代謝綜合征與精神分裂癥-譚立文課件

大家好2021/3/21代謝綜合征與精神分裂癥中南大學(xué)精神衛(wèi)生研究所譚立文2021/3/22

主要內(nèi)容： 精神分裂癥的內(nèi)表型研究策略；抗精神病藥與代謝綜合癥；代謝綜合癥的防治；2021/3/23

主要內(nèi)容： 精神分裂癥的內(nèi)表型研究策略；抗精神病藥與代謝綜合癥；代謝綜合癥的防治；2021/3/24內(nèi)表型的定義:

1)與疾病相關(guān)

2)可以遺傳

3)獨立于臨床癥狀(穩(wěn)定的)

4)在家族中與疾病共分離

5)在一些未患病親屬中同樣存在

GottesmanandGould2003;GouldandGottesman2006;Braffetal.2006

2021/3/25RationaleforanEndophenotypeApproachtoGeneticAnalysisofDisordersWithComplexGenetics2021/3/26精神分裂癥內(nèi)表型模式圖II.Gottesman,20032021/3/27GenotypeClinicalphenotypePhenocopiesSpectrumdisorderSymptomfreeWhatwenowstudyWhatwewanttostudyEnvironmentendophenotype2021/3/28內(nèi)表型策略也是國外的研究熱點NIMH資助的多中心合作研究2021/3/29Placeholderforyourownsubheadline腦電生理神經(jīng)影像生化改變精神分裂癥內(nèi)表型可能是認知功能2021/3/210生化指標改變糖、脂代謝異常是否可以作為精神分裂癥的內(nèi)表型？2021/3/211分裂癥患者中糖尿病患病率增高早在抗精神病藥問世前的上世紀20年代初，就有研究顯示慢性精神分裂癥患者存在較高的糖尿病發(fā)病率；無論是正在接受抗精神病藥物治療還是曾接受過藥物治療的患者，其2型糖尿病的患病率均增高；根據(jù)人種及生活環(huán)境差異，患者2型糖尿病患病率至少比普通人群的高2～4倍；2021/3/212患者的糖代謝異常Martina(2002)等對26名首發(fā)未服過藥的精神分裂癥患者的研究發(fā)現(xiàn)15.4%的患者空腹血糖受損；加拿大的一項研究發(fā)現(xiàn)未服過藥的精神分裂癥患者（平均年齡26.6歲）較正常對照胰島素抵抗發(fā)生率增高；2021/3/213親屬的糖代謝異常1996年英國精神病研究中心對101位精神病人母親及116位正常對照研究發(fā)現(xiàn)精神病人親屬的糖尿病發(fā)病率顯著高于正常對照；精神分裂癥的父母或祖父母在50歲以前有31%被診斷為2型糖尿病，而相應(yīng)年齡的普通人群中只有6%被診斷為2型糖尿??；

2021/3/214親屬的糖代謝異常Lambert等對436名精神分裂癥病人進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)有2-型糖尿病家族史的占17%；

有研究顯示超過50%的精神分裂癥患者有2－型糖尿病的家族史，而正常成人對照組只有4.6%；2021/3/215證據(jù)總結(jié)抗精神病藥物問世前（1927）就有多個報道，分裂癥患者易患糖尿?。晃捶^藥的首發(fā)精神分裂癥患者存在空腹血糖受損和胰島素抵抗增加；分裂癥患者存在較高的2型糖尿病家族史；精神分裂癥親屬存在較高的糖代謝異常；2021/3/216

本課題組的內(nèi)表型研究工作認知功能代謝綜合征神經(jīng)電生理腦影像2021/3/217代謝綜合征（MetabolicSyndrome,MS）定義：代謝綜合征是指伴有胰島素抵抗的一組疾病的癥候群，具備下列4個條目中的3個或全部者可診斷為MS：肥胖：BMI>25．0kg／㎡；高血糖：空腹血糖(FBG)>6．1mmol／L及(或)糖負荷后血糖>7．8mmol／L及(或)已確診為糖尿病者；高血壓：收縮壓／舒張壓>140／90mmHg及(或)已確認為高血壓者；血脂紊亂：空腹血甘油三酯>1．7mmol/l／L及(或)空腹HDL-C<0，9mmol／l。(男性)，<1．0mmol／L(女性)。2021/3/218代謝綜合征代謝綜合征與精神分裂癥的共病在臨床上較常見，也嚴重影響了其預(yù)后和治療；二者之間是否在遺傳學(xué)上有關(guān)或有共同的致病基因？或者僅僅與抗精神病藥物的副作用有關(guān)？2021/3/2192001-2003年NSFC《分裂癥一級親屬認知功能和生物學(xué)研究及早期干預(yù)》：

