第三章 環(huán)境化學(xué)物的毒性作用及其影響因素 0318

第三章環(huán)境化學(xué)物的毒性

作用及其影響因素

本章內(nèi)容

第一節(jié)

毒性作用

第二節(jié)

影響毒性作用的因素※本章重點：

1.毒性作用的基本概念

2.影響毒性作用的因素※本章難點：

1.環(huán)境化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用

2.毒性作用的機制第一節(jié)毒性作用一、基本概念二、毒性作用的類型三、環(huán)境化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用四、毒性作用的機理

返回本章目錄一、基本概念（一）毒物（二）毒性（三）中毒（四）危險度與危害性（五）劑量（六）效應(yīng)和反應(yīng)（七）劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系

（一）毒物

毒物（toxicant）是指在一定條件下，較小劑量就能引起機體功能性或器質(zhì)性損傷的化學(xué)物質(zhì)。毒物與非毒物沒有絕對的界限，只是相對而言的。

例如正常情況下氟是人體所必需的微量元素，但當(dāng)過量的氟化物進入機體后，可使機體的鈣、磷代謝紊亂，導(dǎo)致低血鈣、氟骨癥和氟斑牙等一系列病理性變化。（二）毒性

毒性（toxicity）是指一種物質(zhì)能引起機體損害的性質(zhì)和能力。在一定意義上，只要達到一定的數(shù)量，任何物質(zhì)對機體都具有毒性，如果低于一定數(shù)量，任何物質(zhì)都不具有毒性，關(guān)鍵是此種物質(zhì)與機體的接觸量、接觸途徑、接觸方式及物質(zhì)本身的理化性質(zhì)，但在大多數(shù)情況下與機體接觸的數(shù)量是決定因素。

（三）中毒

中毒（toxication）是指機體受到某種化學(xué)物質(zhì)的作用而引起功能性或器質(zhì)性的病變。根據(jù)中毒發(fā)生發(fā)展的快慢，可區(qū)分為急性中毒、亞慢(急)性中毒和慢性中毒。

此外，藥物的致癌、致突變、致畸等作用，則稱為特殊毒性。（四）危險度與危害性

危險度(risk)也稱危險性或風(fēng)險度，是指在一定暴露條件下引起機體某種不良效應(yīng)發(fā)生的概率，即是指某種物質(zhì)在具體的接觸條件下，對機體造成損害可能性的定量估計。危害性(hazard)的意義與危險度相似，但缺乏定量概念，未考慮機體可能接觸的劑量和損害程度，一般指化學(xué)物對機體產(chǎn)生危害的可能性。

歸因危險度危險度可分為歸因危險度、相對危險度和可接受的危險度等。歸因危險度(Attributablerisk,AR)是指人群暴露于某種因素后發(fā)生有害效應(yīng)的概率。如：AR為10-6表示100萬個暴露者可能一人產(chǎn)生有害效應(yīng)。相對危險度（relativerisk）指暴露組與對照組的危險度的比值。風(fēng)險與危險風(fēng)險是是一個有統(tǒng)計學(xué)含義的概念，指一種可能性，主要指不利事件或不希望事件發(fā)生的可能性。???風(fēng)險（risk）與危險（dangerous）是一對容易混淆的概念。在有機污染物的風(fēng)險評價與管理領(lǐng)域，危險是指化學(xué)品或其混合物在暴露情況下對人或環(huán)境產(chǎn)生不利影響的固有性質(zhì)，而風(fēng)險是化學(xué)品或混合物在特定的暴露狀態(tài)下對人或環(huán)境產(chǎn)生不利影響的可能性。???1011危害確定暴露評價效應(yīng)評價風(fēng)險描述風(fēng)險分類風(fēng)險效益分析風(fēng)險削減監(jiān)測風(fēng)險評價與風(fēng)險管理（五）劑量

