中醫(yī)藥大學(xué)藥理學(xué) 第七章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥

中醫(yī)藥大學(xué)藥理學(xué)第七章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程抗膽堿酯酶藥

抗膽堿酯酶藥(anticholinesteraseagents)能與AChE結(jié)合，但結(jié)合較牢固，水解較慢，使AChE活性受抑。從而導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)末梢釋放ACh堆積，產(chǎn)生擬膽堿作用?？煞譃橐啄嫘钥笰ChE藥和難逆性抗AChE藥。內(nèi)容提要10/16/2023內(nèi)容提要易逆性抗膽堿酯酶藥

作用機(jī)制一般特性常用易逆性抗膽堿酯酶藥難逆性抗膽堿酯酶藥－有機(jī)磷酸酯類中毒機(jī)制中毒表現(xiàn)中毒診斷及防治10/16/2023教學(xué)基本要求掌握：1.有機(jī)磷酸酯類的中毒機(jī)制、中毒表現(xiàn)及其治療2.新斯的明的藥理作用及臨床應(yīng)用熟悉：膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程了解：易逆性抗膽堿酯酶藥藥物特點(diǎn)

10/16/2023膽堿酯酶(cholinesterase，ChE)

乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AChE)relativelyspecificforacetylcholinerapidacetylcholinehydrolysisatcholinergicsynapses丁酰膽堿酯酶（butyrylcholinesterase,BChE）第一節(jié)乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程10/16/2023

AChE

分子組成第一節(jié)乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程10/16/2023第一節(jié)乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程10/16/2023第一節(jié)乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程10/16/2023易逆性抗AChE藥新斯的明 Neostigmine毒扁豆堿 Physostigmine他克林Tacrine多奈哌齊Donepezil

難逆性抗AChE藥有機(jī)磷酸酯類(organophosphate)第二節(jié)抗膽堿酯酶藥10/16/2023易逆性抗膽堿酯酶藥作用機(jī)制藥理作用體內(nèi)過程臨床應(yīng)用

西維因滕喜隆新斯的明毒扁豆堿易逆性抗膽堿酯酶藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)第二節(jié)抗膽堿酯酶藥10/16/2023

抗膽堿酯酶藥的作用機(jī)制第二節(jié)抗膽堿酯酶藥10/16/2023【藥理作用】眼

縮瞳調(diào)節(jié)痙攣降低眼內(nèi)壓第二節(jié)抗膽堿酯酶藥10/16/2023胃腸道（新斯的明）胃收縮

，胃酸分泌

食道蠕動(dòng)

，張力增加

小腸、大腸(尤其結(jié)腸)活動(dòng)

，腸內(nèi)容排出

第二節(jié)抗膽堿酯酶藥10/16/2023骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭

（雙重作用）－抑制神經(jīng)肌肉接頭AChE，直接興奮作用－可逆轉(zhuǎn)由競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻滯藥引起的肌肉松弛，但不能拮抗由除極化型肌松藥引起的肌肉麻痹－治療劑量時(shí)，骨骼肌收縮力增強(qiáng)－大劑量時(shí)，肌纖維震顫，肌張力下降第二節(jié)抗膽堿酯酶藥10/16/2023其他

－心血管系統(tǒng)負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)、負(fù)性肌力作用心排出量下降第二節(jié)抗膽堿酯酶藥10/16/2023其他部位作用增加腺體分泌（高劑量，基礎(chǔ)分泌率

）收縮細(xì)支氣管平滑肌收縮輸尿管平滑肌興奮中樞，高劑量引起抑制或麻痹心血管系統(tǒng)第二節(jié)抗膽堿酯酶藥10/16/2023【臨床應(yīng)用】重癥肌無力（myastheniagravis）腹氣脹及尿潴留青光眼（glaucoma）解毒治療阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease）第二節(jié)抗膽堿酯酶藥10/16/2023新斯的明Neostigmine化構(gòu)中含季銨基團(tuán) 1.p.o生物利用度低 2.不易透過BBB 3.不易透過角膜第二節(jié)抗膽堿酯酶藥10/16/2023用途：重癥肌無力(myastheniagravis)療效不佳時(shí)+免疫抑制藥競(jìng)爭(zhēng)性肌松藥過量術(shù)后腹氣脹、尿潴留（*禁用于機(jī)械性腸梗阻、尿梗阻）陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速（*禁用于支氣管哮喘）第二節(jié)抗膽堿酯酶藥10/16/2023依酚氯胺Edrophonium特點(diǎn)抗AChE作用弱，骨骼肌作用較強(qiáng)顯效快，維持時(shí)間短用途診斷重癥肌無力鑒別重癥肌無力治療過程中的用量第二節(jié)抗膽堿酯酶藥10/16/2023安貝氯銨Ambenoniumchloride

特點(diǎn)雙季銨類化合物作用與新斯的明相似，但較持久

用途重癥肌無力癥的治療，尤不能耐受neostigmine或pyridostigmine的患者第二節(jié)抗膽堿酯酶藥10/16/2023毒扁豆堿 Physostigmine

