高尿酸血癥與痛風(fēng)診治新進(jìn)展2014-4

高尿酸血癥與痛風(fēng)診治進(jìn)展河北省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科張風(fēng)肖

尿酸是人體特有的天然水溶性抗氧化物清除氧自由基及其他活性自由基的作用比抗壞血酸有更顯著的增強(qiáng)紅細(xì)胞膜脂質(zhì)抗氧化抗細(xì)胞溶解和凋亡的作用

延遲免疫淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞凋亡，維護(hù)機(jī)體免疫力

心肌梗死、腦卒中時的高尿酸血癥可能是代償性的血尿酸低于120umol/L可引起免疫功能低下尿酸的生理作用高尿酸與生物進(jìn)化保持體液的高尿酸水平是生物進(jìn)化的表現(xiàn)人類300umol/Lvs牛20umol/L生物進(jìn)化到人和猿的階段，尿酸酶基因發(fā)生突變而完全失活，導(dǎo)致血尿酸升高抗氧化：象VitC樣作為抗氧化劑，減少氧化應(yīng)激的傷害可能是人類比其他哺乳動物長壽的原因之一升血壓：人類從爬行至直立時，血壓升高有利于保證腦部的供血刺激神經(jīng)：尿酸結(jié)構(gòu)與咖啡因和其它神經(jīng)刺激劑相似，一定程度上使人類反應(yīng)更敏捷、智力更高，在生物進(jìn)化中使人類更具有生存優(yōu)勢高尿酸血癥（HUA）的定義正常血尿酸濃度

男性150-350umol／L

女性100-300umol／L高尿酸血癥男性：>416μmol/L(7.0mg/dl)女性：>357μmol/L(6.0mg/dl)飽和濃度痛風(fēng)(GOUT)的概念嘌呤代謝紊亂及（或）尿酸排泄障礙導(dǎo)致的血尿酸升高所引起的一組綜合征無癥狀高尿酸血癥、關(guān)節(jié)炎（急性或慢性）、痛風(fēng)石沉積（結(jié)締組織、腎臟）、腎?。毙曰蚵裕┩达L(fēng)的來歷中古醫(yī)學(xué)：Gutta—是腳痛的同義語公元前四世紀(jì)到十八世紀(jì)末：本病發(fā)生于性成熟的男人，飲食和性生活過度引起發(fā)作古代帝王將相病--現(xiàn)代富貴病18世紀(jì)：顯微鏡證實尿酸結(jié)石和痛風(fēng)結(jié)節(jié)歐洲、北美常見病二戰(zhàn)后日本、臺灣我國痛風(fēng)患病率70年代以前較少見80年代逐年上升90年代直線上升流行病學(xué)近100年來，尿酸水平和高尿酸血癥患病率的變化與高血壓、肥胖、糖尿病和腎臟疾病有相似的流行趨勢據(jù)估算，目前我國約有HUA者1.2億（約占總?cè)丝诘?0%）、歐美高尿酸血癥患病率為2％－18％80和90年代我國部分地區(qū)HUA的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，10年期間我國HUA的患病率增加近10倍，血尿酸水平也逐漸升高5%-12%的高尿酸血癥患者會發(fā)展為痛風(fēng)高發(fā)年齡男性50-59歲，高峰年齡在50歲左右；女性多發(fā)生在絕經(jīng)后；男性比女性多5-10倍高尿酸血癥患病率變化趨勢

（患病率%）＊方圻等：中華內(nèi)科雜志22：434＊＊杜蕙等：中華風(fēng)濕病學(xué)雜志1998；2（2）＊＊＊

外源性：富含嘌呤或核蛋白的食物內(nèi)源性：氨基酸、核苷酸等代謝產(chǎn)物尿酸的來源----嘌呤核苷酸的分解代謝產(chǎn)物尿酸的代謝外源性尿酸腎臟排泄600mg/日內(nèi)源性尿酸80%20%每天產(chǎn)生750mg尿酸池(1200mg)腸內(nèi)分解200mg/日進(jìn)入尿酸池60%參與代謝（每天排泄約500~1000mg)2/31/3凡是影響血尿酸生成和\或排泄的因素均可以導(dǎo)致血尿酸水平增加高尿酸血癥的病因及發(fā)病機(jī)制原發(fā)性高尿酸血癥10%生成過多90%排泄減少原發(fā)性高尿酸血癥10%生成過多90%排泄減少高尿酸血癥繼發(fā)性高尿酸血癥嘌呤合成增多核酸轉(zhuǎn)換增加腎臟排泄減少原發(fā)性高尿酸血癥10%生成過多90%排泄減少原發(fā)性尿酸生成過多的原因大部分為多基因遺傳突變導(dǎo)致酶及代謝缺陷磷酸核糖焦磷酸（PRPP）合成酶亢進(jìn)X伴性染色體遺傳次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）缺乏X伴性染色體遺傳N5,N10-亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因C677T突變β3腎上腺素能受體基因Trp64Arg突變

