無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期指導(dǎo)建議原則

附件無源植入性醫(yī)療器械貨架使用期注冊申報資料指導(dǎo)原則（修訂版）一、前言醫(yī)療器械貨架使用期是指確保醫(yī)療器械終產(chǎn)品正常發(fā)揮預(yù)期功效的期限，一旦超出醫(yī)療器械的貨架使用期，就意味著該器械可能不再滿足已知的性能指標(biāo)，發(fā)揮預(yù)期功效，在使用中含有潛在的風(fēng)險。為進一步明確無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料的技術(shù)規(guī)定，指導(dǎo)注冊申請人編制無源植入性醫(yī)療器械貨架使用期注冊申報資料，特制訂本指導(dǎo)原則。無源非植入性醫(yī)療器械有關(guān)貨架使用期注冊申報可根據(jù)實際狀況參考執(zhí)行。本指導(dǎo)原則系對無源植入性醫(yī)療器械貨架使用期的普通性規(guī)定，未涉及其它技術(shù)規(guī)定。對于產(chǎn)品其它技術(shù)規(guī)定有關(guān)注冊申報資料的準(zhǔn)備，注冊申請人還需參考有關(guān)的法規(guī)和指導(dǎo)性文獻。如有其它法規(guī)和指導(dǎo)性文獻涉及某類醫(yī)療器械貨架使用期的具體規(guī)定，建議注冊申請人結(jié)合本指導(dǎo)原則一并使用。本指導(dǎo)原則系對注冊申請人和審查人員的指導(dǎo)性文獻，但不涉及注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有能夠滿足有關(guān)法規(guī)規(guī)定的其它辦法，也可采用，但應(yīng)提供具體的研究資料和驗證資料。注冊申請人應(yīng)在遵照有關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和原則體系以及現(xiàn)在認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和原則的不停完善，以及科學(xué)技術(shù)的不停發(fā)展，本指導(dǎo)原則有關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)節(jié)。本指導(dǎo)原則是國家食品藥品監(jiān)督管理局公布的《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導(dǎo)原則》的修訂版。本次修訂重要涉及下列內(nèi)容：（一）將原《指導(dǎo)原則》中的“貨架壽命”改為“貨架使用期”；（二）調(diào)節(jié)了部分文字表述；（三）修改了植入性醫(yī)療器械的定義，保持與《醫(yī)療器械分類規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第15號）一致。二、合用范疇本指導(dǎo)原則重要合用于無源植入性醫(yī)療器械貨架使用期的研究及有關(guān)注冊申報資料的準(zhǔn)備。三、基本規(guī)定（一）貨架使用期影響因素影響醫(yī)療器械貨架使用期的因素重要涉及外部因素和內(nèi)部因素。此處列舉了部分與無源植入性醫(yī)療器械親密有關(guān)的影響因素，但不僅限于下列內(nèi)容：外部因素重要涉及：1.儲存條件，例如溫度、濕度、光照、通風(fēng)狀況、氣壓、污染等；2.運輸條件，例如運輸過程中的震動、沖撞；3.生產(chǎn)方式，采用不同方式生產(chǎn)的同一醫(yī)療器械產(chǎn)品可能含有不同的貨架使用期；4.生產(chǎn)環(huán)境，如無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)場合的干凈度、溫度和濕度、微生物及懸浮粒子負(fù)荷等；5.包裝，例如在不同尺寸容器中包裝的產(chǎn)品可能含有不同的貨架使用期；6.原輔材料來源變化的影響，如采購單位、采購批號變化；7.其它影響因素，如生產(chǎn)設(shè)備變化的影響及設(shè)備所用清洗劑、模具成型后不清洗的脫模劑的影響。內(nèi)部因素重要涉及：1.醫(yī)療器械中各原材料/組件的本身性能，各原材料/組件隨時間的推移而發(fā)生退化，造成其化學(xué)性能、物理性能或預(yù)期功效的變化，進而影響醫(yī)療器械整體性能。