華氏巨球蛋白血癥診療規(guī)范劉庭波組

華氏巨球蛋白血癥診療規(guī)范（）原發(fā)性巨球蛋白血癥是一種B淋巴細(xì)胞克隆增殖性疾病。因首先被瑞典學(xué)者Waldenstrom發(fā)現(xiàn)，故又稱華氏巨球蛋白血癥（Waldenstrommacroglobulinemia,WM）。其特點(diǎn)是漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)骨髓及髓外組織，合成及分泌單克隆性IgM。WM以高粘滯血癥、肝脾大、血清單克隆IgM增多，骨髓象顯示彌漫性增生漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞為特性，病因還不明確。據(jù)國(guó)外統(tǒng)計(jì)，WM年發(fā)病率為0.3/10萬，約占血液系統(tǒng)腫瘤的1%-2%。一、臨床體現(xiàn)多見于老年，中位發(fā)病年紀(jì)為63歲，40歲下列患者罕見，男性多于女性，起病緩慢，早期僅有乏力、納差、消瘦等普通癥狀，隨著疾病的進(jìn)展，出現(xiàn)貧血、出血、肝、脾和/或淋巴結(jié)腫大、高粘滯綜合征、周邊感覺、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變、淀粉樣變性、冷球蛋白血癥、腎功效損害等特殊的臨床體現(xiàn)。高粘滯血癥的患者常有視網(wǎng)膜靜脈擴(kuò)張、扭曲和雙側(cè)視盤水腫。淋巴結(jié)、肝和脾可腫大。該病呈惰性過程，患者可能幾年不需要特殊的治療。二、實(shí)驗(yàn)室檢查1.血常規(guī)檢查患者大多數(shù)有貧血，l輕度至中度貧血，l呈正細(xì)胞正色素性，紅細(xì)胞呈緡錢樣排列。普通白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)正常，偶見嚴(yán)重血小板減少。2.骨髓檢查WM因累及骨髓，因此骨髓穿刺可“干抽”，因此必須進(jìn)行骨髓活檢。根據(jù)骨髓浸潤(rùn)的形式將其分為3個(gè)亞型：①淋巴漿細(xì)胞樣型（占47%），由漿細(xì)胞樣分化的小淋巴細(xì)胞構(gòu)成，呈結(jié)節(jié)型；②淋巴漿細(xì)胞型（占42%），重要由小淋巴細(xì)胞和成熟漿細(xì)胞混合構(gòu)成，肥大細(xì)胞也可明顯存在，呈間質(zhì)性或結(jié)節(jié)樣；③多形型，細(xì)胞類型多，涉及小淋巴細(xì)胞，漿細(xì)胞樣細(xì)胞，漿細(xì)胞，大變形細(xì)胞及含有絲分裂的免疫母細(xì)胞。核內(nèi)過碘酸-雪夫（PAS）反映常呈塊狀強(qiáng)陽性。3.免疫學(xué)檢查WM的淋巴樣漿細(xì)胞體現(xiàn)全B細(xì)胞標(biāo)志物（CD19、CD20、CD22）、胞質(zhì)Ig、FMC7、BCL-2、PAX5、CD38和CD79α。5%-20%的患者體現(xiàn)CD5，CD10和CD23普通不體現(xiàn)。用高分辨蛋白電泳與免疫固定電泳同時(shí)檢測(cè)患者的血清和尿，以鑒別單克隆IgM蛋白。75%-80%患者單克隆IgM輕鏈為κ鏈。血清單克隆IgM濃度在15-45g/L之間。60%WM患者β2-微球蛋白（β2-MG）升高（>3mg/L）10%患者可檢出冷球蛋白.4.細(xì)胞遺傳學(xué)檢查常見的遺傳學(xué)異常有染色體缺失del(6q)(占55%)、4或5號(hào)染色體三體、8號(hào)染色體單體。5.血粘滯性測(cè)定全血粘滯性測(cè)量中低切變率是提示W(wǎng)M患者血流動(dòng)力學(xué)變化的最佳指標(biāo)，由于M蛋白與高粘滯綜合征有關(guān)，且與臨床癥狀有關(guān)，M蛋白的高低可作為血漿置換的指征。眼底鏡檢查也是診療高粘滯性的辦法，可見視網(wǎng)膜血管擴(kuò)張呈結(jié)節(jié)狀伴滲出、出血、視乳頭水腫。6.其它檢查①4血沉ESR明顯增加，常>100mm／h，由于IgM黏附紅細(xì)胞表面使紅細(xì)胞表面的負(fù)電荷之間的排斥力下降而互相聚集，造成ESR明顯升高。但如果血中IgM含量太高，由于血粘度大大增加，使ESR不增快反而減慢，通過治療后，當(dāng)IgM有所下降時(shí)，ESR才體現(xiàn)為明顯增加。