原發(fā)性尿酸排泄減少的原因腎臟尿酸鹽轉(zhuǎn)運體系功能異常家族幼年性高尿酸血癥腎病(familialjuvenilehyperuricemicnephropathy,FJHN)常染色體顯性遺傳,幼年就出現(xiàn)高尿酸血癥、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、由于間質(zhì)纖維化導(dǎo)致慢性腎功能衰竭等。編碼尿調(diào)節(jié)素的基因突變可能導(dǎo)致FJHN。生成過多細(xì)胞過量破壞：溶血、燒傷、外傷、放化療、過量運動細(xì)胞過度增殖：白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、紅細(xì)胞增多癥外源性：高嘌呤飲食過量飲酒 排泄減少腎清除減少：腎衰竭、酮癥酸中毒、妊高癥、藥物、毒素細(xì)胞外液減少：脫水、尿崩癥繼發(fā)性尿酸過多的原因痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制血尿酸急劇波動血尿酸突然↑：尿酸結(jié)晶在滑液中沉淀－尿酸鹽；血尿酸突然↓：痛風(fēng)石溶解，釋放出不溶性針狀結(jié)晶。尿酸鹽結(jié)晶趨化白細(xì)胞，吞噬后釋放炎性因子和水解酶→炎癥→急性發(fā)作。細(xì)胞質(zhì)中的蛋白復(fù)合體功能：轉(zhuǎn)化細(xì)胞因子前體為活性的細(xì)胞因子（IL-1b，IL-18）目前4種：NLRP1、NLRP3、AIM2和IPAF炎癥小體（inflammasome）痛風(fēng)發(fā)作的誘因飲食習(xí)慣：飲食無度、饑餓、酗酒和高嘌呤飲食等勞累、創(chuàng)傷與手術(shù)等藥物：噻嗪類利尿劑、糖皮質(zhì)激素、維生素B12、環(huán)孢菌素A、胰島素、青霉素、抗癆藥等血尿酸水平痛風(fēng)發(fā)病率

>9.0mg/dl 8.0%7.0–8.9mg/dl 0.5%<7.0mg/dl 0.1%痛風(fēng)前期血尿酸水平與痛風(fēng)發(fā)作的關(guān)系痛風(fēng)急性期60％－70％首發(fā)于拇趾跖關(guān)節(jié)，反復(fù)發(fā)作逐漸影響多個關(guān)節(jié)，大關(guān)節(jié)受累時可有關(guān)節(jié)積液。最終造成關(guān)節(jié)畸形。夜間或清晨，通常在幾小時內(nèi)達(dá)到頂峰，常不能被觸及，皮膚發(fā)紅發(fā)亮，并會導(dǎo)致脫屑足跟、踝、膝、肘、腕、指關(guān)節(jié)等持續(xù)數(shù)天，可自行緩解間歇期無明顯癥狀，僅表現(xiàn)為血尿酸水平增高無癥狀如間歇期血尿酸濃度持續(xù)＞5-6mg/dl，多數(shù)痛風(fēng)會間斷發(fā)作，隨著時間的推移，痛風(fēng)發(fā)作會愈加頻繁，且持續(xù)時間更長，癥狀更重痛風(fēng)間歇期慢性期約10年痛風(fēng)石形成臨床癥狀不完全緩解多數(shù)出現(xiàn)腎功能不全實驗室檢查血尿酸：>420umol/l滑液、吞噬細(xì)胞內(nèi)、痛風(fēng)結(jié)節(jié)抽吸物：尿酸鹽結(jié)晶陽性X線檢查軟組織腫脹關(guān)節(jié)軟骨緣破壞骨質(zhì)鑿蝕樣缺損骨髓內(nèi)痛風(fēng)石沉積痛風(fēng)的ACR診斷標(biāo)準(zhǔn)具備以下三項中一項者可以確診①關(guān)節(jié)液有特異性尿酸鹽結(jié)晶②痛風(fēng)石中有尿酸鹽結(jié)晶③下述12項臨床、實驗室、X線表現(xiàn)中的6項WallaceSletal.ArthritisRheuma,1977,20:895-900臨床、實驗室、X線表現(xiàn)指標(biāo)1次以上急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作炎癥表現(xiàn)在1日內(nèi)達(dá)高峰單關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)發(fā)紅第一跖趾關(guān)節(jié)腫痛累及第一跖趾關(guān)節(jié)的單側(cè)發(fā)作單側(cè)跗骨關(guān)節(jié)受累可疑痛風(fēng)石高尿酸血癥X線，關(guān)節(jié)內(nèi)不對稱性腫脹X線，骨皮質(zhì)下囊變不伴骨糜爛關(guān)節(jié)液無菌生長痛風(fēng)診斷的少見問題多關(guān)節(jié)、癥狀輕、較慢性的痛風(fēng)關(guān)節(jié)內(nèi)找到晶體，但無痛風(fēng)急性發(fā)作痛風(fēng)石，但無急性痛風(fēng)史（老年女性，尤其服用利尿劑或NSAIDs者）治療的目標(biāo)控制急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎預(yù)防急性痛風(fēng)發(fā)作糾正高尿酸血癥防治慢性并發(fā)癥目標(biāo)治療（T2T）：血尿酸≤6mg/dl

