老年人藥物性肝損害診療指南

老年人藥物性肝損害診療指南一、概述肝臟是藥物代謝的主要場所，其對藥物的生物轉(zhuǎn)化功能最強(qiáng)，許多藥物都有肝內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化而被清除，藥物及其代謝產(chǎn)物也可對肝臟造成損傷。老年人肝臟血流和肝細(xì)胞減少，其對藥物氧化、還原、水解等代謝反應(yīng)降低，藥物易在肝內(nèi)蓄積，隨著老年病治療用藥及老年保健用藥的日益增多，老年人藥物性肝損害的比例是年輕人的2倍左右，可高達(dá)20%。臨床上呈急性或慢性病程，癥狀多種多樣，主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞壞死和膽汁淤積。目前引起肝損傷的藥物以抗生素、免疫抑制劑、中藥為主。二、發(fā)病機(jī)制1.直接毒性作用直接毒性作用即可預(yù)測性肝毒性，指藥物經(jīng)肝細(xì)胞色素P450代謝產(chǎn)生的毒性產(chǎn)物（親電子基、自由基、氧基等）與大分子物質(zhì)共價(jià)結(jié)合，造成脂質(zhì)過氧化，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死，這類藥物性肝損害可被預(yù)測。2.特異質(zhì)性反應(yīng)特異質(zhì)性反應(yīng)即非預(yù)測性肝毒性，指機(jī)體對藥物或?qū)λ幬锾禺愘|(zhì)反應(yīng)所生成的中間代謝產(chǎn)物的一種過敏反應(yīng)，這類藥物性肝損害不能被預(yù)測。3.老年人易發(fā)生藥性肝損害的機(jī)制（1）老年人肝臟重量下降，明顯萎縮，細(xì)胞數(shù)量減少變形，主要代謝器——線粒體數(shù)減少，使氧化磷酸化功能減弱，藥物肝內(nèi)代謝緩慢而易于蓄積體內(nèi)。（2）老年人肝臟中非線粒體生物氧化主要場所——過氧體數(shù)量減少，過氧化酶活性下降，滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中藥物代謝酶的誘導(dǎo)合成能力明顯降低，使藥物代謝進(jìn)一步延緩。（3）隨年齡增長，肝血流量下降，必然影響肝臟對藥物的滅活和清除能力。三、病理藥物性肝損害主要病理改變有：（1）肝細(xì)胞變性、壞死：是藥物性肝損害的主要表現(xiàn)，主要由毒性中間代謝產(chǎn)物引起。壞死絕大部分發(fā)生在肝小葉第三區(qū)（zone3），因該區(qū)的藥酶濃度最高而肝竇內(nèi)氧含量最低。致該類型病理改變的藥物主要有：利福平、異煙肼、四氯化碳、對乙酰氨基酚、NSAID、噻嗪類利尿劑、磺胺等。（2）肝內(nèi)淤膽：因肝細(xì)胞分泌膽汁功能受到藥物及其代謝產(chǎn)物的破壞，不能將膽汁排出細(xì)胞外（稱為小葉內(nèi)淤膽）或因膽小管內(nèi)膽汁流速減慢以及免疫反應(yīng)引起小葉間膽管進(jìn)行性破壞和減少，膽汁在肝內(nèi)積聚（稱為小葉間淤膽）的結(jié)果。此型又可分為毛膽管型、肝毛膽管型、膽管型。常見藥物有：口服避孕藥、甲基睪丸酮、法華林、氯丙嗪、三環(huán)類抗抑郁藥、紅霉素等。（3）混合型：以肝實(shí)質(zhì)損害為主伴輕度淤膽。多因機(jī)體對藥物過敏，由免疫機(jī)制引起。常見藥物有：雙醋酚汀、甲基多巴、呋喃坦啶、異煙肼、丙硫氧嘧啶等。四、臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)差異大，一般分為急性、慢性兩大類。早期診斷，及時(shí)治療，肝損害大多是可逆轉(zhuǎn)的。（一）急性藥物性肝損害1.