultofafrankdeficiencyofinsulin.Theonsetofthisdiseasetypicallyisinchildhood.ItisduetodestructionpancreaticBcells,mostlikelytheresultofautoimmunitytooneormorecomponentsofthosecells.Manyoftheacuteeffectsofthisdiseasecanbecontrolledbyinsulinreplacementtherapy.Maintainingtightcontrolofbloodglucoseconcentrationsbymonitoring,treatmentwithinsulinanddietarymanagementwillminimizethelong-termadverseeffectsofthisdisorderonbloodvessels,nervesandotherorgansystems,allowingahealthylife.TypeIIornon-insulin-dependentdiabetesmellitus

beginsasasyndromeofinsulinresistance.Thatis,targettissuesfailtorespondappropriatelytoinsulin.Typically,theonsetofthisdiseaseisinadulthood.Despitemonumentalresearchefforts,thenatureofthedefecthasbeendifficulttoascertain-insomepatients,theinsulinreceptorisabnormal,inothers,oneormoreaspectsofinsulinsignallingisdefective,andinothers,nodefecthasbeenidentified.Becausethereisnot,atleastinitially,aninabilitytosecreteadequateamountsofinsulin,insulininjectionsarenotusefulfortherapy.Ratherthediseaseiscontrolledthroughdietarytherapyandhypoglycemicagents.糖尿病治療方法及展望

Ⅰ型糖尿病普通胰島素替代療法(豬、牛胰島素注射)普通胰島素結(jié)構(gòu)改造(豬胰島素

鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸代替)重組DNA技術(shù)利用大腸桿菌合成胰島素Ⅱ型糖尿病控制飲食藥物治療常用藥物種類磺酰脲類雙胍類

-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑（羅格列酮、吡格列酮）餐時血糖調(diào)節(jié)劑（瑞格列奈）胰島素治療第一節(jié)胰島素胰島素的結(jié)構(gòu)分子量為58kD的酸性蛋白質(zhì)由兩條多肽鏈以二硫鍵共價相連A鏈有21個氨基酸殘基B鏈有30個氨基酸殘基。（1）糖代謝：增加全身組織（腦除外）對葡萄糖的攝取和利用，減少血糖的來源。1.加速心肌、骨骼肌和脂肪細(xì)胞膜上載體（Glut-4）轉(zhuǎn)運葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。2.促進(jìn)肝臟等器官對葡萄糖的氧化和酵解。3.促進(jìn)肝、肌肉的器官的糖原的合成。4.促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪和氨基酸。5.抑制糖異生：抑制糖異生的關(guān)鍵酶[作用]Insulin-mediatedglucoseuptake-Insulinbindingtotheinsulinreceptorinducesasignaltransductioncascadewhichallowstheglucosetransporter(GLUT4)totransportglucoseintothecell.糖酵解糖異生丙酮酸羧化酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1,6-二磷酸果糖磷酸酶葡萄糖-6-磷酸酶丙酮酸激酶6-磷酸果糖激酶-1己糖激酶血糖食物糖消化，吸收

肝糖原分解

非糖物質(zhì)糖異生氧化分解

CO2+H2O糖原合成

肝（?。┨窃姿嵛焯峭緩降?/p>

其它糖脂類、氨基酸合成代謝

脂肪、氨基酸血糖來源和去路血液中的葡萄糖濃度：3.8-6.1mmol/L

（2）脂肪代謝脂肪合成增加，分解減少。（3）蛋白質(zhì)代謝：蛋白質(zhì)合成增加，分解減少。（4）鉀離子轉(zhuǎn)運：促進(jìn)K+進(jìn)入細(xì)胞，有降血K+作用。（5）長時間作用在軀體和內(nèi)臟成長和發(fā)育重起關(guān)鍵作用。[作用機(jī)制]

