藥物合成反應(yīng)第四章縮合反應(yīng)

會計(jì)學(xué)1藥物合成反應(yīng)第四章縮合反應(yīng)第一節(jié)

-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng)-羥烷基化反應(yīng)1

醇醛縮合反應(yīng)(Aldol縮合)1)含有

-活潑氫的醛或酮的自身縮合第1頁/共54頁堿催化機(jī)理:第2頁/共54頁第3頁/共54頁2)甲醛與含有

-活潑氫的醛、酮之間的縮合三羥甲基丙烷第4頁/共54頁(3)

芳醛與含有

–活潑氫的醛、酮之間的縮合反式產(chǎn)物第5頁/共54頁(2)、(3)機(jī)理第6頁/共54頁2

芳醛的

-羥烷基化反應(yīng)(安息香縮合)第7頁/共54頁機(jī)理:第8頁/共54頁若苯環(huán)上有供電子基,則不發(fā)生此反應(yīng),但可與苯甲醛反應(yīng)。若用代替，可在室溫下即可完成此反應(yīng)第9頁/共54頁3

有機(jī)金屬化合物的

–羥烷基化(1)

Reformatsky反應(yīng):醛或酮與

-鹵代酸酯在金屬鋅粉存在下縮合而得

-羥基酸酯或脫水得

、

-不飽和羧酸酯的反應(yīng)：第10頁/共54頁第11頁/共54頁A

活性：ICH2COOC2H5>BrCH2COOC2H5>ClCH2COOC2H5R為供電子基B

無水操作:Et2O、THF等。Zn需活化(用20%HCl處理)第12頁/共54頁C

也有副產(chǎn)物生成例如:加入(CH3O)3B/THF可提高收率(如上)第13頁/共54頁機(jī)理:第14頁/共54頁(2)

Grignard和Normant反應(yīng)Grignard(格氏反應(yīng))第15頁/共54頁注:A

無水操作，對R-CH=CH-X或的格氏試劑不能制備B

改進(jìn)(Normant改進(jìn))(60-85%)對第16頁/共54頁也適用二

-鹵烷基化反應(yīng)(Blanc反應(yīng))第17頁/共54頁也可用ZnCl2(干)等Lewis酸。苯環(huán)上供電子基,有利于反應(yīng)進(jìn)行。吸電子基不利于反應(yīng)進(jìn)行。(87%)第18頁/共54頁引入-CH2Cl后，可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成其他官能團(tuán)并增長碳鏈。第19頁/共54頁三

-氨烷基化反應(yīng)Mannich反應(yīng)：有活潑氫的化合物(醛、酮等)與甲醛、胺進(jìn)行縮合，H原子被

-氨甲基取代稱為(Mannich反應(yīng))-氨第甲20頁基/共54頁化反應(yīng)機(jī)理:第21頁/共54頁注:(1)

胺的親核性(堿性)>R’H，即保證胺先與甲醛反應(yīng);對親核性強(qiáng)的R’H，Mannich

反應(yīng)應(yīng)作改進(jìn)。(70-74%)第22頁/共54頁(2)

需要質(zhì)子酸存在，應(yīng)制成鹽酸鹽。第23頁/共54頁如：(90%)抗膽堿藥阿托品的中間體第24頁/共54頁第25頁/共54頁第二節(jié)

-羥烷基、

-羰烷基化反應(yīng)—

-羥烷基化反應(yīng)1

芳烴的

-羥烷基化反應(yīng)第26頁/共54頁苯環(huán)連在取代基多的C上第27頁/共54頁2

活性亞甲基化合物的

-羥烷基化第28頁/共54頁3

有機(jī)金屬化合物的

-羥烷基化(CH3進(jìn)攻取代基少的

C)第29頁/共54頁不影響分子中的第30頁/共54頁-羰烷基化反應(yīng)Michael加成反應(yīng)(98%)(導(dǎo)眼能中間體)第31頁/共54頁第32頁/共54頁反應(yīng)機(jī)理:第33頁/共54頁第34頁/共54頁亞甲基化反應(yīng)第三節(jié)—

羰基烯化反應(yīng)ylide葉立德第35頁/共54頁ylene葉立烯第36頁/共54頁注:(1)有順、反異構(gòu)體生成；(2)

-C上的取代基對ylide活性(穩(wěn)定性)有顯著影響。當(dāng)R為供電子基時(shí)，活性高；R為吸電子基時(shí)，活性低；P上取代其影響與C上影響相同；(3)供：H、脂肪烴基、脂環(huán)烴基；第37頁/共54頁(3)

堿性也有影響第38頁/共54頁(4)

(活性)，若其中有C=C、-COOR等且R為吸電子基有利于反應(yīng)進(jìn)行R為供電子基不利于反應(yīng)進(jìn)行(使上的C更正)無水操作,避免空氣接觸；也可用磷酸酯進(jìn)行改進(jìn)；第39頁/共54頁第40頁/共54頁Arbuaow重排：其優(yōu)點(diǎn)：磷酸酯ylide較三苯基膦ylide活潑如：和兩個(gè)C2H5O-供電子，使P正電荷分散，P對C的中和分散能較差，使其活性增大。故

較活潑。第41頁/共54頁(7)

加入鹵化磷相轉(zhuǎn)移催化劑和冠醚，可在水溶液中生成烯烴，從而避免了用無水操作，并可以提高收率。第42頁/共54頁二

羰基

-亞甲基化1

活性亞甲基化合物的亞甲基化

(knoevenagel反應(yīng))X=-NO2、-CN、-COR、-COOR第43頁/共54頁機(jī)理：第44頁/共54頁R=離子交換樹脂第45頁/共54頁(93%)第46頁/共54頁可閉環(huán):第47頁/共54頁2

Stobbe反應(yīng)(90-94%)第48頁/共54頁第49頁/共54頁3Perkin反應(yīng)碘香酸中間體第50頁/共54頁第四節(jié)