肝細(xì)胞毒損害（1）肝炎型：最多見。以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的不同程度損傷和壞死為主，潛伏期數(shù)天至3個(gè)月。臨床似急性病毒性肝炎，黃疸前1~2天可有納差、上腹不適、惡心等前驅(qū)癥狀，肝腫大伴壓痛，血清轉(zhuǎn)氨酶升高。高膽紅素血癥和凝血酶原時(shí)間延長與肝損傷嚴(yán)重程度相關(guān)，重者可發(fā)生肝衰竭，并發(fā)肝性腦病死亡。（2）脂肪肝型：特點(diǎn)為脂肪肝、氮質(zhì)血癥、胰腺炎?；颊呦扔懈腥臼罚B續(xù)用藥3~5天后出現(xiàn)惡心、嘔吐、上腹痛、黃疸、肝腫大等表現(xiàn)，血清膽紅素一般低于170μmol/L，轉(zhuǎn)氨酶升高，凝血酶原時(shí)間延長，血尿素氮增高。2.急性肝內(nèi)淤膽（1）毛膽管型：即單純淤膽型。臨床起病隱匿，常無前驅(qū)癥狀，黃疸較輕，無發(fā)熱、皮疹及嗜酸粒細(xì)胞增多，可有轉(zhuǎn)氨酶增高。（2）肝毛膽管型：淤膽伴炎癥。臨床類似急性肝炎，可有先驅(qū)癥狀，伴發(fā)熱、皮膚瘙癢、黃疸等，消化道癥狀輕。轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶及膽固醇增高。（3）混合型：除有肝損害及淤膽外，常伴肝外器官損害表現(xiàn)，如：皮疹、發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、心肌炎、間質(zhì)性腎炎等。（二）慢性藥物性肝損害較急性肝損害表現(xiàn)更隱蔽、更多樣化。以下幾種較多見。1.慢性肝炎臨床可無癥狀或輕微，1/3以上患者有長期服藥史。大多起病緩慢，可有乏力、厭食、肝區(qū)痛、黃疸、肝脾大、肝掌、蜘蛛痔等，可伴有關(guān)節(jié)痛、多毛、皮膚黏膜病變等肝外表現(xiàn)。生化檢查：血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、γ球蛋白、凝血酶原時(shí)間異常，IgG、IgM增高，自身抗體可呈陽性。如未及時(shí)停藥可發(fā)展為肝硬化或肝衰竭死亡。2.慢性肝內(nèi)淤帶某些藥物亦可引起慢性肝內(nèi)淤膽，但僅少數(shù)發(fā)展為膽汁性肝硬化。3.肝硬化慢性的嚴(yán)重的藥物性肝損害可導(dǎo)致肝硬化。4.脂肪肝均為肝彌漫性脂肪變，出現(xiàn)納差、惡心、腹脹、黃疸等。五、診斷及鑒別診斷1.藥物性肝病的診斷依據(jù)（1）肝損害多在給藥后1~4周內(nèi)出現(xiàn)。（2）初發(fā)癥狀可有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等。（3）周圍血液內(nèi)嗜酸粒細(xì)胞超過6%。（4）有肝內(nèi)膽汁淤積或肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損害的病理和臨床征象。（5）巨嗜細(xì)胞或淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化試險(xiǎn)陽性。（6）排除甲、乙、丙、丁等肝炎病毒感染。（7）偶然再次給藥后又發(fā)生肝損害。上述依據(jù)（1）加上（2）~（7）中任何2條，可考慮藥物性肝損害。老年人藥物性肝損害易被其他原有疾病所掩蓋，鑒別診斷尤為重要：（1）以肝細(xì)胞毒損害為主與病毒性急慢性肝炎鑒別：詳細(xì)了解發(fā)病前3個(gè)月內(nèi)服用的藥物、劑量、給藥途徑、用藥時(shí)間、有無過敏史等，作病毒標(biāo)志物檢測。