藥劑學(xué)18章 藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論課件

第十八章

藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論第一節(jié)概述分散系：一種或幾種物質(zhì)分散在另一種介質(zhì)中所形成的體系稱為散體系。被分散的物質(zhì)稱為分散相（或分散質(zhì)），而連續(xù)介質(zhì)稱為分散介質(zhì)。分散體系又分為均相分散系和多相分散系。低分子溶液與高分子溶液為均相分散系。溶膠與粗分散系為多相分散系。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論分散系分散質(zhì)分散質(zhì)直徑主要特征實例溶液分子，離子<1nm（能透過半透膜）澄清，透明，均一穩(wěn)定，無丁達(dá)爾現(xiàn)象NaCl溶液，溴水膠體膠粒（分子集體或單個高分子）1nm～100nm（不能透過半透膜）均一，較穩(wěn)定，有丁達(dá)爾現(xiàn)象，常透明肥皂水，淀粉溶液，F(xiàn)e(OH)3膠體懸濁液固體顆粒>100nm（不透過濾紙）不均一，不穩(wěn)定，不透明，能透光的濁液有丁達(dá)爾現(xiàn)象水泥，乳劑水溶液乳濁液小液滴1．各種分散系的比較

藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論微粒分散體系在藥劑學(xué)中的意義①粒徑小，可提高藥物的溶解速率及溶解度，有利于提高難溶性藥物的生物利用度。②有利于藥物微利的分散性和穩(wěn)定性③微粒在體內(nèi)分散具有一定的選擇性④具有一定的緩釋作用，減少劑量和降低副作用⑤改善藥物在體內(nèi)外的穩(wěn)定性藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論第二節(jié)聚合物膠束一、概述聚合物膠束（polymericmicelles）是由合成的兩親性嵌段共聚物在水中自組裝形成的一種熱力學(xué)穩(wěn)定的膠體溶液。除用于藥物增溶以外，聚合物膠束用作載體成為給藥系統(tǒng)研究的熱點，可以用于提高藥物穩(wěn)定性，延緩釋放，提高藥效，降低毒性，和具有靶向性。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論聚合物膠束在醫(yī)藥中的應(yīng)用：增溶疏水性藥物實現(xiàn)靶向給藥實現(xiàn)大分子藥物的口服給藥運送藥物通過血腦屏障在醫(yī)學(xué)影像中作為造影劑藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論難溶于水的兩性霉素B，用PEG-聚（-苯甲酰-天冬氨酸酯）制成聚合物膠束，溶解度可提高到5g/L，是原來溶解度的1萬倍。將P388白血病大鼠用阿霉素及其聚合物膠束進(jìn)行藥理對照實驗，阿霉素中毒劑量是30mg/kg，而其聚合物膠束是600mg/kg，即膠束使其毒性大為降低。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論二、聚合物膠束的載體材料一般用兩種聚合物組成的嵌段聚合物，通常用線形嵌斷共聚物，其親水區(qū)的材料主要是聚乙二醇（PEG）、聚氧乙烯（PEO）或聚乙烯吡咯烷酮（PVP），構(gòu)成疏水區(qū)的材料主要是聚氧丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、精胺、短鏈磷脂等。這兩類材料可以構(gòu)成各種二嵌斷（AB）或三嵌斷（BAB）兩親性共聚物。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論由于合成時可以控制親水段和疏水段的長度及其摩爾比，可以制得不同分子量和不同親水疏水平衡的共聚物。要能形成比較穩(wěn)定的膠束，PEG段的分子量通常在100015000范圍，而疏水段的分子量與此相當(dāng)或稍小。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論三、聚合物膠束的分類1.嵌段聚合物膠束：兩親性嵌段聚合物在水性環(huán)境里自組裝形成的聚合物膠束。2.接枝聚合物膠束：通常由疏水骨架鏈和親水支鏈溝壑的兩親性接枝聚合物膠束。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論三、聚合物膠束的分類3.聚電解質(zhì)膠束：將嵌段聚電解質(zhì)與帶相反電荷的另一聚電解質(zhì)混合時，形成以聚電解質(zhì)復(fù)合物為核，以溶解的不帶電荷的嵌段為殼的水溶性膠束。4.非共價鍵膠束：一種基于大分子間氫鍵作用，促使多組分高分子在某種選擇性溶劑中自組裝形成膠束的方法。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論四、聚合物膠束的形成原理1.與表面活性劑分子締合形成膠束的機(jī)理相似。