發(fā)現(xiàn)分裂癥患者及一級親屬的胰島素抵抗明顯高于對照組，一級親屬糖尿病發(fā)病率增高，且DISC1基因rs821616與中國漢族人群2型糖尿病相關(guān)；BanI的A2/A2基因型與精神分裂癥和2型糖尿病均相關(guān)；代謝綜合征我們的研究：2021/3/2202009-2012年NSFC《分裂癥患者及其一級親屬中代謝綜合征的評估和相關(guān)機制研究》：檢測的指標：（臨床體征，如身高、體重、血壓、腰圍、臀圍）（實驗室檢查，如血壓、血脂、OGTT）代謝綜合征我們的研究：2021/3/221我們的初步發(fā)現(xiàn)：

一級親屬空腹血糖增高，但血脂無明顯異常*2021/3/222

主要內(nèi)容： 2021/3/223抗精神病藥物治療與代謝綜合癥一．抗精神病藥物代謝副作用－關(guān)注焦點的轉(zhuǎn)變神經(jīng)系統(tǒng)副作用EPS+TD體重增加Qtc高血糖胰島素抵抗高血脂CVD先前關(guān)注的安全性因素當前關(guān)注的安全性因素糖尿病體重增加胰島素抵抗CVD血脂障礙Qtc高血糖EPS2021/3/224抗精神病藥物治療與代謝綜合癥二．不同抗精神病藥物與代謝綜合癥DeHertetal.SchizRessubmitted2007即使基線是相同的，第三年代謝綜合癥的發(fā)生率：SGAs是FGAs的3倍FGA：第一代抗精神病藥；SGA：第二代抗精神病藥FGA和SGA:代謝綜合癥隨訪3年2021/3/225抗精神病藥物治療與代謝綜合癥非典型抗精神病藥的廣泛應(yīng)用產(chǎn)生了突出的健康問題—體重增加；導(dǎo)致患者腦血管疾病、心血管疾病、血脂異常、高血壓、糖尿病以及膽囊疾病的患病風(fēng)險增高增加患者的死亡率，減少患者的預(yù)期壽命；引起患者自尊受損，生活質(zhì)量降低，治療依從性下降；2021/3/226藥源性代謝綜合征的機制（一）中樞機制：下丘腦的飽食中樞和饑餓中樞介紹Nature那篇文章的方法和結(jié)果，中樞的FMRI顯示的激活以及食物、藥物的介導(dǎo)作用多因素綜合作用的結(jié)果，涉及到藥物的種類和劑量、服藥時間、藥理機制、個體遺傳素質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌異常、營養(yǎng)和代謝以及病程、性別年齡等諸多因素?？咕癫∷幉⒎峭ㄟ^單一的途徑導(dǎo)致肥胖的。藥源性高催乳素血癥引起的胰島素敏感性的改變，性腺、腎上腺類固醇激素分泌失衡以及食欲增加可能是大部分抗精神病藥致肥胖的普遍途徑。直接刺激與進食有關(guān)的神經(jīng)元可能與藥物對胺能受體的作用有關(guān)（特別是5-羥色胺和組胺能受體），這也許是新型抗精神病藥影響體重的重要途徑。抗精神藥藥理研究推測體質(zhì)量增加可能與組胺（H1）、5-羥色胺2C（5-HT2C）、多巴（DA）受體阻斷，以及鎮(zhèn)靜、高催乳素血癥、活動減少有關(guān)。2021/3/227藥源性代謝綜合征的機制（1）增加食欲H1,a-1A,5-HT2C,5-HT6受體與抗精神病藥的親和力均與體重增加明顯相關(guān)；目前認為食欲增加可能是藥物通過激動/拮抗相應(yīng)受體引起,還可能與腦阿片系統(tǒng)和某些肽類物質(zhì)有關(guān)；5-HT2c基因多態(tài)性和抗精神病藥源性肥胖相關(guān)，腎上腺素能受體a-2a-1291C>G多態(tài)性與氯氮平引起的體重增加相關(guān)；2021/3/228藥源性代謝綜合征的機制（2）減少能量消耗抗精神病藥的鎮(zhèn)靜作用（與H1受體有關(guān)）可減少活動量及能量的消耗；2021/3/229藥源性代謝綜合征的機制（3）HPA軸功能失調(diào)HPA軸激活后導(dǎo)致皮質(zhì)醇分泌增多,促進脂肪形成,導(dǎo)致體重增加；研究表明長期接受高劑量抗精神病藥的精神分裂癥患者促皮質(zhì)腎上腺激素(ACTH)明顯增加；2021/3/230藥源性代謝綜合征的機制（4）下丘腦-垂體-性腺軸功能失調(diào)抗精神病藥治療多伴有高泌乳素血癥；催乳素可能引起食欲增加,胰島素敏感性改變；性腺及腎上腺類固醇激素分泌失調(diào)而致脂肪堆積和肥胖。2021/3/231藥源性代謝綜合征的機制（5）胰島素敏感性下降/胰島素抵抗(IR)：機制1：5-HT1A受體介導(dǎo)的胰島素的分泌增加；機制2：阻斷葡萄糖轉(zhuǎn)運體(GLUT)，抑制組織細胞對葡萄糖的攝取，從而引起高血糖；中樞神經(jīng)遞質(zhì)，如腎上腺素(AD)、去甲腎上腺素(NE)對胰島素釋放有抑制作用；另外非典型抗精神病藥(APS)可能通過影響多巴胺和5-HT受體來影響血糖；2021/3/232藥源性代謝綜合征的機制（6）細胞因子的作用：如瘦素,由脂肪細胞分泌的蛋白激素，通過影響下丘腦攝食中樞的受體,抑制食欲,增加能量代謝；瘦素可通過調(diào)節(jié)胰島素分泌和增加胰島素抵抗，成為糖尿病的獨立危險因素；瘦素基因啟動子區(qū)-2548G/A多態(tài)性可能與長期使用抗精神病藥物的患者發(fā)生糖尿病存在關(guān)聯(lián)；2021/3/233藥源性代謝綜合征的機制（7）升高血脂：可繼發(fā)于高血糖和活動量的減少；第二代抗精神病藥中以氯氮平和奧氮平引起的高脂血癥最明顯，其次是奎硫平和利培酮，齊拉西酮最小；氯氮平增加體重最明顯，而體重增加與高血脂癥相關(guān)聯(lián)；2021/3/234抗精神病藥升高血壓的機制非典型抗精神病藥物通過阻斷α１受體而引起NE脫抑制性釋放增加，激動突觸后膜α１受體，引起血管收縮，血壓升高；體重增加，增高高血壓發(fā)生率；高催乳素血癥降低雌激素水平，引起一氧化氮顯著減少，一氧化氮能明顯舒張血管作用減弱；且高催乳素血癥引起水、鈉、鉀潴留，加重高血壓。2021/3/235