如某些高分子材料和組合產(chǎn)品中的藥品、生物活性因子等。2.醫(yī)療器械中各原材料/組件之間可能發(fā)生的互相作用。3.醫(yī)療器械中各原材料/組件與包裝材料（涉及保存介質(zhì)，如角膜接觸鏡的保存液等）之間可能發(fā)生的互相作用。4.生產(chǎn)工藝對醫(yī)療器械中各原材料/組件、包裝材料造成的影響，如生產(chǎn)過程中采用的滅菌工藝等。5.醫(yī)療器械中含有的放射性物質(zhì)和其放射衰變后的副產(chǎn)物對醫(yī)療器械中原材料/組件、包裝材料的影響。6.無菌包裝產(chǎn)品中微生物屏障的保持能力。內(nèi)部因素和外部因素均可不同程度地影響醫(yī)療器械產(chǎn)品的技術(shù)性能指標(biāo)，當(dāng)超出允差后便可造成器械失效。由于影響因素諸多，注冊申請人不可能將全部影響醫(yī)療器械貨架使用期的因素進行規(guī)避，但應(yīng)盡量將各因素進行有效控制，使其對醫(yī)療器械技術(shù)性能指標(biāo)造成的影響降至最低。需要強調(diào)的是，并不是全部的醫(yī)療器械均需要有一種擬定的貨架使用期。當(dāng)某一醫(yī)療器械的原材料性能和包裝材料性能隨時間推移而不會發(fā)生明顯性變化時，則可能沒有必要擬定一種嚴(yán)格的貨架使用期，而當(dāng)某一醫(yī)療器械的穩(wěn)定性較差或臨床使用風(fēng)險過高時，其貨架使用期則需要進行嚴(yán)格的驗證。對于以無菌狀態(tài)供應(yīng)的無源植入性醫(yī)療器械，注冊申請人應(yīng)指定一種通過驗證的擬定的貨架使用期。（二）貨架使用期驗證過程醫(yī)療器械貨架使用期的驗證貫穿該器械研發(fā)的整個過程，注冊申請人應(yīng)在醫(yī)療器械研發(fā)的最初階段考慮其貨架使用期，并在產(chǎn)品的驗證和改善過程中不停進行確認(rèn)。首先，注冊申請人要為醫(yī)療器械設(shè)定確保運輸、儲存和預(yù)期功效的貨架使用期。另首先，注冊申請人需對用于生產(chǎn)和包裝醫(yī)療器械的材料、組件和有關(guān)生產(chǎn)工藝，以及涉及到的參考資料進行全方面評定。如必要，還需進行實驗室驗證和調(diào)節(jié)生產(chǎn)工藝。注冊申請人根據(jù)評定成果設(shè)計醫(yī)療器械的貨架使用期驗證方案，并根據(jù)方案所獲得的驗證成果擬定該醫(yī)療器械的貨架使用期。如驗證成果不能被注冊申請人所接受，則需對其進行改善，并于改善后重新進行驗證。最后，注冊申請人需要制訂嚴(yán)格的質(zhì)量體系文獻以確保產(chǎn)品在貨架使用期內(nèi)進行儲存、運輸和銷售。注冊申請人應(yīng)認(rèn)真保存醫(yī)療器械貨架使用期驗證過程中涉及的多個文獻和實驗數(shù)據(jù)，方便在申請注冊時和對貨架使用期進行重新評價時提供具體的支持性資料。（三）貨架使用期驗證內(nèi)容1.驗證明驗類型醫(yī)療器械貨架使用期的驗證明驗類型普通可分為加速穩(wěn)定性實驗和實時穩(wěn)定性實驗兩類。（1）加速穩(wěn)定性實驗加速穩(wěn)定性實驗是指將某一產(chǎn)品放置在外部應(yīng)力狀態(tài)下，通過考察應(yīng)力狀態(tài)下的材料退化狀況，運用已知的加速因子與退化速率關(guān)系，推斷產(chǎn)品在正常儲存條件下的材料退化狀況的實驗。加速穩(wěn)定性實驗設(shè)計是建立在假設(shè)材料變質(zhì)所涉及的化學(xué)反映遵照阿列紐斯（Arrhenius）反映速率函數(shù)基礎(chǔ)上的。該函數(shù)以碰撞理論為基礎(chǔ)，確認(rèn)化學(xué)反映產(chǎn)生變化的反映速率的增加或減少按照下列公式進行：r：反映進行的速率；A：材料的常數(shù)（頻率因子）；：表觀活化能（eV）；k：波爾茲曼常數(shù)（0.8617×10-4eV/K）；t：絕對溫度。大量化學(xué)反映的研究成果表明溫度升高或減少10℃會造成化學(xué)反映速率增加一倍或減半。則可根據(jù)阿列紐斯反映速率函數(shù)建立加速老化簡化公式：AAT：加速老化時間；RT：實時老化時間；Q10：溫度升高或減少10℃的老化系數(shù)；TAA：加速老化溫度；TRT：正常儲存條件下溫度。上述公式反映了加速穩(wěn)定性實驗中加速老化時間與對應(yīng)的貨架使用期的關(guān)系。其中，Q10普通設(shè)定為2。