第六章核苷酸代謝

第六章核苷酸代謝教學(xué)目標(biāo)1、了解核酸的生物降解2、熟悉核苷酸的降解3、了解核苷酸代謝與疾病4、了解嘌呤核苷酸的生物合成5、了解嘧啶核苷酸的生物合成6、了解脫氧核苷酸的生物合成第一節(jié)核苷酸的分解代謝一、核酸的生物降解食物中的核酸與蛋白質(zhì)結(jié)合為Nucleoprotein的形式，在胃中受胃酸作用水解為NA和Proteins，NA在小腸被胰Nuclease[包括DNase、RNase]和腸液中多核苷酸酶作用降解為單核苷酸，通過(guò)核苷酸酶的進(jìn)一步作用水解為核苷和磷酸，被腸粘膜細(xì)胞吸收。一、核酸的生物降解（續(xù)）腸粘膜細(xì)胞中的核苷進(jìn)一步被水解戊糖和堿基，戊糖被吸收后參加體內(nèi)糖代謝，嘌呤堿和嘧啶堿絕大部分被分解為尿酸等物質(zhì)排出體外。核酸酶(Nuclease)核酸酶是作用于核酸磷酸二酯鍵的水解酶，包括核糖核酸酶(RNase)和脫氧核糖核酸酶(DNase)，其中能水解核酸分子內(nèi)磷酸二酯鍵的酶又稱為核酸內(nèi)切酶(endonuclease)，從核酸的一端逐個(gè)水解下核苷酸的酶稱為核酸外切酶(exonuclease)。

二、核苷酸的生化作用1、構(gòu)成核酸的基本單位2、儲(chǔ)存能量,三磷酸核苷酸[ATP、CTP、GTP、UTP等]3、參與代謝和生理調(diào)節(jié)：許多代謝過(guò)程受到體內(nèi)ATP、ADP或AMP水平的調(diào)節(jié),cAMP(或cGMP)是多種激素調(diào)節(jié)作用的第二信使4、組成輔酶,如腺苷酸可作為NAD＋、NADP＋、FMN、FAD及CoA等的組成成分。概述生物體普遍存在的磷酸單酯酶或核苷酸酶可催化核苷酸的水解，而特異性強(qiáng)的磷酸單酯酶只能水解3’-Nt或5’-Nt。

催化核苷水解的酶有2類，即核苷磷酸化酶和核苷水解酶核苷酸及核苷分解廣泛存在，反應(yīng)可逆局限，只對(duì)核糖Ns發(fā)生作用動(dòng)物中基本不發(fā)生主要主要主要一、嘌呤核苷酸的降解不同生物嘌呤堿的分解能力不同，代謝產(chǎn)物也不同，人和猿類及一些排尿酸的動(dòng)物（鳥類、某些爬行類和昆蟲）嘌呤的代謝產(chǎn)物為尿酸。而其他生物可以分解嘌呤為多種不同產(chǎn)物。嘌呤堿的分解嘌呤堿的分解首先是在各種脫氨酶的作用下脫去氨基。Ade和Gua分別生成次黃嘌呤和黃嘌呤，進(jìn)一步代謝生成尿酸。嘌呤堿的分解脫氨作用可以在核苷或核苷酸的水平上進(jìn)行。動(dòng)物組織腺嘌呤脫氨酶含量極少，而腺嘌呤核苷脫氨酶及腺嘌呤核苷酸脫氨酶的活性較高，因此腺嘌呤的脫氨分解主要在核苷或核苷酸水平上進(jìn)行。鳥嘌呤脫氨酶分布廣，脫氨分解主要在該酶的作用下進(jìn)行。嘌呤分解中的脫氨作用嘌呤核苷酸分解的三級(jí)脫氨鳥嘌呤脫氨酶（guaninedeaminase)的分布較廣，催化鳥嘌呤的脫氨分解，是鳥苷酸、鳥苷及鳥嘌呤主要的脫氨途徑。

