原發(fā)免疫性血小板減少癥診療規(guī)范2023版

原發(fā)免疫性血小板減少癥診療規(guī)范2023版原發(fā)免疫性血小板減少癥(primaryimmunethrombocytopenia,ITP)是一種獲得性免疫介導(dǎo)的血小板減少疾病，其外周血小板少于100x109/L，沒有其他引起血小板減少的明顯誘因或基礎(chǔ)疾病。ITP是較為常見的出血性疾病，年發(fā)病率(5~10)/10°,發(fā)病率男女比例無差別，但育齡期女性發(fā)病率高于男性。在成年人，典型病例一般為隱匿發(fā)病，病前無明顯的病毒感染或其他疾病史,病程為慢性過程。在兒童，一般病程較短,80%的患兒在6個(gè)月內(nèi)自發(fā)緩解?！静∫蚺c發(fā)病機(jī)制】ITP的經(jīng)典發(fā)病機(jī)制是自身抗體致敏的血小板被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)過度破壞所致,近年來細(xì)胞免疫介導(dǎo)的血小板減少亦在ITP的發(fā)病中起著重要作用。主要發(fā)病機(jī)制:患者對(duì)自身抗原的免疫失耐受,導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的血小板破壞增多和免疫介導(dǎo)的巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板的相對(duì)不足。大約50%~60%的ITP患者血小板表面包被有IgG型自身抗體，可識(shí)別血小板表面的一種或多種糖蛋白(GP),包括GPUb/ina、GPIb/IX等。兒童ITP的發(fā)病可能與病毒感染密切相關(guān),通常在感染后2~21天發(fā)病。ITP患者自身抗體的產(chǎn)生機(jī)制:抗原遞呈細(xì)胞(antigen-presentingcells,APCs)捕獲血小板抗原,加工處理成抗原肽并提呈到APCs表面;活化的APCs把抗原肽提呈給CD4HLA-DR限制性T細(xì)胞和CD3/CD8T細(xì)胞;CD4HLA-DR限制性T細(xì)胞活化,產(chǎn)生細(xì)胞因子，刺激B細(xì)胞分化產(chǎn)生抗體；APCs和CD4HLA-DR限制性T細(xì)胞，以及CD4HLA-DR限制性T細(xì)胞與B細(xì)胞之間的相互作用被CD40、CD154等共刺激因子加強(qiáng)并導(dǎo)致特異性T細(xì)胞和B細(xì)胞克隆性增生，從而導(dǎo)致最初的免疫反應(yīng)維持與放大;活動(dòng)期ITP患者,活化的T淋巴細(xì)胞對(duì)凋亡的抵抗，從而產(chǎn)生持續(xù)的免疫性血小板破壞;B細(xì)胞產(chǎn)生血小板特異性抗體，結(jié)合了抗體的血小板一方面與脾巨噬細(xì)胞表面的Fey受體結(jié)合，血小板被吞噬;血小板本身也表達(dá)CD154(CD40L)與APCs表面的CD40相互作用，進(jìn)一步導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)放大。細(xì)胞免疫異常在ITP發(fā)病中也起著非常重要的作用，ITP患者CD4+T細(xì)胞亞群異常，主要表現(xiàn)為Thl/Th2的比率失衡,主要向Thl亞群分化，能抑制自身反應(yīng)性T、B細(xì)胞的活化和增殖的CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞減少。細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxicTcell,CTL)介導(dǎo)的針對(duì)血小板的細(xì)胞毒作用是ITP患者血小板破壞的原因之一,FasL、TNF-a與相應(yīng)受體結(jié)合所介導(dǎo)的凋亡途徑是CTL發(fā)揮其細(xì)胞毒作用的機(jī)制之一，另外穿孔素和顆粒酶B途徑參與了CTL對(duì)血小板的細(xì)胞毒作用。