胰島素受體為一糖蛋白、大分子復(fù)合物兩個

-亞單位兩個

-亞單位

-亞單位在胞外，含胰島素結(jié)合部位

-亞單位為跨膜蛋白，其胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶。

SSSSSS

PPPP

亞單位TPK激活I(lǐng)RSSH2域蛋白對激酶和磷酸酶的作用改變關(guān)鍵酶的磷酸化方式補(bǔ)充葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白RasG攝取+G利用+G生成--糖原、蛋白、脂肪生成+

作用于DNA及RNA作用于關(guān)鍵酶的合成生長和基因表達(dá)G血糖下降

[體內(nèi)過程]

口服無效，被消化酶破壞，必須注射給藥靜注作用出現(xiàn)快，血漿t?僅為5-6分鐘。主要在肝、腎滅活。經(jīng)谷胱甘肽胰島素轉(zhuǎn)氫酶還原二硫鍵成巰基，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸。[臨床應(yīng)用]1.糖尿病重癥糖尿病(IDDM,Ⅰ型）（1）經(jīng)飲食及口服降糖藥未能控制的NIDDM。（2）發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥（酮癥酸中毒滲性昏迷或乳酸酸中毒）的糖尿病（3）經(jīng)飲食及口服降糖藥無效的糖尿病（4）合并重度感染、高熱、妊娠、創(chuàng)傷手術(shù)的糖尿病代謝定位：生成：肝細(xì)胞線粒體利用：肝外組織細(xì)胞線粒體酮體的生成和利用CO2CoASHCoASHNAD+NADH+H+β-羥丁酸脫氫酶HMGCoA合酶乙酰乙酰CoA硫解酶HMGCoA裂解酶酮體的生成NAD+NADH+H+琥珀酰CoA琥珀酸CoASH+ATPPPi+AMPCoASH酮體的利用琥珀酰CoA轉(zhuǎn)硫酶（心、腎、腦及骨骼肌的線粒體）乙酰乙酰CoA硫激酶（腎、心和腦的線粒體）乙酰乙酰CoA硫解酶（心、腎、腦及骨骼肌線粒體）酮體生成的生理意義*是肝臟輸出能源的一種形式。尤其是長期饑餓時的腦組織的重要能源。*酮體利用的增加可減少糖的利用，有利于維持血糖水平恒定，節(jié)省蛋白質(zhì)的消耗。酮癥酸中毒酮尿2.其他（1）高鉀血癥

（2）糾正細(xì)胞內(nèi)缺鉀－極化液由胰島素、葡萄糖與KCl組成糾正胞內(nèi)缺K+提供能量，防治心律失常，減少死亡率。[不良反應(yīng)]

1.低血糖反應(yīng)：及早發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重者立即注射50%葡萄糖注意鑒別低血糖昏迷和嚴(yán)重酮癥酸中毒昏迷2.過敏反應(yīng)：異體蛋白進(jìn)入人體所致3.胰島素耐受性4.局部反應(yīng)：紅腫、硬結(jié)和脂肪萎縮等低血糖—癥狀發(fā)抖出虛汗心跳加快頭暈想睡焦慮不安饑餓情緒不穩(wěn)頭疼四肢無力視覺模糊33[制劑]第二節(jié)口服降糖藥常用藥物種類磺酰脲類雙胍類

-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑（羅格列酮、吡格列酮）餐時血糖調(diào)節(jié)劑（瑞格列奈）一、磺酰脲類

甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)氯磺丙脲(chlorpropamide)

格列本脲(glibenclamide)格列吡嗪(glipizide)格列齊特(gliclazipe)格列美脲(glimepride)格列喹酮(gliquidone)(一)藥理作用機(jī)制1.降血糖內(nèi)源性胰島素釋放增加（胰島

細(xì)胞）降低胰島素代謝（抑制胰高血糖素分泌，提高靶細(xì)胞對胰島素的敏感性，增強(qiáng)靶細(xì)胞上INsR的數(shù)目和親和力）