從病理網(wǎng)絡(luò)角度反思新藥研發(fā)

從病理網(wǎng)絡(luò)角度反思新藥研發(fā)

在過(guò)去10年中，國(guó)際藥物開(kāi)發(fā)的成功率顯著下降。在進(jìn)行Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)時(shí),因治療有效性和安全性這兩大問(wèn)題,導(dǎo)致研發(fā)新藥失敗率達(dá)30%。這一趨勢(shì)導(dǎo)致國(guó)際制藥工業(yè)產(chǎn)值下降。例如,2007年輝瑞公司研發(fā)的第1個(gè)通過(guò)抑制膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)來(lái)升高高密度脂蛋白(HDL)的新藥托塞匹布(torcetrapib),因在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中引起死亡率和心血管病發(fā)病率上升而立即被FDA終止。在已上市新藥中,也不乏發(fā)現(xiàn)影響使用的不良反應(yīng)。例如,他汀類(lèi)(statins)是風(fēng)靡世界的調(diào)血脂藥,有1000萬(wàn)以上病人使用,這是以體內(nèi)膽固醇合成關(guān)鍵酶———HMG-CoA還原酶為靶點(diǎn)的抑制劑,但在臨床使用中發(fā)現(xiàn),它們會(huì)產(chǎn)生一大不良反應(yīng)———肌病?，F(xiàn)通過(guò)對(duì)線粒體功能的大規(guī)模化學(xué)解析,發(fā)現(xiàn)這一不良反應(yīng)的主要原因在于其線粒體毒性。2010年后,現(xiàn)上市藥物專(zhuān)利將陸續(xù)到期,整個(gè)制藥工業(yè)在40年的繁榮后將面臨首次衰退。鑒于以上新藥研發(fā)面臨的困難與問(wèn)題,促使我們反思過(guò)去,探討藥物研發(fā)新模式。新藥物研發(fā)的困惑和考慮1采用單因素觀察的研究模式分析發(fā)現(xiàn),上述新藥研發(fā)失敗并不在于技術(shù)與條件上的因素,而可歸于兩大原因:受挫新藥主要集中在復(fù)雜疾病上,諸如心腦血管疾病、癌癥、退變性神經(jīng)系統(tǒng)疾病和糖尿病等;對(duì)這些復(fù)雜疾病藥物研發(fā)的目標(biāo)是在單一“基因-疾病-藥物”研究模式基礎(chǔ)上,篩選和設(shè)計(jì)對(duì)精心選擇的疾病單一靶點(diǎn)有高選擇性的配體。這也是迄今國(guó)際上藥物研發(fā)的主流模式。22種不同的生物醫(yī)藥研究哲學(xué)理念與研究模式對(duì)這些復(fù)雜疾病的防治,國(guó)際生物醫(yī)藥界付出了巨大努力與代價(jià),但為何屢屢受挫?這引起科學(xué)家們反思其所采用的研究策略與哲學(xué)指導(dǎo)思想,其核心就是尋求一種與疾病相關(guān)的線性途徑或因果鏈,通過(guò)干預(yù)其中的一環(huán)———抑制其一關(guān)鍵酶或阻斷其關(guān)鍵受體而產(chǎn)生作用。近20年來(lái),高選擇性配體的研發(fā)歷程因其在臨床治療上較低的有效性和產(chǎn)生未能預(yù)期的不良反應(yīng),使這種模式受到了質(zhì)疑?！皢我蛩赜^察”是近代實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)的一大原則:要證明一個(gè)藥物的某一作用,必須通過(guò)各種對(duì)照,來(lái)證明所施加單一因素產(chǎn)生的作用。這種單因素觀察的研究模式,也是近代生物醫(yī)學(xué)研究的通用模式。這種研究模式對(duì)于一些病因單純的疾病,如感染性疾病,取得了較好的結(jié)果,產(chǎn)生了許多重要發(fā)現(xiàn),形成了如今的醫(yī)藥防治體系。但對(duì)上述復(fù)雜疾病,也采用這種研究模式,則受挫與碰壁自在情理之中。楊振寧教授曾說(shuō)過(guò),我們的研究應(yīng)回到問(wèn)題的本身。我們必須面對(duì)的是復(fù)雜疾病在其病理過(guò)程中的多因素影響與多組織器官變化?！氨鶅鋈?非一日之寒”,在這些病變過(guò)程中,必然涉及機(jī)體相關(guān)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)與多重靶點(diǎn)的變化。