傳統(tǒng)的發(fā)病機(jī)制認(rèn)為ITP患者骨髓巨核細(xì)胞數(shù)升高，然而，對(duì)ITP患者骨髓形態(tài)學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者骨髓巨核細(xì)胞計(jì)數(shù)并不增多，形態(tài)異常，如胞質(zhì)空泡增多、顆粒減少、細(xì)胞膜光滑等，且巨核細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)異常，包括由于線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹形成的胞質(zhì)內(nèi)空泡增多以及染色質(zhì)固縮等?？寡“蹇贵w可與巨核細(xì)胞發(fā)生特異性結(jié)合，可干擾巨核細(xì)胞的成熟、血小板產(chǎn)生及釋放。T細(xì)胞亦可能介導(dǎo)巨核細(xì)胞的增生及凋亡異常?！九R床表現(xiàn)】?jī)和略\斷的ITP發(fā)病前1~3周84%的患者有急性上呼吸道或其他病毒感染史,部分發(fā)生在預(yù)防接種之后,起病急，血小板顯著減少，可有輕度發(fā)熱、畏寒，突然發(fā)生廣泛而嚴(yán)重的皮膚黏膜紫瘢，甚至大片瘀斑。黏膜出血多見于鼻腔、齒齦，口腔可有血皰。胃腸道及泌尿道出血并不少見，不到1%的患兒發(fā)生顱內(nèi)出血而危及生命。如患者頭痛、嘔吐，則要警惕顱內(nèi)出血的可能。80%以上的患者可自行緩解，少數(shù)可遷延轉(zhuǎn)為慢性。ITP患者的出血表現(xiàn)在一定程度上與血小板計(jì)數(shù)有關(guān)，血小板數(shù)在(20~50)x109/L之間輕度外傷即可引起出血，少數(shù)為自發(fā)性出血，如瘀斑、瘀點(diǎn)等，血小板數(shù)＜20x109/L有嚴(yán)重出血的危險(xiǎn)。皮膚紫瘢、瘀斑、瘀點(diǎn)多見，靜脈穿刺點(diǎn)周圍可見瘀斑，一般無皮下或關(guān)節(jié)血腫。可有鼻、牙齦及口腔黏膜出血，口腔血皰見于嚴(yán)重血小板減少，女性月經(jīng)過多有時(shí)是唯一癥狀，泌尿道及胃腸道出血分別表現(xiàn)為血尿及黑糞，嘔血少見。體格檢查除出血體征外,脾通常不大?！緦?shí)驗(yàn)室檢查】(-)外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)ITP的特點(diǎn)是外周血只有血小板減少而其他各系血細(xì)胞都在正常范圍。部分患者由于失血導(dǎo)致缺鐵，可有貧血存在。單純ITP網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)基本正常。(-)外周血涂片由于EDTA依賴性血小板凝集而導(dǎo)致的假性血小板減少需排除;出現(xiàn)破碎紅細(xì)胞應(yīng)除外血栓性血小板減少性紫瘢(thromboticthrombocytopenicpurpura,TTP)和溶血尿毒綜合征(hemolyticuremicsyndrome,HUS);過多出現(xiàn)的巨血小板或微小血小板需考慮遺傳性血小板減少癥。骨髓檢查ITP骨髓呈增生象，巨核細(xì)胞數(shù)可正?；蛟龆?，有成熟障礙，產(chǎn)血小板的巨核細(xì)胞數(shù)明顯減少。HIV、HBV和丙型肝炎病毒(HCV)檢測(cè)對(duì)疑似ITP的成人患者均應(yīng)進(jìn)行HIV、HBV和HCV檢查,HIV及HCV感染引起的血小板減少在臨床上有時(shí)很難與原發(fā)性ITP患者相鑒別。免疫球蛋白定量血清IgGJgAJgM水平要求常規(guī)測(cè)定。低水平的免疫球蛋白常提示常見變異型免疫缺陷病(commonvaviableimmunodeficiencydisease,CVID)或選擇性IgA缺陷。但應(yīng)注意，應(yīng)用免疫抑制劑治療的ITP可與CVID混淆。其他實(shí)驗(yàn)室檢查抗GPHb/DIa、GPIb/IX等抗血小板自身抗體的測(cè)定有助于鑒別免疫性和非免疫性血小板減少，目前采用MAPIA法檢測(cè)。貧血伴有網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)升高時(shí)應(yīng)做直接抗人球蛋白試驗(yàn)(DAT)OITP患者通常血清血小板生成素(TPO)水平正常，網(wǎng)織血小板計(jì)數(shù)增加。