鳥嘌呤脫氨酶鳥嘌呤黃嘌呤+NH3鳥嘌呤脫氨AMP/GMP分解[次]黃嘌呤的分解尿酸生成嘌呤核苷酸的分解代謝總結(jié)不同生物嘌呤核苷酸的分解產(chǎn)物不同尿囊酸尿囊素尿素氨[銨]尿酸尿酸與疾病嘌呤核苷酸的分解代謝主要在肝臟、小腸及腎臟中進(jìn)行。生理情況下嘌呤合成與分解處于相對(duì)平衡狀態(tài)，尿酸的生成與排泄也較恒定。正常人血漿中尿酸含量約0.12-0.36mmol/L，男性平均0.27mmol/L，女性平均0.21mmol/L。當(dāng)體內(nèi)核酸大量分解(白血病、惡性腫瘤等)或食入高嘌呤食物時(shí)，血中尿酸水平升高，超過(guò)0.48mmol/L時(shí)，尿酸鹽過(guò)飽和形成結(jié)晶，沉積于關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨及腎等處，而導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石及腎疾患，稱為痛風(fēng)癥。嘌呤堿分解代謝產(chǎn)生過(guò)多的尿酸，溶解性很差，易形成尿酸鈉結(jié)晶，沉積于關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨甚至腎臟等處，也可形成尿酸的尿路結(jié)石。沉積于男性關(guān)節(jié)腔的尿酸鈉結(jié)晶被吞噬細(xì)胞吞噬，尿酸鈉通過(guò)氫鍵與溶酶體膜作用，破壞溶酶體，釋放的水解酶及蛋白因子使局部生成較多致炎物質(zhì)，引起痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎—痛風(fēng)。痛風(fēng)(Gout)痛風(fēng)的尿酸鈉晶體診斷痛風(fēng)最簡(jiǎn)便而有價(jià)值的實(shí)驗(yàn)室檢查是血尿酸測(cè)定。血尿酸升高是診斷痛風(fēng)最直接的實(shí)驗(yàn)室檢查依據(jù)，也是確診的必備條件。急性發(fā)作期絕大多數(shù)病人血清尿酸含量升高。一般采用尿酸酶法測(cè)定。除血尿酸測(cè)定外，也可測(cè)定尿酸含量，關(guān)節(jié)腔穿刺檢查，血、尿常規(guī)檢查，血沉檢查，痛風(fēng)石內(nèi)容物檢查，X線攝片檢查。痛風(fēng)檢測(cè)治療痛風(fēng)的原則是：合理的飲食控制；充足的水分?jǐn)z入；規(guī)律的生活制度；適當(dāng)?shù)捏w育活動(dòng)；有效的藥物治療；定期的健康檢查。

飲食治療[每日嘌呤攝入量不超過(guò)150mg]。痛風(fēng)治療每100克食物嘌呤含量小于50毫克為低嘌呤的有：

五谷類：米、麥、高梁、玉米、馬鈴薯、甘薯、面條、通心粉；

蛋類：雞蛋、鴨蛋、皮蛋；

奶類：牛奶、乳酪、冰琪琳；

飲料：汽水、巧克力、可可、咖啡、麥乳精、果汁、茶、蜂蜜、果凍；以及各種水果、蔬菜和油脂等。常見食物的嘌呤含量范圍每100克食物中含50毫克—150毫克嘌呤的為中嘌呤有：

肉類：雞肉、豬肉、牛肉、羊肉、魚、蝦、螃蟹；

豆類：黑豆、綠豆、紅豆、花豆、碗豆、菜豆、豆干、豆腐以及筍干、金針、銀耳、花生、腰果、芝麻等。常見食物的嘌呤含量范圍每100克食物中含150毫克--500毫克嘌呤的食物為高嘌呤有：

豆苗、黃豆芽、蘆筍、菜花、紫菜、香菇、烏魚、鯊魚、鱈魚、海鰻、動(dòng)物肝、腎、腸等、蚌蛤、干貝／帶魚、扁魚干、沙丁魚、蛤蜊、牡蠣、鏈魚、雞湯、肉湯等。

每100克食物中大于500毫克嘌呤：小魚干、烏魚皮、酵母粉等。常見食物的嘌呤含量范圍①豆類及蔬菜類：黃豆、扁豆、紫菜、香菇。

②肉類：肝（豬肝、牛肝、雞肝、鴨肝、鵝肝）、腸（豬腸、牛腸、雞腸、鴨腸、鵝腸）、心（豬心、牛心、雞心、鴨心、鵝心）、肚與胃（豬肝、牛肝、雞胃、鴨胃、鵝胃）、腎（豬腎、牛腎）、肺腦、胰、肉脯、濃肉汁、肉餡等。

③水產(chǎn)類：魚類（魚皮、魚卵、魚干、沙丁魚、風(fēng)尾魚、鯖魚、鰱魚、烏魚、鯊魚、帶魚、吻仔魚、海鰻、扁魚干、鯧魚）、貝殼類（蛤蜊、牡蠣、蛤子、蠔、淡菜、干貝）、蝦類（草蝦、金勾蝦、小蝦、蝦米）、海參。

