重組人生長激素在燒傷治療中的應(yīng)用

重組人生長激素在燒傷治療中的應(yīng)用

rh是近年來使用重建dna技術(shù)合成的下肢生長激素。它與垂直性垂直性激素的作用和動(dòng)力學(xué)無關(guān)。所以,rhGH在臨床上取得了較廣泛的應(yīng)用?，F(xiàn)就rhGH在燒傷治療中的應(yīng)用綜述如下。1促進(jìn)蛋白合成,減弱蛋白分解燒傷后機(jī)體存在嚴(yán)重的代謝紊亂,病人持續(xù)高代謝反應(yīng),導(dǎo)致全身肌肉組織消耗,免疫功能下降,傷口不愈和感染機(jī)會(huì)增加,傳統(tǒng)的營養(yǎng)治療糾正負(fù)氮平衡和減輕高代謝反應(yīng)的療效不令人滿意。1961年Liljedahl等就觀察到嚴(yán)重?zé)齻∪藨?yīng)用人生長激素后,蛋白質(zhì)合成顯著增加。而后Wilmore等1974年報(bào)道燒傷病人應(yīng)用人生長激素及高能量飲食可以增加正氮平衡,減少體重下降。近年來,大量的動(dòng)物和臨床實(shí)驗(yàn)也證實(shí),rhGH可以刺激細(xì)胞對(duì)氨基酸的攝入和轉(zhuǎn)運(yùn),加速核酸轉(zhuǎn)錄和翻譯,增加核糖體蛋白的合成而促進(jìn)蛋白合成,減弱蛋白分解。孫永華等1998年研究表明燒傷病人使用rhGH2周后體重丟失比對(duì)照組明顯減少,而且傷后2周血紅蛋白和血漿蛋白及氨基酸濃度明顯優(yōu)于對(duì)照組,表明傷后使用rhGH有助于抑制分解代謝,促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。柴家科等1999年通過小型香豬實(shí)驗(yàn)提出血清生長激素(GH)和胰島素樣生長因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)水平下降是嚴(yán)重?zé)齻笮纬梢缘鞍追纸獯x為主的持續(xù)高代謝的主要原因,應(yīng)用rhGH治療能提高血清GH和IGF-Ⅰ水平,有明顯減低高代謝的作用。并且認(rèn)為,作為分解代謝激素的胰高血糖素和皮質(zhì)醇在高代謝中起重要作用,rhGH對(duì)其循環(huán)水平無顯著影響,表明rhGH主要是通過促進(jìn)合成,而不是減少分解代謝來調(diào)節(jié)代謝。因此,生長激素能明顯改善嚴(yán)重?zé)齻蟾叽x狀態(tài),增加蛋白合成,減少蛋白分解,維持正氮平衡,它的作用可直接通過GH受體直接行使,也可通過GH調(diào)節(jié)IGF而間接發(fā)揮作用。2對(duì)肝臟組織中型細(xì)胞因子的作用生長激素能促進(jìn)骨髓細(xì)胞成熟,刺激吞噬細(xì)胞遷移,觸發(fā)吞噬細(xì)胞產(chǎn)生超氧陰離子和細(xì)胞因子以及提高調(diào)理素的活力,刺激B細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白等方面起重要作用,增強(qiáng)免疫防御功能。Vara-Thorbeck等1993年給手術(shù)后病人應(yīng)用rhGH及低能量靜脈營養(yǎng)時(shí)發(fā)現(xiàn)術(shù)后第5天血中的IgG,IgM及IgA即已恢復(fù)到術(shù)前的水平,而對(duì)照組卻明顯低于術(shù)前水平,說明rhGH能夠改善肝臟功能,增強(qiáng)免疫。