高效液相色譜法測定頭孢泊酯的合成

高效液相色譜法測定頭孢泊酯的合成

0合成實施頭孢類藥物氨基乙醇酸乙酰胺（cpdx-pr），化學名（6r，7r）-7[2-氨基二胺-4）-2-z-氨基二胺-4-羧甲基-3-甲基-4-乙酰胺-4-羧甲基-3-甲基-4-羧甲基-4-羧甲基-羧甲基-乙醇，日本三共七共公司開發(fā)，1989年在日本上市。作為口服第三代頭孢霉素,抗菌活力強,抗菌譜廣,毒性低,已成為備受關注的新的口服頭孢類藥物之一。以7ACA為起始原料,經三步反應合成了頭孢泊肟酯。反應起始原料容易得到,工藝相對簡單,更適于工業(yè)生產,總收率23.8%,最終產物高效液相色譜含量達90%.1核磁共振光譜測定BrukerIFS-55型紅外分光光度計,UV2201型紫外光譜儀,BrukerARX-300型核磁共振光譜儀,島津液相質譜儀。試劑為化學純及分析純。2合成路徑2.12-2-胺基-4-硫醇-z-甲氧胺基乙酸的制備2.1.1-甲氧亞胺基-3-丁酮酸乙酯的合成9.4g(0.13mol)亞硝酸鈉溶于26mL水,然后加入13.1g(0.1mol)乙酰乙酸乙酯。攪拌下,滴加濃硫酸3.8mL和水30.0mL的混合液。攪拌下反應2h.用NaOH控制pH在5～10之間。然后加入碳酸鈉20.1g,甲醇25.8mL,水25mL.保溫10～20℃,滴加硫酸二甲酯13g(0.18mol),反應2.5h.用乙酸乙酯120mL分3次提取。水洗酯層,干燥,蒸去溶劑得到17.1g的2-甲氧亞胺基-3-丁酮酸乙酯。把2-甲氧亞胺基-3-丁酮酸乙酯溶于二氯甲烷。40～45℃滴加溴54.54g(0.092mol)和二氯甲烷10.6mL的混合液。加完回流1～2h.將蒸出的油狀物溶于10mL乙醇中,20～25℃緩慢滴加到硫脲6.92g(0.092mol)的24mL乙醇溶液中。15～20℃攪拌2h,倒入冰水中。滴加2mol/L的NaOH溶液。析出固體,抽濾,水洗,干燥,得淡黃色固體12.5g,熔點163～165℃.2.1.2-氨基苯磺酸鹽的制備把2.1.1得到的固體加入到60mL的95%乙醇中,15℃以下滴加4%的NaOH溶液50mL,25～30℃保溫15～20h.降溫至20℃,用4mol/L鹽酸把pH調至5～7,減壓蒸餾。冷卻到20℃,滴加4mol/L鹽酸把pH調至3～4,抽濾,得粗品。粗品加入25mL水中。20℃以下滴加4%氫氧化鈉使之溶解。加活性碳25℃脫色3h,抽濾。濾液中滴加4mol/L鹽酸把pH調至3～4,抽濾,水洗,干燥,得到7.8g的2-(2-胺基-4-噻唑)-Z-甲氧亞胺基乙酸,熔點216～218℃,總收率41.5%.2.27飽和無機鹽溶液、甲基磺酸甲醇溶液的制備把5.4g(0.02mol)的7ACA加入到20mL二甲基亞砜中,再加入三甲氧基硼2.1g(0.02mol)、98%甲氧基磺酸甲醇溶液27.4g(0.024mol).攪拌下加熱到120～125℃,保溫30min.加入到冷的飽和無機鹽溶液200mL中,滴加濃胺水調pH至3～4,靜置,抽濾,用120mL水分3次洗滌,干燥得淡黃色固體3.8g,收率80%.3氨基溶菌酶3.1苯基磷化合物在1000mL燒瓶中加入20.0g(0.1mol)胺噻肟側鏈酸和39.6g(0.12mol)二苯并噻唑二硫化物,再加入450mL二氯甲烷,然后加入三苯基磷31.6g(0.12mol),全部溶解后,0～5℃保濕1h.滴加8.69g(0.11mol)吡啶,滴加完畢后保溫0.5h,升溫到40～50℃,攪拌2h,然后冷卻到0～5℃,放置,抽濾,用二氯甲烷15mL洗滌3次。干燥得淡黃色固體30.0g,熔點122～125℃,收率76%.3.2硫醇活性酯溶液取3-甲氧甲基-7-胺基-3-頭孢烯-4-羧酸4.0g(0.016mol)加入到60mL氯仿中。攪拌下滴加吡啶1.7g(0.02mol).滴加后再加入硫醇活性酯4.7g(0.016mol),攪拌下反應3h.蒸去溶劑,加入水20mL.降溫至5～10℃.滴加鹽酸調pH至5～10.抽濾,濾液中加入活性碳脫色后抽濾。濾液用10mL乙酸乙酯洗滌,滴加鹽酸中和濾液,有固體析出,抽濾,干燥,得淡黃色固體6.0g,收率89%,高效液相色譜含量為95%.4氨基乙醇酸合成4.11-氯乙酸鈉異丙基酸酯的制備4.1.1過氧化苯甲酰過氧化苯甲酰甲基的合成把氯化硫酰93mL(1.15mol)和氯甲酸乙酯95.1mL(1mol)加入到500mL燒瓶中。攪拌下加入過氧化苯甲酰0.34g(0.0014mol).緩慢加熱至回流。升溫到110℃左右,攪拌1h.常壓蒸餾,收集沸點119～140℃的餾份,得1-氯乙基甲酸酯66g,高效氣相色譜含量85%,收率39.6%.4.1.2氯甲烷溶液的制備取1-氯乙基甲酸酯84.1g(0.5mol)、異丙醇89.6mL(1.18mol)、二氯甲烷250mL加入到1000mL燒瓶中。冷卻到0～5℃,滴加吡啶50mL,攪拌,抽濾。濾液依次用250mL水和150mL飽和鹽水洗滌,水洗至中性,干燥。減壓蒸餾,收集沸點98～100℃的餾份,得1-氯乙基異丙基碳酸酯74g,高效氣相色譜的含量為89%,收率49%.4.21碘化鈉的提取取18.5g(0.1mol)的1-氯乙基異丙基碳酸酯加入到75mL丙酮中,攪拌下加熱回流20min,加入無水碘化鈉15.0g,回流1h,抽濾,蒸去溶劑,加水和乙醚提取。洗滌干燥有機相,蒸去溶劑,得淡黃色液體18g.4.3芽孢泊酯的制備頭孢泊肟4.5g(0.01mol)在攪拌下滴加碘代物5.9g,攪拌,加入乙酸乙酯50mL.洗滌,干燥,蒸去溶劑,得頭孢泊肟酯淡黃色固體1.9g,收率34%,