劑量（dose）是指給予機體的或機體接觸的外源化學(xué)物的數(shù)量。劑量的單位通常是以單位體質(zhì)量接觸的外源化學(xué)物數(shù)量（mg/kg體質(zhì)量）或機體生存環(huán)境中的濃度（mg/m3空氣，mg/L水）表示。劑量是決定外源化學(xué)物對機體造成損害作用的最主要因素。同一種化學(xué)物，不同劑量對機體作用的性質(zhì)和程度不同。毒理學(xué)常用的幾個劑量概念1．致死劑量（Lethaldose，LD）2．半數(shù)效應(yīng)劑量（ED50）3．最小有作用劑量（MEL）4．最大無作用劑量（MNEL）5．急性毒作用帶(Zac)

致死劑量指以機體死亡為觀察指標(biāo)而確定的外源化學(xué)物劑量。按照可引起機體死亡率不同而有以下幾種致死劑量：最大耐受量（MTD）最小致死量（MLD）半數(shù)致死量（LD50）絕對致死量（LD100）1．致死劑量（Lethaldose，LD）2．半數(shù)效應(yīng)劑量（ED50）3．最小有作用劑量（MEL）4．最大無作用劑量（MNEL）5．急性毒作用帶(Zac)1.致死劑量最大耐受量（MTD）最小致死量（MLD）半數(shù)致死量（LD50）絕對致死量（LD100）(1)絕對致死量（LD100）指能引起所觀察個體全部死亡的最低劑量，或在實驗中可引起實驗動物全部死亡的最低劑量。

(2)半數(shù)致死量和半數(shù)致死濃度

半數(shù)致死量（LD50）又稱致死中量，指引起一群個體50%死亡所需劑量。半數(shù)致死濃度（LC50），即引起一群個體50%死亡所需的濃度。一般以mg/m3空氣和mg/L水來表示。最大耐受量（MTD）最小致死量（MLD）半數(shù)致死量（LD50）絕對致死量（LD100）毒性分級：2023/10/1717

LD50:環(huán)境化學(xué)物毒性評價的重要參數(shù)。毒性等級LD50mg/kg吸收途徑：極毒<25白鼠口服<50皮膚接觸<0.5mg/l/4h呼吸吸入有毒25-200白鼠口服50-400皮膚接觸0.5-2呼吸吸入有害200-2000白鼠口服400-2000皮膚接觸2-20呼吸吸入歐共體有害物毒性分級指標(biāo)

最小致死量（MLD、LDmin或LD01）指在一群個體中僅引起個別死亡的最低劑量。低于此劑量即不能使個體死亡。

最大耐受量（MTD）最小致死量（MLD）半數(shù)致死量（LD50）絕對致死量（LD100）(3)最小致死量

最大耐受量（MTD或LD0）指在一群個體中不引起死亡的最高劑量。最大耐受量（MTD）最小致死量（MLD）半數(shù)致死量（LD50）絕對致死量（LD100）(4)最大耐受量

2.半數(shù)效應(yīng)劑量

半數(shù)效應(yīng)劑量(ED50)

指外源化學(xué)物在一定的時間內(nèi)按一定的方式與機體接觸，引起機體某項生物效應(yīng)發(fā)生50%改變所需的劑量。

1．致死劑量（Lethaldose，LD）2．半數(shù)效應(yīng)劑量（ED50）3．最小有作用劑量（MEL）4．最大無作用劑量（MNEL）5．急性毒作用帶(Zac)1．致死劑量（Lethaldose，LD）2．半數(shù)效應(yīng)劑量（ED50）3．最小有作用劑量（MEL）4．最大無作用劑量（MNEL）5．急性毒作用帶(Zac)

最小有作用劑量（MEL）也稱中毒閾劑量或中毒閾值，指外源化學(xué)物按一定方式或途徑與機體接觸時，在一定時間內(nèi)，使某項靈敏的觀察指標(biāo)開始出現(xiàn)異常變化或機體開始出現(xiàn)損害作用所需的最低劑量。3．最小有作用劑量1．致死劑量（Lethaldose，LD）2．半數(shù)效應(yīng)劑量（ED50）3．最小有作用劑量（MEL）4．最大無作用劑量（MNEL）5．急性毒作用帶(Zac)4．最大無作用劑量