Takagi等的研究表明,燒傷后脾淋巴細(xì)胞抑制Ⅰ型細(xì)胞因子的產(chǎn)生與燒傷后易受感染有關(guān),應(yīng)用rhGH后Ⅰ型T輔助細(xì)胞比對(duì)照組明顯增強(qiáng),rhGH能刺激脾臟單核細(xì)胞產(chǎn)生更多的巨噬細(xì)胞以及干擾素-γ、IL-2等Ⅰ型細(xì)胞因子,卻抑制IL-4和IL-10的產(chǎn)生,并且提高了Ⅰ型細(xì)胞因子的反應(yīng)性,增強(qiáng)免疫功能。Jeschke等2000年通過雙盲對(duì)照試驗(yàn)得出:rhGH能減少肝臟的Ⅰ型急性期蛋白、IL-1β和TNF-α的表達(dá),同時(shí)促進(jìn)肝細(xì)胞的有絲分裂,提高血清和肝臟的蛋白濃度及IGF-Ⅰ,而血清IL-1α,IL-6和IL-10沒有增加,并不會(huì)增加燒傷兒童的死亡率。Chrysopoulo等觀察燒傷兒童后證實(shí)rhGH治療后42d血清TNF-α水平明顯低于對(duì)照組。燒傷患者在感染等因素發(fā)生膿毒癥和全身炎癥反應(yīng)綜合征時(shí),rhGH可通過IGF-Ⅰ或二者協(xié)同,促進(jìn)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的遷移、分泌和吞噬作用,而在發(fā)生非感染因素引起的炎癥反應(yīng)時(shí),可延遲燒傷后由細(xì)胞因子引起的超常反應(yīng),提高患者的生存率。研究表明,微生物可以穿過腸粘膜屏障經(jīng)淋巴或血管系統(tǒng)進(jìn)入機(jī)體而繁殖。Shimaoda等1997年給燒傷大鼠應(yīng)用GH及IGF后得出:在GH及IGF治療組中,小腸絨毛重量、腸壁厚度及遲發(fā)型高敏反應(yīng)均比對(duì)照組明顯增加,說明GH及IGF能促進(jìn)腸粘膜屏障的加強(qiáng),增強(qiáng)免疫反應(yīng)。Fukushima等1999年經(jīng)過實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了rhGH和IGF-Ⅰ可以增加小腸絨毛的重量,雖然實(shí)驗(yàn)結(jié)果并沒有顯示治療組明顯抑制有害細(xì)菌在腸系膜淋巴結(jié)及其它器官的轉(zhuǎn)移定植,但與對(duì)照組相比,治療組在腸系膜淋巴結(jié)的細(xì)菌較不易向機(jī)體內(nèi)環(huán)境傳播,表明GH及IGF均能增強(qiáng)免疫反應(yīng),對(duì)燒傷后腸源性敗血癥的治療有效。因此,生長激素能通過加強(qiáng)腸道屏障、提高抗感染力、減輕炎癥反應(yīng)等來改善嚴(yán)重?zé)齻蟛煌潭鹊拿庖咭种茽顟B(tài),是一個(gè)很好的治療措施。3激素對(duì)嚴(yán)重?fù)p傷受害者皮膚光合指標(biāo)的影響Sherman等1989年經(jīng)雙盲試驗(yàn)就得出,應(yīng)用rhGH的病人斷層皮供皮區(qū)愈合時(shí)間較對(duì)照組提前,主要是使血中IGF-Ⅰ濃度升高,促進(jìn)蛋白合成及組織生長。而且生長激素可誘導(dǎo)血中胰島素升高,使葡萄糖到損傷組織中增多,創(chuàng)面修復(fù)所需的營養(yǎng)得到改善,從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。Jorgensen等的研究表明使用rhGH的皮膚愈合后生物力學(xué)特性明顯強(qiáng)于對(duì)照組,說明生長激素可以增加膠原沉積,增強(qiáng)皮膚生物力學(xué)強(qiáng)度,從而提高傷口愈合質(zhì)量。