藥理學(xué)治療充血性心力衰竭的藥物

第二十六章治療充血性心力衰竭的藥物概述：慢性或充血性心力衰竭〔Chronicorcongestiveheartfailure,CHF〕是各種病因所引起的多種心臟疾病的終末階段，是指在適當(dāng)?shù)撵o脈回流下，心臟輸出量絕對或相對減少，不能滿足機體組織所需要的一種病理狀態(tài)，又是一種超負(fù)荷的心肌病，即泵衰。臨床表現(xiàn)為呼吸急促、疲乏、水腫等。

1編輯ppt治療目標(biāo)的改變：傳統(tǒng)的治療是僅限于緩解病癥，改善血流動力學(xué)，增加心輸出量，降低左心室舒張末壓。現(xiàn)代的治療是能防止并逆轉(zhuǎn)左心室肥厚，延長生存期，提高生活質(zhì)量，降低病死率和改善預(yù)后。同時，基因工程及細(xì)胞生物技術(shù)的進(jìn)展揭示，CHF的發(fā)病也與基因及原癌基因的表達(dá)異常有關(guān)，因此用基因治療CHF改善心功能，抑制心肌纖維化，可逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)。2編輯ppt第一節(jié)心衰的病生及藥物分類一.心衰時的功能與結(jié)構(gòu)變化：1.功能變化：心收縮性減弱，心率加快、前后負(fù)荷及心肌耗氧量增加，心肌收縮或舒張功能障礙。心室肌順應(yīng)性降低。2.結(jié)構(gòu)變化：促使心肌細(xì)胞凋亡；心肌組織纖維化；心肌肥厚與重構(gòu)。3編輯ppt二.神經(jīng)內(nèi)分泌變化早期代償，晚期代償失調(diào)。1.交感神經(jīng)激活是最敏感的調(diào)節(jié)與代償機制。血中去甲腎上腺素含量增加。2.RAAS的激活作用來得慢但持久，使血管緊張素Ⅱ〔AngⅡ〕增多，以及腎素、醛固酮、去甲腎上腺素釋放增加；血中及心肌所釋放的AngⅡ也明顯升高。促使心血管的原癌基因異常表達(dá)〔c-fos、c-myc等〕，引起心肌重構(gòu)肥厚。4編輯ppt三、心肌腎上腺受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化

嚴(yán)重心衰時β1受體密度降低，其下調(diào)可使心肌免受過量去甲腎上腺素之害而得到保護(hù)。同時

1受體與興奮性Gs蛋白脫偶聯(lián)，Gs量減少或活性降低而使效應(yīng)降低，呈減敏現(xiàn)象。ⅡⅡⅡ5編輯ppt四、藥物分類1.強心苷類藥地高辛等2.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥卡托普利、依那普利等及血管緊張素Ⅱ〔AT1〕受體拮抗藥，如氯沙坦等。3.利尿藥氫氯噻嗪、呋塞米等。6編輯ppt4.其他治療CHF的藥物〔1〕受體阻斷藥普萘洛爾、美托洛爾、卡維洛爾等。〔2〕鈣拮抗藥氨氯地平等?！?〕非苷類正性肌力藥米力農(nóng)、維司力農(nóng)等?！?〕其他血管擴張藥硝酸異山梨酯、肼屈嗪、硝酸甘油、硝普鈉等。7編輯ppt第二節(jié)強心苷類一、是一類選擇性加強心肌收縮性的苷類化合物，其來源于植物的提取有效成分，臨床應(yīng)用治療心血管疾病歷史悠久。常用藥物代表有：洋地黃毒苷〔Digitoxin〕、地高辛〔Digoxin〕、去乙酰毛花苷〔Deolanoside,又名西地蘭〕、毒毛花苷K〔StrophanthinK〕。其中地高辛最為常用。8編輯ppt二.藥理作用及機制1.正性肌力作用：即加強心肌收縮性，提高最高張力和最大縮短速率，使心肌收縮有力而敏捷，增加心輸出量。2.對神經(jīng)—激素的作用：直接抑制交感神經(jīng)活性；直接增強迷走神經(jīng)的活性。中毒量那么增強交感神經(jīng)中樞及外周的作用。9編輯ppt3.對心肌電生理特性的影響：有直接對心肌細(xì)胞和間接通過迷走神經(jīng)等作用之分，也隨劑量上下、不同心臟部位及病變情況而有不同。10編輯ppt⑴降低竇房結(jié)自律性，減慢心率〔負(fù)性頻率〕：通過增強迷走神經(jīng)活性，加速竇房結(jié)細(xì)胞的K+外流，增加最大舒張電位，使自律性降低。⑵提高浦氏纖維的自律性〔正性自律性〕：通過抑制浦氏纖維的Na+-K+-ATP酶，使胞內(nèi)缺K+，減少最大舒張電位，導(dǎo)致自律性提高。是強心苷中毒引起心律失常的機制。11編輯ppt⑶減慢房室結(jié)傳導(dǎo)性〔負(fù)性傳導(dǎo)〕：與增強迷走神經(jīng)活性有關(guān)。⑷縮短心房肌有效不應(yīng)期：是迷走神經(jīng)促K+外流所介導(dǎo)。12編輯ppt4.對腎臟有利尿作用：⑴增加腎血流量；