④其他：酵母粉、各種酒類（尤其是啤酒）。高嘌呤食物

二、嘧啶核苷酸的降解不同生物嘧啶堿的分解過(guò)程也不一樣，一般情況下含氨基的嘧啶要先水解脫去氨基，脫氨基也可以在核苷或核苷酸水平上進(jìn)行。

尿嘧啶、胞嘧啶分解胸腺嘧啶的分解嘧啶分解嘧啶還原途徑的分解嘧啶氧化途徑的分解三、核苷酸抗代謝antimetaboite核苷酸抗代謝(antimetaboite)是指一些人工合成的在結(jié)構(gòu)上分別與嘌呤、嘧啶及其核苷或核苷酸、氨基酸和葉酸等類似的化合物，它們可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制的方式抑制核酸與蛋白質(zhì)的生物合成。腫瘤、病毒的合成十分旺盛，這些核苷酸抗代謝物可作為抗腫瘤、抗病毒藥物應(yīng)用于臨床。嘌呤類似物嘧啶類似物核苷類似物谷氨酰胺和天冬氨酸類似物葉酸類似物核苷酸抗代謝物第二節(jié)嘌呤核苷酸的生物合成概述可以通過(guò)兩條完全不同的途徑進(jìn)行，1、補(bǔ)救途徑由現(xiàn)成的核苷或游離的堿基、磷酸、戊糖在酶的作用下直接合成Nt—SalvagePathway2、從頭合成或由磷酸戊糖先和尚未完成的Pu或Py環(huán)結(jié)合，在未完成的環(huán)上添加必要的部分，然后閉合成環(huán)—DenovoSynthesis。

一、嘌呤核苷酸的從頭合成碳14標(biāo)記的HCOOH和氮15標(biāo)記的氨基酸與鴿肝勻漿物共培養(yǎng)，得到Pu環(huán)各元素的來(lái)源，1950s由J.Buchanan和G.RobertGreenberg提出Hypoxanthinedenovosynthesis假說(shuō)，并證明HypoxanthineNt是Ade-Nt及Gua-Nt合成的前體。嘌呤核苷酸的從頭合成原料-D-ribose-5-P,ATP,Gln,Asp,Gly，GTP,一碳單位,CO2等。另需輔助因子： Mg2+,Mn2+,NAD+,FH4

嘌呤環(huán)元素的來(lái)源“一碳”“一碳”IMP合成的過(guò)程合成中先生成IMP，繼而合成AMP和GMP。（參看課P486/488圖）IMP的全程合成PRA:5-磷酸核糖胺;

GAR:5-甘氨酰胺核苷酸;

FGAR:

5-甲酰甘氨酰胺核苷酸FGAM:

5-甲酰甘氨瞇核苷酸

；AIR:5-氨基咪唑核苷酸

CAIR:

5-氨基咪唑-4-羧基核苷酸

；SAICAR:5-氨基咪唑-4-甲酰胺AICAR:5-氨基咪唑-4-甲酰基核苷酸；FAICAR:5-甲?；溥?4-甲酰基核苷酸

由IMP合成AMP和GMP腺苷琥珀酸合成酶裂解酶羽田殺菌素OHC-N（OH）-CH2-COOH脫氫酶合成酶嘌呤核苷酸合成的調(diào)節(jié)許多化療試劑的靶是核苷酸合成途徑的酶。腫瘤細(xì)胞比絕大多數(shù)正常細(xì)胞生長(zhǎng)快，需要合成更多的核苷酸作為DNA和RNA合成的前體，因此較正常細(xì)胞對(duì)核苷酸合成抑制劑更為敏感。一系列化療試劑通過(guò)抑制核苷酸合成途徑的一個(gè)或多個(gè)酶起作用。核苷酸合成與疾病治療二、核苷酸的補(bǔ)救合成途徑嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成有兩條途徑：第1種是通過(guò)特異的磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶的作用，由PRPP提供磷酸核糖，使游離的嘌呤堿發(fā)生磷酸核糖化作用而生成嘌呤核苷酸。（較重要）第2種是嘌呤核苷在5-羥基發(fā)生磷酸化生成嘌呤核苷酸。嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成人體組織中只有兩種是嘌呤堿發(fā)生磷酸核糖化的酶：