從生物學(xué)角度,機(jī)體對(duì)某一持續(xù)性應(yīng)激刺激的反應(yīng)和調(diào)控,也是逐步從代償向失代償轉(zhuǎn)化,相關(guān)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生了適應(yīng)性病理變化,這種病理網(wǎng)絡(luò)必然涉及多個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)(靶點(diǎn))。對(duì)這種變化,怎么能通過(guò)單靶點(diǎn)、單藥物干預(yù)奏效?采用“單因素觀察”這種近代醫(yī)藥研究模式在解決復(fù)雜系統(tǒng)、復(fù)雜疾病的問(wèn)題上就顯得捉襟見(jiàn)肘、無(wú)能為力了。要對(duì)復(fù)雜疾病的研究與防治有所突破,就必須使我們?cè)谘芯康恼軐W(xué)理念(指導(dǎo)思想)和研究方法學(xué)上都有一革命性的突破。功能基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的發(fā)展,則是代表著這種哲學(xué)理念和方法學(xué)上的革命,已促使上述近代醫(yī)藥的研究模式向現(xiàn)代生物醫(yī)藥的研究模式轉(zhuǎn)化。如果說(shuō)近代醫(yī)藥的研究模式是側(cè)重分解:整體→器官(組織)→細(xì)胞→受體或通道;現(xiàn)代生物醫(yī)藥的研究模式則是側(cè)重綜合:從整個(gè)組學(xué)、系統(tǒng)、網(wǎng)絡(luò)的角度,全面考察內(nèi)外應(yīng)激因素的影響。前者“分解”研究模式為后者的“綜合”模式奠定了基礎(chǔ),可導(dǎo)致后者的飛躍。這種研究模式的革命性轉(zhuǎn)化,可使我們更客觀、全面地研究生物系統(tǒng)的正常與否,這必將使我們更科學(xué)地研究復(fù)雜疾病,并產(chǎn)生防治上的重大突破。系統(tǒng)生物學(xué)揭示:許多復(fù)雜疾病,如心血管系統(tǒng)疾病、癌癥、退變性神經(jīng)系統(tǒng)疾病和糖尿病等,都是由許多基因的小缺陷累加,而非少數(shù)基因的大缺陷所致。因而,復(fù)雜疾病不能通過(guò)干預(yù)單一靶點(diǎn)而奏效。近年來(lái)多向藥理學(xué)(polypharmacology)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)(networkpharmacology)的興起,為困境中的新藥研發(fā)帶來(lái)新的光明。多向藥理學(xué)即是通過(guò)基因組學(xué)和蛋白組學(xué)來(lái)理解一個(gè)藥物在生物體內(nèi)作用的多靶點(diǎn)性或多重作用。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是隨基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)發(fā)展應(yīng)運(yùn)而生,它是在理解“疾病表型-基因-靶點(diǎn)-藥物”相互作用網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上,通過(guò)網(wǎng)絡(luò)分析,來(lái)觀察藥物對(duì)病理網(wǎng)絡(luò)的干預(yù)與影響,使研發(fā)的新藥更接近于疾病的實(shí)際情況,從而提高研發(fā)的成功率?；蚪M學(xué)、蛋白組學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)代表了現(xiàn)代生物醫(yī)藥研究的哲學(xué)理念與研究模式,這是對(duì)上述近代生物醫(yī)藥研究的哲學(xué)理念與研究模式的革命性轉(zhuǎn)變。兩者的區(qū)別見(jiàn)表1。“疾病基因靶點(diǎn)藥物”網(wǎng)絡(luò)2目前，可以使用三種策略來(lái)設(shè)計(jì)多目標(biāo)點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)2.2協(xié)同增強(qiáng)作用如Atripla等?，F(xiàn)配伍技術(shù)的進(jìn)展已擴(kuò)展了藥物組合的數(shù)量,使之可有效組合在單一遞藥系統(tǒng)中,但考慮到各組分的藥動(dòng)學(xué)、代謝、生物利用度上的差異,這種組合并非易事;而且2藥單用安全并不能保證其合用安全。