⑵抑制腎小管Na+-K+-ATP酶，減少對Na+的再吸收。5.心電圖改變：強心苷的作用在心電圖有明顯地變化，治療量即可出現(xiàn)T波壓低、甚至倒置，ST段呈魚鉤狀；P-R延長，P-P間隔延長。13編輯ppt強心機制：心肌收縮過程由三方面的因素決定，⑴收縮蛋白及調(diào)節(jié)蛋白；

⑵物質(zhì)代謝與能量供給；

⑶興奮-收縮偶聯(lián)的關(guān)鍵物質(zhì)Ca2+量。強心苷類藥能選擇性抑制心肌細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶〔即受體〕，抑制Na+-K+交換，促使Na+-Ca2+交換，使外Ca2+內(nèi)流增加，胞內(nèi)Ca2+量增加，又通過“以鈣釋鈣〞,促進(jìn)內(nèi)鈣釋放增加，胞內(nèi)游離Ca2+增多，從而加強心肌收縮力。14編輯ppt三、體內(nèi)過程及制劑特點根據(jù)藥物的脂溶性上下排列順序為洋地黃毒苷、地高辛、去乙酰毛花苷、毒毛花苷K。可表現(xiàn)如下特點：⑴從口服制劑到注射劑應(yīng)用；⑵從在肝臟代謝到以原形腎臟排泄；⑶從長效到短效。⑷洋地黃毒苷生物利用度較高〔90%~100%〕，有腸肝循環(huán)故作用持久；⑸地高辛的代謝有賴于腸道細(xì)菌的存在，一些抗菌藥物對細(xì)菌產(chǎn)生抑制作用，減少了地高辛的代謝，可提高地高辛的血藥濃度。15編輯ppt四、臨床應(yīng)用：CHF：但凡收縮功能障礙者，都可用強心苷，伴房顫者是最正確選擇。⑴對高血壓病、輕度心瓣膜病、輕度先天心臟病所致者為最正確適應(yīng)癥。⑵對甲狀腺機能亢進(jìn)、貧血等為相對適應(yīng)癥。⑶對嚴(yán)重心瓣膜病、心包纖維化者為禁忌癥。16編輯ppt心房顫抖：通過抑制房室結(jié)傳導(dǎo)性，阻止心房過多沖動進(jìn)入心室，產(chǎn)生保護(hù)心室作用。心房撲動：通過縮短心房肌不應(yīng)期，將心房撲動轉(zhuǎn)變?yōu)榉款?，然后抑制房室結(jié)傳導(dǎo)產(chǎn)生治療作用。17編輯ppt五、不良反響：1.胃腸道反響：較常見如厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等。應(yīng)注意與心衰時胃腸道不適的區(qū)別。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥：如頭痛、疲乏、眩暈及黃、綠視癥等視覺障礙。3.心臟毒性反響：是較嚴(yán)重的反響，可導(dǎo)致死亡。可見各種類型的心律失常，以室性早搏為多見早見，致命的是心室纖維顫抖。18編輯ppt防治措施：停藥、補鉀，嚴(yán)重者可用苯妥英鈉、利多卡因治療；對危及生命的極嚴(yán)重中毒者宜用地高辛抗體Fab片段作靜脈注射搶救。每80mg能拮抗1mg地高辛。19編輯ppt第三節(jié)ACEI及AT1拮抗藥ACEI不僅能緩解心衰的病癥，且能降低CHF的病死率和改善預(yù)后，并能逆轉(zhuǎn)左室肥厚，防止心室的重構(gòu)，現(xiàn)是治療CHF的主要藥物。一.常用藥物：卡托普利〔Captopril)、依那普利〔Enalapril)等。20編輯ppt二.作用及機制：1.抑制AngⅠ轉(zhuǎn)化酶的活性而降低AngⅡ含量通過抑制循環(huán)及局部組織中的AngⅠ向AngⅡ的轉(zhuǎn)化，降低AngⅡ含量；還能減少緩激肽的降解，提高其在血中的含量，并促進(jìn)NO、EDRF、PGI2的生成而發(fā)揮作用。此外，還能降低血中的兒茶酚胺含量，恢復(fù)下調(diào)的