最大無作用劑量（MNEL）又稱未觀察到作用劑量（NOEL）或稱未觀察到有害作用的劑量(NOAEL），指外源化學(xué)物在一定時間內(nèi)按一定方式或途徑與機體接觸后，用目前最為靈敏的方法和觀察指標(biāo)，未能觀察到任何對機體損害作用的最高劑量。

（六）效應(yīng)和反應(yīng)1.效應(yīng)

效應(yīng)（effect）指一定劑量外源化學(xué)物與機體接觸后所引起的生物學(xué)變化。此種變化的程度大多可用計量單位表示。

2.反應(yīng)

反應(yīng)（response）指一定劑量的外源化學(xué)物與機體接觸后，呈現(xiàn)某種效應(yīng)并達到一定程度的比率，或產(chǎn)生效應(yīng)的個體數(shù)在某一群體中所占的比例。（七）劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系1．劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系

劑量–效應(yīng)關(guān)系：是指不同劑量的外源化學(xué)物與其在個體或群體中所引起的量效應(yīng)大小之間的相關(guān)關(guān)系。 劑量–反應(yīng)關(guān)系：是指不同劑量的外源化學(xué)物與其引起的效應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。2．劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線

劑量–效應(yīng)關(guān)系和劑量–反應(yīng)關(guān)系均可用曲線表示(圖3-1)，即以表示效應(yīng)強度的計量單位或表示反應(yīng)的百分率或比值為縱坐標(biāo)，以劑量為橫坐標(biāo)繪制散點圖所得的曲線。 （1）直線型 （2）拋物線型 （3）S形曲線圖3-1劑量-反應(yīng)曲線圖

圖3-1a（直線型）圖3-1b（拋物線型）圖3-1c（S型線型）圖3-1d劑量–反應(yīng)曲線圖3-1劑量-反應(yīng)曲線圖

二、毒性作用的類型某些環(huán)境化學(xué)物可引起機體直接接觸部位的損傷，稱局部毒性作用。環(huán)境化學(xué)物被吸收后，隨血循環(huán)分布全身而呈現(xiàn)的毒性作用，稱為全身毒性作用。（一）局部和全身毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（五）特異體質(zhì)反應(yīng)（四）變態(tài)反應(yīng)CO中毒四氯化碳（一）局部和全身毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（五）特異體質(zhì)反應(yīng)某些環(huán)境化學(xué)物一次接觸后在短時間內(nèi)引起的毒性作用，稱為速發(fā)毒性作用。遲發(fā)毒性作用是指一次或多次接觸某些化學(xué)物后，需經(jīng)一段時間后才呈現(xiàn)的毒性作用。（四）變態(tài)反應(yīng)氰化物H2S致癌（一）局部和全身毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（五）特異體質(zhì)反應(yīng)停止接觸化學(xué)物后可逐漸消退的毒性作用，稱可逆毒性作用。如果機體接觸化學(xué)物的濃度低、時間短、損傷輕，可以是可逆的毒性作用。不可逆毒性作用是指停止接觸化學(xué)物后，其作用繼續(xù)存在，甚至損傷可進一步發(fā)展。化學(xué)物的致突變、致癌變作用是不可逆毒性作用。（四）變態(tài)反應(yīng)肝損傷（一）局部和全身毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（四）變態(tài)反應(yīng)（五）特異體質(zhì)反應(yīng)

變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction):是指機體對環(huán)境化學(xué)物產(chǎn)生的一種有害免疫介導(dǎo)反應(yīng)，又稱過敏性反應(yīng)?；ǚ圻^敏（一）局部和全身毒性作用（二）速發(fā)和遲發(fā)毒性作用（三）可逆和不可逆毒性作用（五）特異體質(zhì)反應(yīng)