藥物組合的主要挑戰(zhàn)在于藥品管理部門(mén)的要求。因此,現(xiàn)大多數(shù)多組分藥物的研發(fā)聚焦于探索已批準(zhǔn)單藥的組合。本法的缺陷在于現(xiàn)藥典范圍的靶點(diǎn)仍較有限。如FDA所批準(zhǔn)可供配方的1200個(gè)藥物僅作用于320個(gè)靶點(diǎn)。對(duì)現(xiàn)有藥物組合協(xié)同、增強(qiáng)和拮抗作用的理解將有助于發(fā)現(xiàn)新的有效組合和多靶點(diǎn)藥物。JIA等對(duì)公開(kāi)發(fā)表的117種藥物組合進(jìn)行了分析,顯示其藥物組合可以是藥效學(xué)上的協(xié)同、疊加或拮抗作用,也可以是藥動(dòng)學(xué)上的增強(qiáng)或減弱作用。通過(guò)對(duì)藥物作用的信號(hào)通路分析,可提供評(píng)價(jià)藥物組合效應(yīng)的另一有用途徑。3中藥中有利于和諧社會(huì)的構(gòu)建,符合網(wǎng)絡(luò)使用原則的原則功能基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的興起,無(wú)疑為跨越中西醫(yī)學(xué)間的鴻溝架起了橋梁,也為中醫(yī)藥的現(xiàn)代化指明了方向。中醫(yī)藥理論在形成過(guò)程中,以樸素的辯證法為指導(dǎo)思想,通過(guò)大量的臨床觀察與積累,“系統(tǒng)”、“動(dòng)態(tài)”、“辨證”地對(duì)人體功能變化和健康狀況進(jìn)行分析,在對(duì)復(fù)雜疾病的診治上顯示其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)藥對(duì)疾病診斷的綜合、整體觀和對(duì)治療的動(dòng)態(tài)、辨證觀與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的原則一致。而以往中藥與西藥的區(qū)別也在于其多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的特征,中藥方劑“君、臣、佐、使”的配伍原則,也正是現(xiàn)在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)所要體現(xiàn)的。中醫(yī)藥這一經(jīng)驗(yàn)科學(xué)在數(shù)千年臨床實(shí)踐中對(duì)疾病、特別是對(duì)復(fù)雜疾病的防治積累起豐富的經(jīng)驗(yàn),這是值得網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)進(jìn)行分析和借鑒的。中醫(yī)藥也無(wú)理由墨守成規(guī),而需借助功能基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等現(xiàn)代科學(xué)的手段,闡明其細(xì)胞和分子機(jī)制,實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥的現(xiàn)代化。1疾病基因與疾病表型的關(guān)系2007年5月哈佛醫(yī)學(xué)院的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì),在美國(guó)科學(xué)院院刊上發(fā)表的“Thehumandiseasenetwork”,將人類(lèi)疾病網(wǎng)絡(luò)(HDN)和疾病基因網(wǎng)絡(luò)(DGN)相關(guān)聯(lián),顯示了疾病表型與基因間的關(guān)系。疾病表型與相關(guān)基因形成的網(wǎng)絡(luò),可以一種簡(jiǎn)潔的圖形方式,揭示許多疾病的共同基因來(lái)源,表明有疾病表型與基因功能模塊的存在。2基于雙向關(guān)聯(lián)模型的藥物作用同年10月,該研究團(tuán)隊(duì)又在NatureBiotechnology上發(fā)表了“Drugtargetnetwork”,他們采用網(wǎng)絡(luò)分析技術(shù),整合了各類(lèi)數(shù)據(jù),對(duì)FDA所批準(zhǔn)的1178個(gè)藥物與藥物靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)中394個(gè)靶點(diǎn)蛋白建立了雙向關(guān)聯(lián)圖。