（2）以黃疸為主應(yīng)與其他原因的黃疸鑒別：藥物性黃疸往往有“三分離”現(xiàn)象：黃疸明顯而消化道癥狀輕，轉(zhuǎn)氨酶增高多不明顯，凝血酶原時(shí)間大致正常。2.老年人藥物性肝損害的特點(diǎn)及注意事項(xiàng)（1）老年人常患有幾種慢性疾病，長期服用多用藥物，某些藥物單用可不致肝毒性，但合用其他藥物時(shí)則可出現(xiàn)嚴(yán)重肝毒性。故應(yīng)定期到醫(yī)院監(jiān)測肝功能，有藥物過敏史者更應(yīng)密切隨訪。（2）老年人肝代謝能力差，不能用一般肝功能檢測來預(yù)測，對肝功正常的老年人仍謹(jǐn)慎使用有肝損害的藥物。（3）老年人多有肝腎功能減退，用藥應(yīng)個(gè)體化，注意調(diào)整藥物劑量。（4）老年人喜用中藥，自認(rèn)為安全，隨意加大用藥劑量，近有報(bào)道中藥所致肝損害占18.7%~39%，并有嚴(yán)重者致死的報(bào)道。（5）盡量減少中西藥配伍，盡量減少所配伍藥物的品種、數(shù)量、次數(shù)，以減少藥物間的相互作用。（6）減肥藥物需慎重，尤其是中藥成分不明的減肥藥，如某些減肥茶，有報(bào)道肝損害達(dá)13%。（7）合理使用保健藥，如多種維生素、微量元素、水解蛋白等，本著伴有其他疾病消耗增加時(shí)才補(bǔ)充的原則，不可過量補(bǔ)充。六、治療及預(yù)后1.治療原則（1）立即停藥，包括可疑藥物。（2）休息及飲食療法，補(bǔ)充維生素C、維生素B、維生素E等。（3）適當(dāng)應(yīng)用保肝藥，如聯(lián)苯雙酯、甘利欣、谷胱甘肽等。（4）淤膽者可短期試用小劑量潑尼松以減輕毛細(xì)膽管炎癥，增加膽汁流量，或用苯巴比妥改善膽紅素代謝，嚴(yán)重者服考來烯胺減少膽酸及藥物在胃腸道的再吸收。近來認(rèn)為腺甘蛋氨酸（Ademetioine,SAMe）可緩解肝內(nèi)淤膽患者的瘙癢，改善生化指標(biāo)，毒副作用小。（5）特殊解毒劑，不同藥物可采用針對性的解毒劑。如：對乙酰氨基酚所致的肝壞死可用乙酰半胱氨酸解毒。（6）重癥肝損害發(fā)展到肝硬化者可做肝移植。2.預(yù)后急性藥物性肝損害早期診斷、及時(shí)停藥，大多預(yù)后良好，一般1~3月內(nèi)可恢復(fù)。急性肝細(xì)胞毒型預(yù)后相對較差，嚴(yán)重者可致肝衰竭。慢性藥物性肝損害因臨床表現(xiàn)隱蔽，未及時(shí)診斷停藥者預(yù)后不容樂觀，其中慢性肝內(nèi)膽汗淤積型，黃疸遷延而發(fā)展成膽汗淤積性肝硬化則預(yù)后不良。附：1997Maria藥物性肝損害診斷評分標(biāo)準(zhǔn)分?jǐn)?shù)（1）用藥與臨床表現(xiàn)的時(shí)間關(guān)系。A.用藥至出現(xiàn)癥狀或生化指標(biāo)異常的時(shí)間4天~8周（再次用藥時(shí)<4天） 3<4天或>8周 1B.停藥至出現(xiàn)癥狀或生化指標(biāo)異常的時(shí)間0~7天 38~15天 0>15天（需除外胺碘酮等停藥后在體內(nèi)作用的時(shí)間） -3C.停藥至轉(zhuǎn)氨酶降至正常上限2倍以下的時(shí)間<6個(gè)月（淤膽型或混合型）；<2個(gè)月（肝細(xì)胞型） 3>6個(gè)月（淤膽型或混合型）；>2個(gè)月（肝細(xì)胞型） 0（2）排除其他致病因素（病毒性、酒精性肝炎等）完全排除 3部分排除 0可能存在 -1很可能存在 -3（3）肝外表現(xiàn)（皮疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、嗜酸粒細(xì)胞增多>6%、血細(xì)胞減少等）≥4 32~3 21 10 0（4）再次用藥再次