特異體質(zhì)反應(yīng)(idiosyncraticreaction):一般是指遺傳所決定的特異體質(zhì)對某種化學(xué)物的異常反應(yīng)，又稱特發(fā)性反應(yīng)。（四）變態(tài)反應(yīng)琥珀酰膽堿三、環(huán)境化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用

凡兩種或兩種以上的化學(xué)物同時或短期內(nèi)先后作用于機體所產(chǎn)生的綜合毒性作用，稱為化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用。

（一）聯(lián)合作用的類型相加作用協(xié)同作用增強作用拮抗作用聯(lián)合作用獨立作用相加作用協(xié)同作用增強作用頡頏作用聯(lián)合作用獨立作用

多種環(huán)境化學(xué)物同時作用于機體所產(chǎn)生的生物學(xué)作用的強度是各自單獨作用的總和，此種作用稱為相加作用。刺激性氣體麻醉劑

兩種或兩種以上環(huán)境化學(xué)物同時作用于機體，所產(chǎn)生生物學(xué)作用的強度遠遠超過各化學(xué)物單獨作用強度的總和，此種作用稱為協(xié)同作用。

相加作用協(xié)同作用增強作用頡頏作用聯(lián)合作用獨立作用馬拉硫磷和苯硫磷

一種環(huán)境化學(xué)物本身對機體并無毒性，但能使與其同時進入機體的另一種環(huán)境化學(xué)物的毒性增強，此種作用稱為增強作用或增效作用。相加作用協(xié)同作用增強作用頡頏作用聯(lián)合作用獨立作用異丙醇和四氯化碳

兩種環(huán)境化學(xué)物同時作用于機體時，其中一種化學(xué)物可干擾另一種化學(xué)物的生物學(xué)作用，或兩種化學(xué)物相互干擾，使混合物的毒作用強度低于各自單獨作用的強度之和，此種作用稱為頡頏作用。相加作用協(xié)同作用增強作用拮抗作用聯(lián)合作用獨立作用苯巴比妥和腎上腺素

兩種或兩種以上的環(huán)境化合物作用于機體，各自的作用方式、途徑、受體和部位不同，彼此互無影響，僅表現(xiàn)為各自的毒作用，對此稱為獨立作用。相加作用協(xié)同作用增強作用頡頏作用聯(lián)合作用獨立作用乙醇和氯乙烯（二）聯(lián)合作用類型的評定 1．聯(lián)合作用系數(shù)法聯(lián)合作用系數(shù)（K）=混合物的預(yù)期LD50∕混合物實測LD50。 混合物的預(yù)期LD50值的計算公式如下：

式中：A，B，，N，代表混合物中的各化合物；a，b，，n，分別為各化合物在混合物中所占的質(zhì)量比例<0.4拮抗

>2.5協(xié)同2．等效應(yīng)線圖法

如圖3-2所示，本法只能評定兩個化合物的聯(lián)合作用，其原理是在試驗條件和接觸途徑相同情況下分別求出受試的甲、乙兩種化合物的LD50及其95%可信限。

注:ad—相加作用；at—拮抗作用；sy—協(xié)同作用橫縱坐標(biāo)分別表示乙、甲化學(xué)物的LD50及其95%可信上下限(mg/kg)。圖3-2聯(lián)合作用的等效應(yīng)曲線

四、毒性作用的機理

（一）干擾正常受體-配體的相互作用 受體（receptor）是許多組織細胞的生物大分子，與化學(xué)物即配體（ligand）相結(jié)合后形成配體–受體復(fù)合物，能產(chǎn)生一定的生物學(xué)效應(yīng)。 許多環(huán)境化學(xué)物尤其是某些神經(jīng)毒物的毒性作用與其干擾正常受體–配體相互作用的能力有關(guān)。