消除體內(nèi)尿酸鹽結(jié)晶縮小甚至化解痛風(fēng)石減少甚至終止痛風(fēng)發(fā)作防止關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變十年隨訪：

秋水仙堿

NSAIDs

皮質(zhì)激素

IL-1拮抗劑（二線用藥）痛風(fēng)的急性期治療秋水仙堿初始一次劑量1.2mg（1.0mg）

1小時后單次附加0.6mg（0.5mg）12小時后繼續(xù)使用（最大0.5mg，每日1-2次）療程7-10天糖皮質(zhì)激素可采用口服、肌注、靜脈或關(guān)節(jié)內(nèi)注射口服潑尼松開始0.5mg/kg，用5-10天，停藥或：開始0.5mg/kg，用2-5天，在7-10天內(nèi)逐漸減量并停藥初始治療無效：當(dāng)初始單藥無效（即治療24小時內(nèi)疼痛改善<20%，或者治療24小時后疼痛改善<50%）換用另外一種藥物，或采用聯(lián)合治療仍然無效者，可用IL-1拮抗劑達(dá)標(biāo)后減少急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎發(fā)作在有效的預(yù)防治療下，急性期即可開始降尿酸治療降尿酸治療應(yīng)該是終生的，間歇治療或停止治療會導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作

糾正高尿酸血癥減少尿酸生成促進(jìn)尿酸排泄

別嘌呤醇及其代謝產(chǎn)物（氧嘌呤醇）次黃嘌呤黃嘌呤尿酸血尿酸尿尿酸黃嘌呤氧化酶抑制

減少生成藥物－別嘌呤醇用量用法：成人常用劑量每日200～300mg，分2～3次服作用機(jī)制副作用較多見

-過敏性皮炎，重者發(fā)生剝脫性皮炎，

-肝功能損害，急性肝細(xì)胞壞死-上消化道出血

-骨髓抑制：粒細(xì)胞減少、血小板降低

-與硫嘌呤、硫唑嘌呤合用，可致抗癌藥濃度升高服用期間定期查肝功能、血常規(guī)，如有變化應(yīng)立即停藥別嘌呤醇副作用（一）與氨芐青霉素合用皮疹發(fā)生率明顯增高，如出現(xiàn)皮疹等過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥長期使用會引起黃嘌呤腎病或結(jié)石形成明顯增加6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤及環(huán)磷酰胺等細(xì)胞抑制劑的毒性別嘌呤醇副作用（二）多在治療初期發(fā)生過敏體質(zhì)者多黃種人：HLA-B5801合用利尿劑別嘌醇在降血尿酸治療中的局限：超敏反應(yīng)別嘌醇引起的皮疹上海華山醫(yī)院提供