兒童ITP患者抗核抗體(ANA)陽(yáng)性可能預(yù)示為慢性。甲狀腺功能測(cè)定對(duì)鑒別患者是否出現(xiàn)臨床甲狀腺疾病有意義。微小病毒、EB病毒和巨細(xì)胞病毒(CMV)檢查，血清學(xué)或“C呼氣試驗(yàn)可確定是否存在幽門螺桿菌(HP)感染?！驹\斷與鑒別診斷】(-)目前ITP的診斷仍是臨床排除性診斷根據(jù)病史,家族史，皮膚、黏膜出血癥狀，其診斷要點(diǎn)如下:①至少2次檢查血小板計(jì)數(shù)減少,血細(xì)胞形態(tài)無異常;②脾一般不大;③骨髓中巨核細(xì)胞數(shù)正?；蛟龆?，伴有成熟障礙;④須排除其他繼發(fā)性血小板減少癥。由藥物引起的血小板減少應(yīng)仔細(xì)詢問服藥史;先天性血小板減少性紫瘢與本病相似,應(yīng)調(diào)查家族史，必要時(shí)檢查其他家庭成員加以區(qū)別;結(jié)締組織疾病早期的表現(xiàn)可能僅有血小板減少,對(duì)血小板減少患者應(yīng)進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查;伴有血栓形成者注意抗磷脂綜合征，應(yīng)詢問流產(chǎn)史及檢測(cè)抗磷脂抗體加以鑒別;伴有溶血性貧血者應(yīng)考慮為Evans綜合征;伴有中度以上脾大者應(yīng)考慮脾功能亢進(jìn),除血小板減少外還有白細(xì)胞減少及貧血;血涂片中出現(xiàn)紅細(xì)胞碎片提示血小板減少可能與血栓性微血管病有關(guān);DIC患者有多項(xiàng)擬血功能檢查異常;獲得性單純無/低巨核細(xì)胞性血小板減少癥患者可僅表現(xiàn)為血小板減少,但其骨髓中巨核細(xì)胞缺如或減少；白血病、淋巴系統(tǒng)增殖性疾病、骨髓瘤及骨髓增生異常綜合征(MDS)等均可有血小板減少,骨髓檢查可資鑒別；HIV感染者可通過檢測(cè)HIV抗體及CD4+細(xì)胞數(shù)值下降等加以鑒別;對(duì)HP感染陽(yáng)性者予以抗HP治療,若治療有效者血小板計(jì)數(shù)上升則為HP所致的繼發(fā)性ITP；TPO有助于鑒別ITP與不典型再生障礙性貧血(AA)或低增生性MDS。按疾病發(fā)生的時(shí)間及其治療情況分期新診斷的ITP指確診后3個(gè)月以內(nèi)的ITP患者。持續(xù)性ITP指確診后3~12個(gè)月血小板持續(xù)減少的ITP患者。包括沒有自發(fā)緩解的患者或停止治療后不能維持完全緩解的患者。慢性ITP指血小板減少持續(xù)超過12個(gè)月的ITP患者。重癥ITP指PLT＜10x109/L,且就診時(shí)存在需要治療的出血癥狀或常規(guī)治療中發(fā)生新的岀血癥狀，且需要采用其他升高血小板藥物治療或增加現(xiàn)有治療的藥物劑量。【治療】ITP的治療應(yīng)個(gè)體化。一般說來血小板計(jì)數(shù)＞30xl09/L,無出血傾向者可予觀察并定期檢查;血小板計(jì)數(shù)介于(20-30)xio9/l之間,則要視患者臨床表現(xiàn)、出血程度及風(fēng)險(xiǎn)而定;血小板＜20x109/L者通常應(yīng)予治療。出血傾向嚴(yán)重的患者應(yīng)臥床休息，避免外傷,避免服用影響血小板功能的藥物。本病治療的目的是控制出血癥狀，減少血小板的破壞，提升血小板到安全水平，提高患者生活質(zhì)量。(-)ITP的初始治療腎上腺糖皮質(zhì)激素治療糖皮質(zhì)激素是標(biāo)準(zhǔn)的初治治療,但應(yīng)注意其副作用。短程大劑量地塞米松治療方法為40mg/d,共4天，若在6個(gè)月內(nèi)血小板計(jì)數(shù)再次降至20x109/L以下，則可重復(fù)一次，然后潑尼松15mg/d維持，并漸減量。潑尼松常用起始劑量為lmg/(kg?d)，有反應(yīng)的患者一周內(nèi)血小板開始上升,2~4周內(nèi)達(dá)峰值，穩(wěn)定后逐漸減量,6-8周減停。治療4周后血小板仍低于30x109/L且增加不到基礎(chǔ)值的兩倍者，表明激素?zé)o效。