當(dāng)注冊申請人對醫(yī)療器械和包裝的材料的評定資料不齊備時，Q10可保守設(shè)定為1.8。如注冊申請人在加速穩(wěn)定性實驗中設(shè)定的Q10不不大于2，則應(yīng)同時提供具體的有關(guān)研究資料。另外，設(shè)定較高的加速老化溫度可減少加速穩(wěn)定性實驗的時間。但是，由于較高的溫度可能造成醫(yī)療器械原材料/組件和包裝材料的性質(zhì)發(fā)生變化或引發(fā)多級或多個化學(xué)反映，造成實驗成果的偏差。因此，加速老化溫度普通不應(yīng)超出60℃。如注冊申請人在加速穩(wěn)定性實驗中設(shè)定了更高的加速老化溫度，亦應(yīng)提供具體的有關(guān)研究資料。需（2）實時穩(wěn)定性實驗實時穩(wěn)定性實驗是指將某一產(chǎn)品在預(yù)定的儲存條件下放置，直至監(jiān)測到其性能指標(biāo)不能符合規(guī)定規(guī)定為止。實時穩(wěn)定性實驗中，注冊申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的實際生產(chǎn)、運輸和儲存狀況擬定適宜的溫度、濕度、光照等條件，在設(shè)定的時間間隔內(nèi)對產(chǎn)品進行檢測。由于中國大部分地區(qū)為亞熱帶氣候，推薦驗證明驗中設(shè)定的溫度、濕度條件為：25℃±2℃，60%RH±10%RH。無源植入性醫(yī)療器械的實時穩(wěn)定性實驗和加速穩(wěn)定性實驗應(yīng)同時進行。實時穩(wěn)定性實驗成果是驗證產(chǎn)品貨架使用期的直接證據(jù)。當(dāng)加速穩(wěn)定性實驗成果與其不一致時，應(yīng)以實時穩(wěn)定性實驗成果為準(zhǔn)。2.驗證明驗檢測/評價項目無論加速穩(wěn)定性實驗還是實時穩(wěn)定性實驗，注冊申請人均需在實驗方案中設(shè)定檢測項目、檢測辦法及鑒定原則。檢測項目涉及產(chǎn)品本身性能檢測和包裝系統(tǒng)性能檢測兩方面。前者需選擇與醫(yī)療器械貨架使用期親密有關(guān)的物理、化學(xué)檢測項目，涉及產(chǎn)品生物相容性可能發(fā)生變化的醫(yī)療器械，需進行生物學(xué)評價。如合用，可采用包裝封口完整性檢測用于替代無菌檢測。后者則涉及包裝完整性、包裝強度和微生物屏障性能等檢測項目。其中，包裝完整性檢測項目涉及染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏實驗、目力檢測和氣泡法測定軟性包裝泄漏實驗等；包裝強度測試項目涉及軟性屏障材料密封強度實驗、無約束包裝抗內(nèi)壓破壞實驗和模擬運輸實驗等。建議注冊申請人在實驗過程中設(shè)立多個檢測時間點（普通不少于3個）對無源植入性醫(yī)療器械進行檢測?？刹捎昧泓c時間性能數(shù)據(jù)作為檢測項目的參考指標(biāo)。3.進行驗證明驗的產(chǎn)品醫(yī)療器械貨架使用期驗證明驗應(yīng)采用與常規(guī)生產(chǎn)相似的終產(chǎn)品進行。驗證的醫(yī)療器械建議最少涉及三個代表性批次的產(chǎn)品，推薦采用持續(xù)三批。注冊申請人可對實驗產(chǎn)品進行設(shè)計最差條件下的驗證明驗以確保明驗產(chǎn)品可代表最惡劣的生產(chǎn)狀況，如進行一種原則的滅菌周期后，附加一種或多個滅菌周期，或采用幾個不同的滅菌辦法。4.驗證明驗中采用的統(tǒng)計解決辦法注冊申請人應(yīng)在驗證明驗方案中設(shè)定每一檢測項目的檢測樣品數(shù)量以確保檢測成果含有統(tǒng)計學(xué)意義，并在實驗報告中提供有關(guān)信息。（四）參考原則建議醫(yī)療器械注冊申請人盡量采用國標(biāo)、行業(yè)原則和公認(rèn)的國際原則中規(guī)定的辦法/方法對其醫(yī)療器械產(chǎn)品貨架使用期進行驗證，以減少驗證成果的偏差，提高驗證結(jié)論的精確性。附錄中列舉了可能在貨架使用期驗證過程中涉及的部分原則，但不僅限于所列內(nèi)容。（五）注冊時應(yīng)提交的技術(shù)文獻注冊申請人在無源植入性醫(yī)療器械注冊時需提供具體的貨架使用期驗證資料，普通涉及下列內(nèi)容：1.與申請注冊產(chǎn)品貨架使用期有關(guān)的基本信息。涉及該醫(yī)療器械原材料/組件、包裝材料、生產(chǎn)工藝、滅菌辦法（如涉及）、貨架使用期、儲存運輸條件等；2.