高氨基酸尿癥診療規(guī)范2023版

高氨基酸尿癥診療規(guī)范2023版氨基酸是組織蛋白的主要成分，在人體20余種氨基酸中，據(jù)其能否自身合成，將其分為必需和非必需氨基酸兩大類，前者為異亮、亮、賴、蛋、苯丙、蘇、色和繃氨酸。氨基酸來(lái)源有內(nèi)源性和外源性，后者通過(guò)攝入食物中獲取，前者在體內(nèi)(主要在肝臟)合成或由組織蛋白分解而來(lái)。正常尿中出現(xiàn)微少量氨基酸屬正?，F(xiàn)象，約相當(dāng)于尿中總氮排岀量的2%~3%。經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)的氨基酸約不足5%不能由近曲腎小管重吸收而隨尿排出。高氨基酸尿癥(hyperaminoaciduria)的發(fā)病機(jī)制大致有以下幾種：①腎前性氨基酸尿：由于某個(gè)或某些氨基酸代謝有關(guān)的基因發(fā)生突變，引起某些環(huán)節(jié)代謝酶的活性發(fā)生缺陷或完全喪失，阻斷代謝過(guò)程所致。血中某個(gè)氨基酸濃度過(guò)高，其濾過(guò)的濃度超過(guò)腎小管重吸收能力；②競(jìng)爭(zhēng)性氨基酸尿：某一種氨基酸濃度升高，進(jìn)而與其他氨基酸競(jìng)爭(zhēng)同一載體，進(jìn)而導(dǎo)致多種氨基酸尿；③轉(zhuǎn)運(yùn)載體的改變：由于腎臟氨基酸載體功能異常而不能有效轉(zhuǎn)運(yùn)；④基質(zhì)轉(zhuǎn)移的抑制，系指能量與轉(zhuǎn)運(yùn)載體的耦聯(lián)發(fā)生障礙。后三者屬腎性氨基酸尿。氨基酸尿癥可分為遺傳性和獲得性兩類，均較罕見。其中較為多見的為苯丙酮尿癥和高胱氨基酸尿癥?！九R床表現(xiàn)】氨基酸代謝病的臨床表現(xiàn)因類型不同而有異。輕癥者可無(wú)癥狀。年幼起病者多數(shù)有消化系和神經(jīng)系癥狀，如：拒食、嘔吐、嗜睡、抽搐或驚厥等，稍年長(zhǎng)者?？沙霈F(xiàn)大腦發(fā)育障礙、智力減退、癡呆等。重癥者出生后可迅速死亡。有些代謝障礙可有較特征性表現(xiàn)，此有助于診斷，如楓糖尿癥患者的尿中有焦糖樣氣味；尿黑酸尿癥患者的尿液在空氣中放置片刻即轉(zhuǎn)變成棕黑色；白化病患者的頭發(fā)及皮膚因黑色素合成障礙而致白色等。尿液中可檢出某種氨基酸或代謝中間物排泄增多：由于氨基酸代謝某些代謝環(huán)節(jié)障礙致代謝鏈阻斷，引起其該環(huán)節(jié)的前一中間代謝產(chǎn)物濃度顯著增高，遂致其血濃度上升及尿液中排泄量增加。此種異?？捎蓪?shí)驗(yàn)室檢查測(cè)得?！驹\斷與治療】氨基酸代謝病的診斷，一般根據(jù)其臨床表現(xiàn)做出擬診，再經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷。由于檢測(cè)尿中和血中有關(guān)氨基酸及特有的中間代謝產(chǎn)物多需特殊設(shè)備和要求，故確診常有一定困難。檢測(cè)組織細(xì)胞內(nèi)有關(guān)氨基酸代謝酶的活性則可確診。至于病因診斷則需應(yīng)用基因克隆技術(shù)。部分氨基酸代謝病應(yīng)爭(zhēng)取在胎兒期或出生后通過(guò)篩選盡早獲得診斷，以便早期接受合理治療，防止其發(fā)展。【治療】遺傳性氨基酸代謝病目前尚缺乏有效的病因治療。所能推薦的臨床治療多僅限于對(duì)癥處理及通過(guò)調(diào)整飲食中蛋白質(zhì)含量、限制攝取與相關(guān)酶缺陷有關(guān)的氨基酸，以期緩解病情，改善癥狀。常見的并發(fā)癥有：酮癥酸中毒、低血糖癥、輔酶缺乏(維生素％、維生素％等)癥等。［附］苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥(phenylketonuria，PKU)是高氨基酸尿癥中最為常發(fā)者，在該類疾病中具有一定代表性?！靖攀觥勘奖虬Y是高苯丙氨酸血癥(hyperphenylalaninemia，HPA)中的一種最常見類型。高苯丙氨酸血癥為常染色體隱性遺傳病，其發(fā)病機(jī)制為苯丙氨酸輕化酶(PAH)缺陷或苯丙氨酸甕化酶的輔酶四氫生物蝶吟(BH4)缺陷，導(dǎo)致苯丙氨酸向酪氨酸的徑化過(guò)程受阻。同時(shí)旁路代謝增強(qiáng)，使得大量苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸在血液和組織中堆積并排泄于尿液中。高苯丙氨酸血癥大致可分為7種類型，計(jì)有：①I型：又稱經(jīng)典的苯丙酮尿癥(classicphenylketonuria)，約占該組的70%~90%；②II型：又稱良性或輕型HPA，血中苯丙氨酸濃度輕度升高，一過(guò)性苯丙酮尿，一般無(wú)需治療；③1D型：一過(guò)性HPA，見于新生兒，長(zhǎng)大后多自行恢復(fù)正常；④IV型：因二氫蝶睫還原酶（DH-PR）缺陷引起四氫生物蝶吟（苯丙氨酸輕化酶輔酶）合成不足所致；⑤V型：因鳥昔三磷酸環(huán)水解酶的遺傳性缺陷引起四氫生物蝶吟合成不足所致；⑥VI型：因6-丙酮酰四氫生物蝶吟合成酶的遺傳性缺陷引起四氫生物蝶吟合成不足；⑦VH型：又稱母源性苯丙酮尿。