這一精巧研究揭示,藥物作用就如網(wǎng)絡(luò)中心與各節(jié)點(diǎn)的關(guān)系,不僅有多種藥物可作用于某一節(jié)點(diǎn)上,單一藥物也可作用于多個(gè)靶點(diǎn)。分析顯示,平均每個(gè)藥物可作用于1.8個(gè)靶點(diǎn)。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)即是將藥-靶網(wǎng)絡(luò)與生物網(wǎng)絡(luò)整合在一起。分析藥物對(duì)此網(wǎng)絡(luò)“中心”與特定“節(jié)點(diǎn)”上的作用,就可理解藥物的有效性和毒性。3基因敲除和化學(xué)干預(yù)采用這種網(wǎng)絡(luò)分析,使我們可區(qū)分藥物對(duì)基因的直接抑制作用與間接(緩解性)作用。在這藥-靶網(wǎng)絡(luò)上,如有些節(jié)點(diǎn)(靶點(diǎn)蛋白)受到高度連接,這些蛋白很可能是基礎(chǔ)性蛋白,一旦受到干預(yù),就會(huì)影響網(wǎng)絡(luò)的安全而產(chǎn)生毒性。對(duì)這種藥-靶網(wǎng)絡(luò)的了解和認(rèn)識(shí),可改進(jìn)我們對(duì)復(fù)雜疾病的藥物研發(fā)。(genetic-wideassociations,GWA)2007年以來(lái)國(guó)際上興起了GWA研究,這一新途徑已顯示了鑒定與復(fù)雜疾病相關(guān)基因變異的潛力。這可能是打開(kāi)復(fù)雜疾病發(fā)病機(jī)制大門(mén)的鑰匙。對(duì)“孟德?tīng)栠z傳性疾病數(shù)據(jù)庫(kù)”(OMIM)中基因關(guān)聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)分析顯示,絕大多數(shù)疾病與其他疾病分享相關(guān)基因,在該數(shù)據(jù)庫(kù)1284種疾病中有867種與另一疾病至少分享一個(gè)基因。從基因角度鑒定孟德?tīng)栠z傳性疾病的治療靶點(diǎn)十分重要,但通過(guò)這一途徑來(lái)鑒定常見(jiàn)病與復(fù)雜疾病靶點(diǎn)的成功率卻非常有限。在OMIM中已有1300余個(gè)顯性和隱性的致病基因獲得鑒定。但是,大多數(shù)常見(jiàn)病并不顯示這一遺傳特征。對(duì)等位基因的大規(guī)模檢測(cè)(過(guò)去10年已鑒定了1000萬(wàn)個(gè)單核苷酸的多態(tài)性)也未能如愿。在多種模式生物上的大規(guī)?；蚪M學(xué)研究也揭示,許多單基因敲除,對(duì)原型生物的影響很小。僅有19%的基因?qū)υS多模式生物是必需的。對(duì)酵母進(jìn)行逐一基因敲除,僅有15%的敲除在合適條件下產(chǎn)生了相應(yīng)的缺陷。對(duì)小鼠基因組藥靶基因進(jìn)行逐一敲除研究也顯示,僅有10%的敲除能影響小鼠存活。而同步敲除2個(gè)基因,會(huì)大大增加其致死或致癌的可能性。最近另一項(xiàng)大規(guī)模研究顯示,化學(xué)干擾可增強(qiáng)基因敲除的綜合致死性。在酵母基因組中,僅有34%的單基因敲除可產(chǎn)生致死性;而如果疊加一個(gè)小分子化合物或一個(gè)環(huán)境因素,可對(duì)63%的單基因敲除產(chǎn)生增強(qiáng)效應(yīng);如將這兩者疊加,則可對(duì)97%的基因敲除產(chǎn)生嚴(yán)重影響。因而,基因敲除加上化學(xué)干預(yù),才可產(chǎn)生生物缺陷。同樣,對(duì)疾病網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行干擾以防治疾病也相類(lèi)似。鑒于生物體系有適應(yīng)環(huán)境變化的多樣功能和可變通的補(bǔ)償信號(hào)通路,就不難理解生物顯性的多樣性了。對(duì)生物信號(hào)通路及其相互作用的網(wǎng)絡(luò)分析揭示:基于其網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),生物體系可展示精彩紛呈的外貌。