注冊申請人在該醫(yī)療器械貨架使用期驗證過程中對有關(guān)影響因素的評定報告；3.實時穩(wěn)定性實驗的實驗方案及實驗報告，同時提供實驗方案中檢測項目、檢測鑒定原則、檢測時間點及檢測樣本量的擬定根據(jù)和有關(guān)研究資料；4.如合用，可提供加速穩(wěn)定性實驗的實驗方案和實驗報告，同時提供加速穩(wěn)定性實驗的實驗方案中檢測項目、檢測鑒定原則、加速老化參數(shù)、檢測時間點及檢測樣本量的擬定根據(jù)和有關(guān)研究資料；5.包裝工藝驗證報告及包裝、密封設(shè)備的詳述；6.注冊申請人認(rèn)為應(yīng)在注冊時提交的其它有關(guān)支持性資料。注冊申請人可在申請注冊產(chǎn)品的貨架使用期技術(shù)文獻中使用其生產(chǎn)的其它醫(yī)療器械產(chǎn)品的貨架使用期研究資料及驗證資料，但應(yīng)同時提供兩者在原材料、包裝材料、生產(chǎn)工藝、滅菌辦法（如涉及）等與貨架使用期有關(guān)的信息對比資料和兩者在貨架使用期方面含有等同性的論證資料。四、名詞解釋貨植入性醫(yī)療器械（ImplantableMedicalDevice）：指借助手術(shù)全部或者部分進入人體內(nèi)或腔道（口）中，或者用于替代人體上皮表面或眼表面，并且在手術(shù)過程結(jié)束后留在人體內(nèi)30日（含）以上或者被人體吸取的醫(yī)療器械。（該定義不合用于有源植入性醫(yī)療器械）五、參考文獻1.ClarkGS,ShelfLifeofMedicalDevices,FDA,April19912.ContainerandClosureSystemIntegrityTestinginLieuofSterilityTestingasaComponentoftheStabilityProtocolforSterileProducts,FDA,February3.GuidanceTechnicalFilesandDesignDossiersforNonActiveMedicalDevices,TDesignDossiersfornLieuofSterility4.《化學(xué)藥品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（.3）5.王春仁，許偉，醫(yī)療器械加速老化實驗擬定使用期的基本原理和辦法，《中國醫(yī)療器械信息》第14卷第5期六、起草單位國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心附錄：貨架使用期驗證過程中涉及的部分原則

附錄貨架使用期驗證過程中涉及的部分原則一、基本規(guī)定和質(zhì)量體系原則1.ISO11607-1《最后滅菌醫(yī)療器械的包裝第1部分:材料、無菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)規(guī)定》2.ISO11607-2《最后滅菌醫(yī)療器械的包裝第2部分成形、密封和裝配過程確實認(rèn)規(guī)定》二、包裝系統(tǒng)實驗辦法原則1.YY/T0681.1《無菌醫(yī)療器械包裝實驗辦法第1部分：加速老化實驗指南》2.YY/T0681.2《無菌醫(yī)療器械包裝實驗辦法第2部分：軟性屏障材料的密封強度》3.YY/T0681.3《無菌醫(yī)療器械包裝實驗辦法第3部分：無約束包裝抗內(nèi)壓破壞》4.YY/T0681.4《無菌醫(yī)療器械包裝實驗辦法第4部分：染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏》5.YY/T0681.5《無菌醫(yī)療器械包裝實驗辦法第5部分：內(nèi)壓法檢測粗大泄漏(氣泡法)》6.ASTMD4169《運輸集裝箱和系統(tǒng)性能測試》7.ASTMF1608《透氣包裝材料阻微生物穿透等級實驗》三、包裝材料原則1.YY/T0698.2《最后滅菌醫(yī)療器械包裝材料第2部分：滅菌包裹材料規(guī)定和實驗辦法》2.YY/T0698.3《最后滅菌醫(yī)療器械包裝材料第3部分：紙袋、組合袋和卷材生產(chǎn)用紙規(guī)定和實驗辦法》3.YY/T0698.4《最后滅菌醫(yī)療器械包裝材料第4部分：紙袋規(guī)定和實驗辦法》4.YY/T0698.5《最后滅菌醫(yī)療器械包裝材料第5部分：紙與塑料膜組合的熱封和自封袋和卷材規(guī)定和實驗辦法》5.YY/T0698.6《最后滅菌醫(yī)療器械包裝材