在體內(nèi)，肉毒毒素能特異性地與膽堿能神經(jīng)末梢突觸前膜的表面受體相結(jié)合，然后由吸附性胞飲而內(nèi)轉(zhuǎn)進入細胞內(nèi)（此過程稱為毒素的內(nèi)轉(zhuǎn)，internalization），因為此時囊泡不能再與突觸前膜融合，從而有效地阻抑了膽堿能神經(jīng)介質(zhì)—乙酰膽堿的釋放。乙酰膽堿釋放的抑制有效地阻斷了膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)的生理功能，尤其是神經(jīng)–肌肉接頭部位特別敏感。呼吸肌麻痹是致死的主要原因。

（二）細胞膜損傷

維持細胞膜的穩(wěn)定性對機體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運、信息傳遞及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定是非常重要的?！衲承┉h(huán)境化學(xué)物可引起膜成分的改變?！裼行┉h(huán)境化學(xué)物可改變膜脂流動性?！裼械目捎绊懩ど夏承┟傅幕盍??！衲ねㄍ感缘母淖冎饕彩悄さ鞍椎母淖?。細胞膜通透性的改變心臟毒素:

穿插到細胞膜上,改變細胞膜間的通透性,利用三個指環(huán)與細胞膜作用。心臟毒素(摘自:.tw/~snake/protein/cxn_mem.html)（三）干擾細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)

正常情況下細胞內(nèi)的鈣濃度較低（10-7~10-8mol/L）,細胞外濃度較高（10-3mol/L）,內(nèi)外濃度相差103

104倍。鈣作為細胞的第二信使,在調(diào)節(jié)細胞內(nèi)功能方面起著關(guān)鍵性作用。 環(huán)境化學(xué)物可以通過干擾細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)引起細胞損傷和死亡。

各種細胞毒物如硝基酚、醌、過氧化物、醛類、二惡英、鹵化鏈烷、鏈烯和Cd2+、Pb2+、Hg2+等重金屬離子均能干擾細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài),從而引起細胞損傷或死亡。

（四）干擾細胞能量的產(chǎn)生

機體內(nèi)的能量來源于糖類和脂肪類的生物氧化，所產(chǎn)生的能量以形成三磷酸腺苷（ATP）的形式貯存起來，為各種生命活動提供能量，這種氧化磷酸化過程又稱細胞呼吸鏈。有些環(huán)境化學(xué)物可干擾糖類氧化，使細胞不能產(chǎn)生ATP。細胞缺乏ATP可導(dǎo)致功能喪失或者死亡。（五）自由基與脂質(zhì)過氧化

自由基（freeradical）是指具有奇數(shù)電子的分子，或者化合物的共價鍵發(fā)生均裂而產(chǎn)生具有奇數(shù)電子的產(chǎn)物。 有些環(huán)境化學(xué)物本身具有自由基性質(zhì)，如NO2；有的環(huán)境化學(xué)物化學(xué)性質(zhì)活潑，與多不飽和脂肪酸作用后可形成自由基，如O3、單線態(tài)氧（

O2）；有的化合物可經(jīng)代謝形成自由基，自由基可引起脂質(zhì)過氧化作用，還可攻擊核酸。多不飽和脂肪酸鏈的過氧化作用

自由基對細胞膜的損傷

（六）與生物大分子結(jié)合

環(huán)境化學(xué)物與生物大分子結(jié)合可分非共價結(jié)合和共價結(jié)合。 共價結(jié)合可改變核酸、蛋白質(zhì)和酶及脂質(zhì)等生物大分子結(jié)構(gòu)與功能，引起一系列生物學(xué)改變。

（七）選擇性細胞致死

有些外源化學(xué)物對某種組織器官的細胞有選擇性致死毒性。（八）非致死性遺傳改變

某些環(huán)境化學(xué)物可干擾DNA復(fù)制和修復(fù)，引起DNA損傷和染色體異常，這些毒性作用雖然不一定引起細胞死亡，但對體細胞可誘發(fā)細胞突變和癌變，對生殖細胞可遺傳于下代，有的還可產(chǎn)生遺傳性疾病，甚至畸胎。摘自(人民網(wǎng)聯(lián)報網(wǎng))返回本章目錄第二節(jié)影響毒性作用的因素一、環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)二、機體（宿主）狀況