許多生物網(wǎng)絡(luò)無(wú)邊際的性質(zhì),導(dǎo)致隨機(jī)去除任一節(jié)點(diǎn)(而非那些高度鏈接的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)),對(duì)整個(gè)網(wǎng)絡(luò)幾無(wú)影響。這種網(wǎng)絡(luò)性質(zhì)對(duì)藥物研發(fā)有深厚影響。網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)認(rèn)為,新藥研發(fā)的策略應(yīng)是發(fā)現(xiàn)如何干預(yù)疾病的病理網(wǎng)絡(luò),而非僅僅是與疾病相關(guān)的個(gè)別基因,需要對(duì)多種基因及其調(diào)節(jié)蛋白的干擾才能影響疾病網(wǎng)絡(luò)。對(duì)這種多重節(jié)點(diǎn)的干預(yù)可產(chǎn)生綜合的防治效應(yīng):疾病改善與幸存。網(wǎng)絡(luò)法理學(xué)現(xiàn)有研究主要通過(guò)網(wǎng)絡(luò)搜索來(lái)預(yù)測(cè)熱網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是一種通過(guò)系統(tǒng)生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)分析(分析網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)、節(jié)點(diǎn)的連通性、冗余與多向性)來(lái)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)的新途徑。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)可提供一種同步改善藥物臨床有效性和理解其副毒作用的藥物研發(fā)新思路。為此,Merck公司開(kāi)發(fā)了“基于網(wǎng)絡(luò)的藥物研發(fā)(NBDD)”的程序,隨研究進(jìn)展,已有4個(gè)版本。以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的藥物設(shè)計(jì)經(jīng)歷20余年發(fā)展,已在醫(yī)學(xué)化學(xué)中居主流地位。計(jì)算機(jī)圖像分析與處理能力、高能輻射源、虛擬篩選、低溫晶體學(xué)等技術(shù)的發(fā)展,成為快速可重復(fù)的藥物設(shè)計(jì)模式所必備的條件。要使網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)成為常規(guī),就需要發(fā)展多種技術(shù),結(jié)合組合化學(xué)與網(wǎng)絡(luò)搜索的運(yùn)算法則和方法來(lái)預(yù)測(cè)藥物的生物學(xué)性質(zhì)。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)認(rèn)為:理解藥物在生物體系中的地位和動(dòng)力學(xué)過(guò)程要比理解個(gè)別靶點(diǎn)或組合靶點(diǎn)的有效性更為重要。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)勾畫(huà)了一種新的藥物發(fā)現(xiàn)模式:通過(guò)對(duì)藥物結(jié)構(gòu)-活性關(guān)聯(lián)譜來(lái)全面了解藥物的作用。發(fā)展網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的關(guān)鍵在于:(1)通過(guò)網(wǎng)絡(luò)分析,鑒定那些可產(chǎn)生滿意治療結(jié)果的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)或節(jié)點(diǎn)組合;(2)發(fā)現(xiàn)那些可干擾這些節(jié)點(diǎn)、產(chǎn)生多向藥理學(xué)效應(yīng)的化合物。2.1單次藥物組合多藥組合的雞尾酒療法是對(duì)HIV高效抗病毒治療及眾多抗腫瘤治療方案的支柱。其缺陷在病人的依從性較差,并存在藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)。