二氫新蝶吟三磷酸（DNT苯丙酮尿雖較罕見，但卻是氨基酸代謝疾病中最常見的，各個(gè)國(guó)家與地區(qū)HPA的發(fā)病率及疾病譜有所不同。我國(guó)1985—2011年3500萬(wàn)新生兒篩查資料顯示，患病率為1：10397O【臨床表現(xiàn)與診斷】各型高苯丙氨酸血癥患兒出生時(shí)均表現(xiàn)正常，多于數(shù)周后逐漸出現(xiàn)癥狀，后逐漸加重，苯丙酮尿癥大多于1~6歲時(shí)出現(xiàn)癥狀，諸如智力發(fā)育遲滯、煩躁、易激動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)、皮膚和毛發(fā)色素減退、椎體及錐體外系功能障礙等。尿液中有特異性霉臭氣味。約80%可見腦電圖異常，但無(wú)特異性。血苯丙氨酸濃度多大于1200iimo]/L，而血酪氨酸濃度則正常或稍低。其他實(shí)驗(yàn)室檢查有：①Gutherie枯草桿菌抑制法：此為常用的半定量篩選法，血中苯丙氨酸濃度大于2401^101/1，呈陽(yáng)性反應(yīng)，是篩查苯丙酮尿癥的簡(jiǎn)便、靈敏、價(jià)廉的方法；②色譜法：在Gutherie枯草桿菌抑制法獲陽(yáng)性的基礎(chǔ)上，再以此法精確定量；③苯丙氨酸負(fù)荷試驗(yàn)：此法用于判斷是否需要治療及繼續(xù)治療，每日服用苯丙氨酸180mg/kg，連續(xù)3日，繼之測(cè)定血中苯丙氨酸濃度，血濃度大于600p.mol/L，提示代謝異常，需接受治療；④其他：包括尿中新蝶吟和生物蝶吟測(cè)定、酶學(xué)測(cè)定、應(yīng)用基因克隆技術(shù)檢查PAH基因特性及其突變。早期進(jìn)行病因鑒別，區(qū)分PAH缺乏癥或BH4缺乏癥有助于針對(duì)性治療及改善預(yù)后。應(yīng)在治療前留取血尿測(cè)定尿蝶吟譜和DHPR酶活性測(cè)定，必要時(shí)進(jìn)行BH4負(fù)荷試驗(yàn)。、診斷程序大致為：陽(yáng)性家族史、新生兒篩查->主要臨床表現(xiàn)（如智能落后、色素減少）->實(shí)驗(yàn)室檢查。有家族史的夫婦應(yīng)采用DNA分析或檢測(cè)羊水中蝶吟等方法對(duì)其胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷?！局委煛勘奖虬Y治療，尤其是PAH缺陷的患兒，需接受飲食治療，降低苯丙氨酸攝入量，以維持血濃度大致正常。如果患兒能夠在出生后3周內(nèi)獲得明確診斷并開始飲食治療，則可避免各種癥狀如智力發(fā)育遲滯的出現(xiàn)。原則是長(zhǎng)期堅(jiān)持低苯丙氨酸飲食，其量?jī)H能滿足機(jī)體對(duì)其每日需要量即可。食物以碳水化合物為主，減少總蛋白質(zhì)量，有條件者可進(jìn)不含或少含苯丙氨酸的氨基酸混合液。苯丙氨酸的攝入量視年齡增長(zhǎng)應(yīng)有所增加，以適應(yīng)機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育之需。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血漿苯丙氨酸濃度，各年齡段血苯丙氨酸濃度理想的控制范圍如下：1歲以下120~240jjLmol/L，1-12歲120~360p，mol/L，12歲以上患兒宜控制在120~600?mol/L。因苯丙氨酸徑化酶缺乏，苯丙氨酸向酪氨酸轉(zhuǎn)化受阻，對(duì)患兒來(lái)說(shuō)，酪氨酸成為必需氨基酸，故飲食中除限制苯丙氨酸外，還宜添加酪氨酸。BH4缺乏影響多巴胺、5-甕色胺的合成，這些神經(jīng)遞質(zhì)的缺乏可導(dǎo)致神經(jīng)癥狀。故BH4缺乏的患兒出生后應(yīng)補(bǔ)充BH4、5-徑色胺、左旋多巴。3個(gè)月內(nèi)及時(shí)治療的患兒，與健康兒童在智力發(fā)育上無(wú)顯著差別。藥物治療BH4缺乏癥是目前比較有效和安全的治療方法。血泌乳素水平可作為左旋多巴劑量的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。得到及時(shí)診斷治療的患有苯丙酮尿癥的育齡期婦女有可能懷孕，如在孕前及整個(gè)孕期都能堅(jiān)持飲食治療，則后代出現(xiàn)遺傳缺陷的機(jī)會(huì)較小。PKU治療進(jìn)展包括苯丙氨酸氨裂解酶，PAH酶替代療法等仍在試驗(yàn)階段。推薦閱讀GORDONP，THOMASJA，SUTERR，etal.Evolvingpatientselectionandclinicalbenefitcriteriaforsapropterindihydrochloride（Kuvan?）treatmentofPKUpatients[J].MolGenetMetab，2012，105（4）：672-676.UTAL，JERRYV.Pheny