大劑量丙種球蛋白(IVIG)IVIG通過封閉單核巨噬細(xì)胞上的Fc受體,抑制抗體與血小板的結(jié)合。劑量為400~1000mg/(kg?d)，靜脈滴注,2~5天?？筊h(D)免疫球蛋白(anti-D)適用于Rh(D)陽(yáng)性，非脾切除術(shù)ITP患者。有自身免疫性溶血性貧血患者應(yīng)避免使用,因?yàn)槠淇杉又厝苎?。Anti-D為混合性的生物血制品，這種產(chǎn)品須慎重使用。(-)急診治療對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)高或需要急診手術(shù)的血小板減少患者需要立即升高血小板。糖皮質(zhì)激素加IVIG作為推薦療法，其他快速有效的治療包括血小板輸注。應(yīng)用抗纖溶藥物氨甲環(huán)酸lg,3次/d或氨基己酸l~4g,每4~6小時(shí)1次，最大劑量24g/d,可阻止嚴(yán)重血小板減少患者的反復(fù)出血。ITP的二線治療TPO或TPO受體激動(dòng)劑主要包括重組人促血小板生成素(thrombopoietin,TPO),以及TPO受體激動(dòng)劑艾曲波帕(el-trombopag)和羅米司亭(romiplostim)，刺激血小板生成。艾曲波帕是一種口服的非肽類TPO受體激動(dòng)劑，每日給予25~75mg；羅米司亭l-lO^g/kg每周1次皮下注射。利妥昔單抗375m^m2,或lOOmg,每周1次，共4次,一般在注射后4~8周內(nèi)起效。脾切除是治療本病有效的方法之一。作用機(jī)制是減少血小板抗體生成，消除血小板破壞的場(chǎng)所。切除指征:經(jīng)糖皮質(zhì)激素和其他內(nèi)科治療無效，病程超過12個(gè)月以上者;激素治療雖然有效,但對(duì)激素產(chǎn)生依賴,停藥或減量后復(fù)發(fā);激素治療有禁忌證;有顱內(nèi)出血傾向,經(jīng)內(nèi)科治療無效者。手術(shù)相對(duì)禁忌證有:ITP首次發(fā)作;患有心臟病等嚴(yán)重疾病,不能耐受手術(shù);妊娠婦女患ITP;兒童患者,尤其是5歲以下患兒切脾后可發(fā)生難以控制的感染。有條件者術(shù)前可用放射性核素示蹤方法了解血小板破壞的主要場(chǎng)所是否在脾。切脾有效者術(shù)后出血迅速停止，術(shù)后24-48小時(shí)內(nèi)血小板上升，10天左右達(dá)高峰,70%-90%的患者可獲得明顯療效,其中約60%的患者獲得持續(xù)完全緩解。術(shù)前、術(shù)中認(rèn)真檢查有無副脾，切脾無效或復(fù)發(fā)時(shí)可再用激素治療。可供選擇的二線治療藥物硫哩瞟吟l~3mg/(kg?d)；環(huán)抱素A3~5mg/(kg?d),分兩次口服，血藥濃度控制在100-200ng/ml,用藥期間監(jiān)測(cè)肝腎功能;達(dá)那睦口服10~15nig/(kg?d),反應(yīng)率為60%-67%；嗎替麥考酚酯(霉酚酸酯,MMF)是一種抗增生性免疫抑制劑,MMF治療需逐漸增加劑量(250mg/d逐漸增加到1000mg/d,2次/周，至少3~4周)；長(zhǎng)春新堿總劑量6mg,每周注射l~2mg,共4次。其他治療有臨床試驗(yàn)證據(jù)的三線的治療方案包括:①全反式維A酸(ATRA)聯(lián)合達(dá)那哩:ATRA20mg/d(分2次口服)，達(dá)那睦400mg/d(分2次口服)；②地西他濱：3.5mg/(m2-d),3天，靜脈滴注，間隔3周后再次給藥，共3~6個(gè)周期，治療3個(gè)周期無效患者應(yīng)停用。一線和二線治療失敗ITP患者的治療大約20%的患者在應(yīng)用一線和二線治療或行脾切除術(shù)后不能達(dá)到可以止血的血小板數(shù)量，另外,10%-20%對(duì)脾切除術(shù)有效的患者最終復(fù)發(fā)。慢性難治性ITP可以選擇環(huán)磷酰胺、聯(lián)合化療、嗎替麥考酚酯及干細(xì)胞移植等治療。脾酪氨酸激酶(SYK)抑制劑福他替尼(fostamatinib)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)可用于難治性成