2.3藥物劑量控制許多藥物已被證明可作用于多靶點(diǎn)。對(duì)單一藥物的劑量控制勝于多藥組合。從藥品注冊(cè)管理角度,批準(zhǔn)一個(gè)作用于多靶點(diǎn)的單一藥物所遇的障礙明顯小于多藥組合。問(wèn)題和挑戰(zhàn)1藥-靶網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建現(xiàn)在,采用網(wǎng)絡(luò)分析來(lái)處理各類(lèi)生物相關(guān)性數(shù)據(jù)已成為一個(gè)重要的手段,即通過(guò)對(duì)這些網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵W(xué)研究來(lái)評(píng)價(jià)有關(guān)疾病的基因-蛋白-藥物分子間相互作用或相關(guān)性。這類(lèi)分析的價(jià)值確鑿無(wú)疑,現(xiàn)在的問(wèn)題在于供作網(wǎng)絡(luò)分析的相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)的完整性,這對(duì)分析結(jié)果的可靠性產(chǎn)生重要影響。鑒于生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展進(jìn)程,尚未對(duì)眾多小分子化合物在大量靶點(diǎn)蛋白上進(jìn)行系統(tǒng)篩選,以揭示其完整的藥理作用。而目前可供使用的國(guó)際數(shù)據(jù)庫(kù)提供的信息都傾向某些常規(guī)的治療興趣,其信息都存在不同程度的局限性。例如,氯丙嗪(chlorpromazine)這一典型的抗精神病藥,在DrugBank中顯示與2個(gè)主要的胺類(lèi)G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)相關(guān),即D2和5-HT2A;而在Womba數(shù)據(jù)庫(kù)中則顯示與另3個(gè)αGPCR相關(guān),即D1、D2、5-HT1A。而更為完整的受體組學(xué)(receptorome)則顯示,其親和力(結(jié)合常數(shù))在微摩級(jí)以下的αGPCRs至少有19個(gè)。MESTRES等通過(guò)對(duì)DrugBank中829個(gè)批準(zhǔn)藥物與3種不同數(shù)量靶點(diǎn)群所建立的藥-靶網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析,通過(guò)比較這3個(gè)藥-靶網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵W(xué),來(lái)反映其對(duì)結(jié)果的影響。在這一分析中,他們以最大連接組分的節(jié)點(diǎn)(nodesbelongingtothelargesconnectedcomponent,nLCC)分?jǐn)?shù)來(lái)反映其網(wǎng)絡(luò)特征。第1個(gè)藥-靶網(wǎng)絡(luò)基于DrugBank中提供的314個(gè)蛋白靶點(diǎn)(如前述的藥-靶網(wǎng)絡(luò)分析)。該藥-靶網(wǎng)絡(luò)可形成1445個(gè)節(jié)點(diǎn)(相互作用),達(dá)到每藥1.7個(gè)靶點(diǎn)。其對(duì)應(yīng)藥物與靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)的nLCC值分別為0.60和0.42;而按隨機(jī)網(wǎng)絡(luò),其nLCC值應(yīng)分別為0.90和0.78,兩者差距較大。DrugBank提供的數(shù)據(jù)代表了制藥工業(yè)曾探索過(guò)的靶點(diǎn),而未真正反映藥物的多向藥理學(xué)。第2個(gè)藥-靶網(wǎng)絡(luò)通過(guò)從Wombat數(shù)據(jù)庫(kù)中所獲、以文獻(xiàn)為基礎(chǔ)的親和數(shù)據(jù)來(lái)補(bǔ)充構(gòu)建藥-靶網(wǎng)絡(luò),使蛋白靶點(diǎn)數(shù)達(dá)到409個(gè),形成2117個(gè)節(jié)點(diǎn),達(dá)到每藥2.7個(gè)靶點(diǎn),其nLCC值分別為0.79和0.64,離隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)的要求進(jìn)了一步。