②止凝血檢查：i凝血酶原時(shí)間(PT)和部分凝血活酶時(shí)間(PTT)常延長(zhǎng)，這是由于IgM與多個(gè)凝血因子形成復(fù)合體而使因子的活性下降；血小板也由于IgM的覆蓋在血小板表面影響血小板功效，如血小板粘附、聚集功效可下降；③尚有部分患者血清補(bǔ)體水平下降、高尿酸血癥、低膽固醇、抗人球蛋白實(shí)驗(yàn)陽性等；由于IgM大量增加，造成血型鑒定和配血實(shí)驗(yàn)困難。同時(shí)可見類風(fēng)濕因子假陽性、梅毒血清反映呈假陽性等。三、診療和鑒別診療現(xiàn)在臨床仍廣泛沿用第二屆國(guó)際工作組制訂的WM診療原則，即：?jiǎn)慰寺gM血癥（IgM濃度不限）；骨髓小淋巴細(xì)胞、淋巴樣漿細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)；骨髓浸潤(rùn)呈彌漫性、間質(zhì)性或結(jié)節(jié)性免疫表型特點(diǎn)為sIgM+、CD19+、CD20+，而CD5、CD10、CD23大多為陰性，但有10%-20%患者可能為陽性。WHO制訂了WM新的診療原則：淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤并骨髓侵犯、單克隆IgM血癥（IgM濃度不限）。WM分為兩種類型：有癥狀型和無癥狀型。應(yīng)與下列疾病相鑒別：血清IgM增多有關(guān)疾病、IgM-MGUS、其它B淋巴細(xì)胞增殖性疾病、IgM型MM等。WM需要與其它產(chǎn)生單克隆IgM的淋巴系統(tǒng)腫瘤鑒別疾病臨床體現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查IgM-MGUS常無癥狀沒有淋巴樣漿細(xì)胞骨髓浸潤(rùn)的證據(jù)IgM型MMMM中罕見（僅1%），常有骨骼的破壞骨髓中漿細(xì)胞浸潤(rùn)脾邊沿區(qū)淋巴瘤（SMZL）常有脾大高體現(xiàn)CD22、CD11cCLL肝大、脾大、淋巴結(jié)腫大成熟小B淋巴細(xì)胞骨髓浸潤(rùn)，CD5+套細(xì)胞淋巴瘤（MZL）常累及肝、脾、淋巴結(jié)及結(jié)外組織CD5+,90%有t(11;14)(q13;q32)濾泡淋巴瘤多發(fā)淋巴結(jié)腫大小裂淋巴細(xì)胞，常有BCL-2重排本病與特發(fā)性單克隆性巨球蛋白血癥的鑒別見下表。IgM型MGUS是需要與WM鑒別的疾病之一。IgM型MGUS與無癥狀WM的區(qū)別在于骨髓活檢與否有明確的淋巴樣漿細(xì)胞侵犯。WM細(xì)胞所處B細(xì)胞階段位于CLL和MM之間，基因體現(xiàn)譜成果顯示W(wǎng)M細(xì)胞更靠近于B細(xì)胞而非漿細(xì)胞，提示W(wǎng)M與CLL更相似。需要與WM別診療的疾病四、治療治療指征：明顯的B癥狀，如重復(fù)發(fā)熱、盜汗、體重減輕；單克隆IgM引發(fā)的損害，如高粘滯體現(xiàn)，神經(jīng)病變，淀粉樣變，腎功效不全，冷凝集素病，冷球蛋白血癥；腫瘤浸潤(rùn)的體現(xiàn)，如進(jìn)行性器官腫大，淋巴結(jié)明顯腫大，骨髓侵犯致全血細(xì)胞減少（血紅蛋白<100g/L，血小板<100*109）治療涉及烷化劑（苯丁酸氮芥）、核苷類似物（克拉曲濱或氟達(dá)拉濱）、硼替佐米、利妥昔單抗。五、預(yù)后WM是一惰性、進(jìn)展較慢的疾病，其預(yù)后差別較大，大宗研究顯示中位存活期為5-7年。單上變量分析表明：老年男性、體重下降、冷球蛋白血癥、血清白蛋白減少、血細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、高血清β2-MG、IgM>40g/L及高粘滯性秘預(yù)后不良有關(guān)。接受治療的WM患者有6%在疾病終末前期演變成彌漫性大細(xì)胞淋巴瘤，普通為免疫母細(xì)胞型（Richter綜合征）。診療醫(yī)囑長(zhǎng)囑：1)普通常規(guī)醫(yī)囑按血液內(nèi)科普通護(hù)理常規(guī)一/二級(jí)護(hù)理留伴一人普食(糖尿病病人：糖尿病飲食，高血壓病人：低鹽飲食，嚴(yán)重腎功效不全者：優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食)短囑：1)常規(guī)檢查及醫(yī)囑：入院介紹血常規(guī)+手工分類凝血四項(xiàng)+3P+FDP尿常規(guī)糞常規(guī)+OB生化全套全血粘滯性檢查尿常規(guī)糞常規(guī)+OB生化全套血清IgM,IgGIgA,Kaplam輕鏈24小時(shí)尿Ka