主要內(nèi)容： 精神分裂癥的內(nèi)表型研究策略；抗精神病藥與代謝綜合癥；代謝綜合癥的防治；2021/3/236代謝綜合征的防治目標是：減輕體重減輕胰島素抵抗改善血脂紊亂降低血壓2021/3/237代謝綜合征的防治---綜合干預(yù)：2021/3/238生活方式干預(yù)主要通過飲食和生活方式的改變；飲食調(diào)節(jié)：控制總熱卡量，減低脂肪攝入；對于25≤BMI≤30mg/m2者，給予每日1200kcal（5021千焦）低熱量飲食，使體重控制在合適范圍；2021/3/239生活方式干預(yù)提倡每日進行輕至中等強度體力活動30分鐘；如騎自行車、擦地板、散步、跳舞等；但鑒于服用抗精神病藥物的患者來說，其大部分人生活較為退縮及懶散，因此需要家屬的督促；2021/3/240藥物干預(yù)-減肥藥西布曲明（sibutramine），可抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺再攝取，減少攝食，減輕體重；奧利司他（orlistat），獲FDA批準的一種減肥藥，可通過抑制胃腸道胰脂肪酶，減少脂肪的吸收；尼扎替丁是一種H2受體拮抗劑，通過增加縮膽囊素，將飽感信號傳入大腦，或通過抑制胃酸分泌，導(dǎo)致食欲減退；2021/3/241藥物干預(yù)-減肥藥二甲雙胍使胰島素抵抗的病人增加對胰島素的敏感性，從而降低血糖，治療2型糖尿病；也可作為減肥藥，主要是增加血糖利用達到減輕體重的目標；2021/3/242生活方式干預(yù)聯(lián)合二甲雙胍治療抗精神病藥致代謝綜合征2021/3/243結(jié)論：生活方式干預(yù)與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用療效優(yōu)于單用2021/3/244藥物干預(yù)-調(diào)脂藥調(diào)脂藥物在代謝綜合癥中的治療作用也很重要，常見藥物有貝特類和他汀類（HMG-CoA還原酶抑制劑）；貝特類：降低TG，同時輕至中度降低TC及LDL-C，升高HDL-C。常用藥物有：非諾貝特、苯扎貝特、吉非羅齊；他汀類：降低膽固醇作用較強，輕度降低TG及增加HDL-C作用。常用藥物有：阿妥伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀等；2021/3/245藥物干預(yù)-降壓藥降血壓藥物宜選用不影響糖和脂肪代謝者：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和/或血管緊張素II受體拮抗劑（AR