他們?cè)谏鲜鰯?shù)據(jù)基礎(chǔ)上,再加上自己實(shí)驗(yàn)室篩選系統(tǒng)以配體為基礎(chǔ)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),構(gòu)建了第3個(gè)藥-靶網(wǎng)絡(luò),使靶點(diǎn)數(shù)增加到557個(gè),節(jié)點(diǎn)數(shù)達(dá)到5215個(gè),為每藥6.3個(gè)靶點(diǎn),其nLCC值達(dá)到0.96和0.92,已與隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)十分接近。上述分析顯示,供作藥-靶網(wǎng)絡(luò)分析的數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)的完整性,已成為制約這類(lèi)網(wǎng)絡(luò)分析與客觀真實(shí)相接近的關(guān)鍵。因而,只有通過(guò)全球各國(guó)各實(shí)驗(yàn)室科學(xué)家的共同努力,對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)加以完善,才能完成均一、無(wú)偏見(jiàn)的藥-靶網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)筑,這是確保這種網(wǎng)絡(luò)分析可靠、客觀的重要手段。2小分子化合物三維結(jié)構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)藥物分子均是以特定的立體結(jié)構(gòu)在生物體內(nèi)與立體的靶點(diǎn)蛋白產(chǎn)生相互作用。這需要發(fā)展計(jì)算機(jī)化學(xué)、X光衍射晶體結(jié)構(gòu)測(cè)定和蛋白質(zhì)組學(xué)等技術(shù)進(jìn)行分析。在人體內(nèi)環(huán)境中,配體分子與靶點(diǎn)蛋白都是以特定的三維立體構(gòu)型、構(gòu)象相互作用,從而產(chǎn)生生物效應(yīng)。這就需要對(duì)大分子靶點(diǎn)蛋白和小分子配體(包括一些大分子配體)在生理環(huán)境中的三維結(jié)構(gòu)有清晰的了解。雖然可通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(CADD)對(duì)兩者的三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行模建、并進(jìn)行docking分析,但這類(lèi)研究仍然是這種大-小分子或大-大分子間相互作用分析的一個(gè)瓶頸。大分子蛋白的三維結(jié)構(gòu)分析并非易事,有賴(lài)對(duì)純化蛋白的一級(jí)結(jié)構(gòu)進(jìn)行序列測(cè)定和對(duì)其三級(jí)結(jié)構(gòu)進(jìn)行X光衍射測(cè)定。小分子化合物三維結(jié)構(gòu)(特別是在不同溶液條件下的構(gòu)象變化)的確定也非易事,也需要多種昂貴的測(cè)定分析。而廣見(jiàn)于文獻(xiàn)和教科書(shū)的小分子化合物都是以二維的平面結(jié)構(gòu)出現(xiàn),這無(wú)疑會(huì)造成一種認(rèn)識(shí)上的誤導(dǎo),而這種二維結(jié)構(gòu)并不代表化合物的真實(shí)面目。二維結(jié)構(gòu)相似的化合物,其立體結(jié)構(gòu)和生物效應(yīng)會(huì)大相徑庭;而有些二維結(jié)構(gòu)不相似的化合物,卻會(huì)產(chǎn)生相似的空間結(jié)構(gòu)和生物效應(yīng)。要對(duì)數(shù)十萬(wàn)個(gè)小分子化合物的立體結(jié)構(gòu)和量化參數(shù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)定,則需整個(gè)國(guó)際社會(huì)的協(xié)同努力,也需要計(jì)算機(jī)化學(xué)分析技術(shù)上的創(chuàng)新。這些瓶