依色林Eserine局部用于眼用途與毛果蕓香堿相同與毛果蕓香堿不同：

機(jī)制不同作用快、強(qiáng)、久，刺激性強(qiáng)吸收作用機(jī)制與新斯的明相似與新斯的明不同：P.O、注射易吸收（叔銨）易透過BBB(中樞作用)易透過角膜第二節(jié)抗膽堿酯酶藥10/16/2023地美溴銨Demecarium

特點(diǎn)作用時(shí)間較長(zhǎng)用途無晶狀體畸形開角型青光眼及對(duì)其他藥物治療無效的患者第二節(jié)抗膽堿酯酶藥10/16/2023“老化”難逆性抗膽堿酯酶藥－有機(jī)磷酸酯類【有機(jī)磷酸酯類中毒機(jī)制】有機(jī)磷酸酯類的磷原子具有親電子性，與AChE酯解部位絲氨酸羥基上具有親核性的氧原子以共價(jià)鍵結(jié)合，形成磷?；疉ChE，該磷?；覆荒茏孕兴猓╪ospontaneoushydrolysis），從而使AChE喪失活性，造成ACh在體內(nèi)大量積聚，引起一系列中毒癥狀。第二節(jié)抗膽堿酯酶藥10/16/2023

抗膽堿酯酶藥的作用機(jī)制第二節(jié)抗膽堿酯酶藥10/16/2023急性中毒：輕度中毒以M樣作用為主中度中毒可以同時(shí)出現(xiàn)M樣和N樣作用嚴(yán)重中毒除M樣和N樣作用以外，還有嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀第二節(jié)抗膽堿酯酶藥【中毒表現(xiàn)】10/16/20231．膽堿能神經(jīng)突觸(1)眼睛(2)腺體(3)呼吸系統(tǒng)(4)胃腸道系統(tǒng)（5)泌尿系統(tǒng)（6)心血管系統(tǒng)第二節(jié)抗膽堿酯酶藥10/16/2023(1)神經(jīng)節(jié)興奮(2)胃腸道、腺體、眼睛以M樣作用占主導(dǎo)地位(3)心血管則以腎上腺素能神經(jīng)占主導(dǎo)地位，故表現(xiàn)心肌收縮力增強(qiáng)，血壓上升(4)骨骼肌NM受體激動(dòng)表現(xiàn)為肌束顫動(dòng)、肌無力、肌肉麻痹、呼吸肌麻痹第二節(jié)抗膽堿酯酶藥2.N樣作用10/16/20233．CNS癥狀早期興奮為主，后期轉(zhuǎn)為抑制，中毒晚期出現(xiàn)呼吸中樞麻痹、血管運(yùn)動(dòng)中樞抑制（致死原因）

第二節(jié)抗膽堿酯酶藥10/16/2023慢性中毒:多數(shù)發(fā)生于生產(chǎn)農(nóng)藥的工人或長(zhǎng)期接觸農(nóng)藥的人員，表現(xiàn)為：頭痛、頭暈、失眠，偶有肌肉顫動(dòng)和瞳孔縮小等。第二節(jié)抗膽堿酯酶藥10/16/2023M受體阻斷藥－阿托品（迅速對(duì)抗M樣作用，對(duì)中樞癥狀如驚厥、躁動(dòng)不安等抑制作用差）

膽堿酯酶復(fù)活藥－一類能使已被有機(jī)磷酸酯類抑制的膽堿酯酶恢復(fù)活性的藥物，主要藥物有碘解磷定和氯解磷定

【中毒的防治】第二節(jié)抗膽堿酯酶藥10/16/2023碘解磷定（Pralidoximeiodide,PAM)氯解磷定(Pralidoximechloride,PAM-Cl）第二節(jié)抗膽堿酯酶藥10/16/2023氯解磷定第二節(jié)抗膽堿酯酶藥氯解磷定是膽堿酯酶復(fù)活藥物中的首選藥，其特點(diǎn)是水溶液穩(wěn)定，使用方便，作用極快。氯解磷定對(duì)于老化的磷酰化膽堿酯酶難以恢復(fù)其酶的活性。10/16/2023氯解磷定作用和應(yīng)用：1.恢復(fù)膽堿酯酶的活性形成氯解磷定磷酰化膽堿酯酶，復(fù)合物裂解生成磷酰化氯解磷定，使膽堿酯酶復(fù)活。2.直接解毒作用氯解磷定可以與體內(nèi)游離的有機(jī)磷酸酯類結(jié)合，成為無毒的磷?；冉饬锥◤哪蛑信懦?。第二節(jié)抗膽堿酯酶藥10/16/2023第二節(jié)抗膽堿酯酶藥氯解磷定對(duì)N樣作用的癥狀減輕明顯，對(duì)中樞昏迷也有一定療效，但是，其對(duì)M樣作