1受體，增加腺苷酸環(huán)化酶活性及細(xì)胞內(nèi)cAMP量。21編輯ppt2.改善血流動力學(xué)作用能降低全身血管阻力，增加心排出量；降低左室舒張末壓及容積，改善心舒張功能；降低腎血管阻力，增加腎血流量。，22編輯ppt3.抑制AngⅡ所致的心肌及血管的肥厚、增生在用不影響血壓的小劑量情況下已能有效阻止或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)肥厚及已出現(xiàn)的纖維組織和肌層內(nèi)冠脈壁的增厚，提高心肌及血管的順應(yīng)性。此作用與它們對血管、血壓的作用無關(guān)。其作用機制為減少心肌和血管平滑肌細(xì)胞中的AngⅡ含量，并抑制AngⅡ所誘導(dǎo)的原癌基因的異常表達(dá)，從而產(chǎn)生防止和逆轉(zhuǎn)心肌、血管的增生肥厚，改善心功能，增加運動耐力，及提高生活質(zhì)量。23編輯ppt24編輯ppt三.AT1拮抗藥：氯沙坦〔Losartan)、

纈沙坦(Valsartan)等1.選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ與受體的結(jié)合，對通過二個途徑產(chǎn)生的AngⅡ〔ACE途徑或非ACE途徑如食糜酶產(chǎn)生的〕都有拮抗作用。2.AngⅡ的促生長作用被抑制,故能預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心血管的重構(gòu)。降低病死率和再住院率；而且不良反響少，不引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等。25編輯ppt第四節(jié)利尿藥1.能促進(jìn)Na+、水的排泄，降低血管容量，降低心臟的前后負(fù)荷，消除或緩解水腫。2.對輕度CHF可單用利尿藥，如噻嗪類；中度CHF可口服袢利尿藥或與噻嗪類和留鉀類藥合用；嚴(yán)重CHF宜靜脈注射呋塞米，并與ACEI及地高辛合用。26編輯ppt第五節(jié)其他治療CHF藥一.受體阻斷藥：主要是針對慢性CHF時，交感神經(jīng)的活性持續(xù)增高，那么造成心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷和兒茶酚胺的增加，使冠脈血流減少和心肌耗氧量增加；可致心肌自律性增高、觸發(fā)活動和折返沖動而誘發(fā)心律失常；1受體下調(diào)，所導(dǎo)致收縮功能下降的表現(xiàn)而發(fā)揮治療作用的。并能夠阻止病癥的惡化，對CHF的改善預(yù)后有價值。27編輯ppt〔一〕.常用的代表藥：美托洛爾〔Metoprolol)、卡維洛爾(Carvedilol)等。〔二〕特點：1.通過抑制交感神經(jīng)張力而阻斷兒茶酚胺對心肌的毒性，上調(diào)受體，恢復(fù)受體—AC系統(tǒng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能力，改善受體對兒茶酚胺的敏感。2.通過抑制RAAS，使心臟前后負(fù)荷降低及減慢心率來降低心臟耗氧量，改善心肌缺血和舒張功能，改善CHF時的血流動力學(xué)效應(yīng)。28編輯ppt3.卡維洛爾還兼有受體阻斷，抗生長、抗氧自由基等作用。臨床較為常用。4.美托洛爾用于治療擴張型心肌病及缺血性CHF，可阻止病癥惡化，改善心功能，降低猝死及心律失常的發(fā)生率。5.臨床應(yīng)用應(yīng)從小劑量開始，逐漸增加劑量；起效時間比較慢，應(yīng)與其他藥物合并使用。29編輯ppt二.鈣拮抗藥：臨床主要用長效鈣拮抗藥如氨氯地平〔Amlodipine)來治療CHF。因其作用出現(xiàn)較慢，維持時間較長，不伴有激活神經(jīng)激素方面的作用，并能降低左室肥厚。30編輯ppt三.非苷類正性肌力藥：磷酸二酯酶〔PDE〕抑制藥通過對PDEⅢ的抑制而明顯提高心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP含量，增加心肌收縮性；并能擴張動、靜脈，降低心臟負(fù)荷的一類具有正性肌力和擴張血管的藥物。代表藥有：米力農(nóng)〔Milrinone)、維司力農(nóng)〔Vesnarinone)等。31編輯ppt1.米力農(nóng)主要用于短期靜脈給藥治療急性心衰，有正性肌力，明顯改善心收縮功能和舒張功能，緩解病癥，提高運動耐力；抑制PDEⅢ作用與正性肌力作用呈正相關(guān)。2.維司力農(nóng)除能抑制PDEⅢ外還能激活Na+通道，促進(jìn)Na+內(nèi)流；抑制K+通道，延長動作電位時程；也可因增加cAM