柳琪林等觀察發(fā)現(xiàn)rhGH可以提高嚴(yán)重?zé)齻颊哐逯蠫H,IGF-Ⅰ水平,使燒傷創(chuàng)面內(nèi)合成期細(xì)胞增多,DNA合成更活躍,這些細(xì)胞主要為生長旺盛的上皮細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞,新生上皮的表皮層較厚,表皮基底膜完整,“上皮腳樣”結(jié)構(gòu)較明顯,表皮愈合更牢靠,皮膚更耐磨損,抗感染能力更強(qiáng),同時(shí)增強(qiáng)表皮生長因子受體(EGFR)的表達(dá),加速創(chuàng)面上皮化,促進(jìn)燒傷創(chuàng)面愈合。燒傷創(chuàng)面是嚴(yán)重?zé)齻∪嗽缙谥委煹囊粋€(gè)關(guān)鍵,生長激素可以促進(jìn)創(chuàng)面愈合及愈合質(zhì)量,對(duì)燒傷病人的早期恢復(fù)非常有利,可縮短住院時(shí)間。而且急性住院期間的小劑量的生長激素治療并不會(huì)增加燒傷創(chuàng)面愈合后的瘢痕形成,但是長期的生長激素治療是否會(huì)增加瘢痕形成仍需進(jìn)一步的研究。4rhpa的治療生長激素治療嚴(yán)重?zé)齻∪说陌踩院陀盟巹┝?、用藥時(shí)機(jī)有很大關(guān)系。長期小劑量治療生長激素缺乏已被證明是安全的。但是,對(duì)于急性的、危重的分解代謝性疾病來說,rhGH治療組比安慰劑組有更高的病死率,然而在急性應(yīng)激反應(yīng)之后才應(yīng)用rhGH治療可顯著減低病死率。提示在危重病人的急性分解代謝期不要使用rhGH治療。進(jìn)一步的研究表明嚴(yán)重?zé)齻?d的病人在應(yīng)激反應(yīng)很強(qiáng)的階段應(yīng)用生長激素,對(duì)體內(nèi)代謝及內(nèi)分泌,尤其是糖代謝干擾極大,加重內(nèi)環(huán)境不穩(wěn)定,增加治療難度。Herndon等研究表明,rhGH<0.2mg·kg-1·d-1的治療劑量對(duì)供皮區(qū)愈合時(shí)間無明顯影響,而給予≥0.2mg·kg-1·d-1劑量時(shí),則可提高血清中IGF-Ⅰ的濃度,并可使供皮區(qū)愈合時(shí)間和總住院時(shí)間顯著減少。國內(nèi)一般推薦劑量為0.6IU·kg-1·d-1。孫永華等觀察0.3IU·kg-1·d-1的rhGH治療連續(xù)10d,也取得了良好的效果。5激素治療糖尿病并發(fā)癥的應(yīng)用應(yīng)注意使用的問題大多數(shù)基礎(chǔ)和臨床研究對(duì)生長激素在燒傷外科的應(yīng)用作出了積極評(píng)價(jià),全美生長激素合作研究(NCGS)10年(1985～1995)資料顯示rhGH治療的不良反應(yīng)較少。大多數(shù)的副作用隨著停藥而消失。水鈉潴留是rhGH治療后較早出現(xiàn)的并發(fā)癥,最常見于治療開始后的3～5d,這與生長激素本身作為一種蛋白質(zhì)激素有關(guān)。高血糖是另一個(gè)潛在的并發(fā)癥,但只是在一部分病人中出現(xiàn)這種副作用。對(duì)糖尿病病人應(yīng)在嚴(yán)密檢測下謹(jǐn)慎使用rhGH,有作者認(rèn)為使用GH的過程中與IGF-Ⅰ聯(lián)用,IGF-Ⅰ的低血糖效應(yīng)有可能抵消GH的高血糖效應(yīng)。生長激素的應(yīng)用還可引起電解質(zhì)濃度的變化,如細(xì)胞內(nèi)鉀、鎂、磷的潴留,血鈣升高以及病人的臉部和肢端呈現(xiàn)肥大等。有作者認(rèn)為生長激素可能會(huì)增加癌癥的發(fā)生率,但在國內(nèi)尚沒有這方面的報(bào)道。綜上所述,生長激素通過生長激素受體