2.由于聚合物在水中形成膠束的臨界濃度小，且其疏水核心更穩(wěn)定，故聚合物膠束可以經(jīng)稀釋而不易解聚合，因而可以用作藥物載體。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論五、聚合物膠束的形態(tài)兩親性嵌段聚合物濃度稍大于CAC時，聚合物膠束形成并呈球形，親水基排列在球殼外部形成柵狀結(jié)構(gòu)，而碳?xì)滏溞纬墒杷珊诵?，器重夾有少量水。隨著聚合物濃度的增加，聚合物膠束變?yōu)榘魻睢⒘鞘鵂?；濃度更大時，成為平型排列的板層狀，與表面活性劑膠束相似。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論六、聚合物膠束的載藥方法和釋藥機(jī)制聚合物膠束的制備一般分直接溶解法和透析法兩種。水溶性較好的材料（如pluronics類）可直接溶解于水（可加熱溶解），濃度超過溶解度后即可形成透明的聚合物膠束溶液。水溶性差的材料必須同時使用有機(jī)溶劑，先在有機(jī)溶劑（或含水的混合溶劑）中溶解，再透析除去有機(jī)溶劑，可制得聚合物膠束。載藥聚合物膠束制備方法與聚合物膠束類似，有的很簡單，將材料（如表面活性劑）先在水中溶解、分散，再加入疏水性藥物的適當(dāng)溶液攪拌即成。此外有以下方法。14藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論（一）物理包裹法1.直接溶解法

溶解性好的材料可以直接溶解于水（可以加熱），濃度達(dá)到CAC后即可形成透明的膠束溶液。

15藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論2.透析法將兩親性聚合物溶解在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亞砜（DMSO）或N,N-二甲基乙酰胺（DMAc）中，溶解后加入難溶于水的被載藥物，攪拌過夜，再將混合溶液置透析袋中，用水透析5

9h，透析后冷凍干燥即得。如用兩親性嵌斷共聚物聚乙二醇-聚谷氨酸芐酯作材料，同藥物萘普生一起溶于DMF（或THF四氫呋喃）中，60℃保溫，轉(zhuǎn)至透析袋中用水透析，定時換水后，將被透析液離心，上清液0.45

m微孔過濾，即得萘普生膠束，粒徑35~245nm，其中較大者外殼厚度約20nm。共聚物中疏水段愈長者粒徑愈大（同時對萘普生增溶的效果亦愈大），用THF作溶劑者粒徑遠(yuǎn)小于用DMF者，共聚物/溶劑比愈大者粒徑也愈大。16藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論3.乳化-溶劑揮發(fā)法將難溶藥物溶于有機(jī)溶劑，同時將聚合物以合適方法制成澄清的聚合物膠束水溶液，再在劇烈攪拌下將有機(jī)溶液倒入聚合物膠束溶液中，形成O/W型乳狀液，繼續(xù)攪拌使有機(jī)溶劑揮發(fā)，濾去游離的藥物及其它小分子后，冷凍干燥即得。此法所得的聚合物膠束載藥量比透析法略高。4.自組裝溶劑蒸發(fā)法將材料與藥物溶于有機(jī)溶劑中，再逐漸加到攪拌的水中，形成聚合物膠束后，加熱將有機(jī)溶劑蒸發(fā)除去，即得。17藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論（二）化學(xué)結(jié)合法

利用藥物與聚合物疏水鏈上的活性基團(tuán)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，將藥物共價結(jié)合在聚合物上，所制得載藥聚合物膠束，可有效避免腎排泄及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吸收，提高生物利用度。但本法需要有能夠反應(yīng)的活性基團(tuán)，應(yīng)用上受到限制。（三）靜電作用藥物與帶相反電荷的聚合物膠束疏水區(qū)通過靜電作用結(jié)合，將藥物包封在膠束內(nèi)。制備簡單，制的膠束穩(wěn)定。18藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論聚合物膠束釋藥機(jī)制1.藥物通過擴(kuò)散從聚合物膠束中滲透出來；2.聚合物膠束解離，藥物隨之滲出來；3.通過化學(xué)鍵連接在膠束聚合物上的藥物因為化學(xué)鍵斷鏈而釋放。19藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論七、聚合物膠束的影響因素1.聚合物材料的種類及組成：兩親聚合物的結(jié)構(gòu)不同，CAC值不同。兩親聚合物的烴基碳鏈增長，CAC值降低。2.溫度：溫度升高，離子型兩親聚合物CAC變大。3.外加電解質(zhì)：在離子型兩親聚合物溶液中加入強(qiáng)電解質(zhì)能降低CAC，聚合物膠束變大。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論八、聚合物膠束的質(zhì)量評定1.形態(tài)和粒徑及分布形態(tài)表征通常采用電鏡觀察形態(tài)和原子力顯微鏡。粒徑分布可采用激光散射粒度分析儀測定。2.CAC的測定CAC的測定多用熒光探針法。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論3.載藥量與包封率測定載藥量與包封率的測定和具體評價標(biāo)準(zhǔn)參考《中國藥典》對微球的測定與評價。4.有機(jī)溶劑的限度在制備過程中采用了有機(jī)溶劑的，須檢查其殘留量，殘留量應(yīng)符合限度要求。

藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論第三節(jié)納米乳與亞納米乳的制備技術(shù)納米乳(nanoemulsion)是粒徑為10~100nm的乳滴分散在另一種液體中形成的膠體分散系統(tǒng)，其乳滴多為球形，大小比較均勻，透明或半透明，經(jīng)熱壓滅菌或離心也不能使之分層，通常屬熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)。亞納米乳(subnanoemulsion)粒徑在100~500nm之間，外觀不透明，呈渾濁或乳狀，穩(wěn)定性也不如納米乳，雖可加熱滅菌，但加熱時間太長或數(shù)次加熱，也會分層。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論亞納米乳粒較納米乳大，但較普通乳劑的粒徑（1~100nm）小，故亞納米乳的穩(wěn)定性也介于納米乳與普通乳之間。納米乳可自動形成，或輕度振蕩即可形成；亞納米乳的制備須提供較強(qiáng)的機(jī)械分散力。納米乳和亞納米乳都可以作為藥物的載體，近年來比較成功的藥用納米乳的實例是可以自動乳化的環(huán)孢菌素的濃乳和兩性霉素B納米乳。提供高能量的靜脈注射脂肪乳、副作用小而藥效長的環(huán)孢菌素靜注脂肪乳均屬亞納米乳。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論二、常用乳化劑與助乳化劑（一）乳化劑選用乳化劑的原則：（1）要考慮乳化劑使納米乳穩(wěn)定的乳化性能，（2）要考慮毒性、對微生物的穩(wěn)定性和價格等。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論1.天然乳化劑如多糖類的阿拉伯膠、西黃蓍膠及明膠、白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及膽固醇等。優(yōu)點是無毒、廉價，缺點是一般都存在批間差異，對大量生產(chǎn)很不利。其產(chǎn)品的差異可能在生產(chǎn)的當(dāng)時不顯著，但幾個月之后就明顯了，有許多都可能受微生物的污染（包括致病菌和非致病菌）。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論2.合成乳化劑分為離子型和非離子型兩大類。納米乳常用離子型乳化劑，如脂肪酸山梨坦（親油性）、聚山梨酯(親水性）、聚氧乙烯脂肪酸酯（親水性）、聚氧乙烯脂肪醇醚類、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類、蔗糖脂肪酸酯類和單硬脂酸甘油酯等。非離子型的乳化劑口服一般沒有毒性，靜脈給藥有一定毒性。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論合成乳化劑一般都有輕微的溶血作用，其溶血作用的順序為：聚氧乙烯脂肪醇醚類＞聚氧乙烯脂肪酸酯類＞聚山梨酯類；聚山梨酯類中，溶血作用的順序為：聚山梨酯20＞聚山梨酯60＞聚山梨酯40＞聚山梨酯80.藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論（二）助乳化劑助乳化劑的作用：1.使乳化劑具有超低表面張力，有利于納米乳的形成和熱力學(xué)穩(wěn)定。2.改變油水界面的曲率3.增加界面膜的流動性，降低膜的剛性，有利于納米乳的形成。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論助乳化劑應(yīng)為藥用短鏈醇或適宜HLB值的非離子表面活性劑。常用的有正丁醇、乙二醇、乙醇、病兒醇、甘油、聚甘油酯等。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論三、納米乳的形成（一）納米乳的相圖和結(jié)構(gòu)1.偽三元相圖納米乳的制備，通常需要制作相圖來確定處方。常常是將乳化劑/助乳化劑作為三角形的一個頂點，水和油作為三角形的另外兩個頂點。用滴定法制備偽三元相圖。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論（一）納米乳的處方設(shè)計1.納米乳的基本條件納米乳的形成條件：（1）需要大量乳化劑：納米乳中乳化劑的用量一般為油量的20%~30%，而普通乳中乳化劑多低于油量的10%。（2）需要加入助乳化劑：助乳化劑可插入到乳化劑界面膜中，形成復(fù)合凝聚膜，提高膜的牢固性和柔韌性，又可增大乳化劑的溶解度，進(jìn)一步降低界面張力，有利于納米乳的穩(wěn)定。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論2.分類（1）油包水型：微小的水滴分散在油中，表面覆蓋一層乳化劑和助乳化劑分子構(gòu)成的單分子膜。（2）水包油型：微小的油滴分散于水相中。（3）雙連續(xù)相型：是納米乳特有的結(jié)構(gòu)。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論（二）納米乳的形成機(jī)制1.混合膜理論納米乳能自發(fā)形成的原因，是表面活性劑和助表面活性劑的混合膜可在油－水界面上形成暫時的負(fù)界面張力。油相和水相分別在表面活性劑兩側(cè)，形成水膜和油膜兩個界面，稱雙成膜。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論2.增溶理論增溶作用是納米乳自發(fā)形成的原因之一。納米乳是油相和水相分別增溶與膠束或反膠束中，溶脹到一定粒徑范圍形成的。3.熱力學(xué)理論當(dāng)分散過程中的熵變大于分散體表面積增加所需的能量時，就會發(fā)生自乳化。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論四、納米乳的處方設(shè)計和制備1.納米乳的處方設(shè)計1.納米乳的形成條件(1)需要大量乳化劑

一般為油量的20％～30％。而普通乳劑低于油量的10%。微乳乳滴小，界面大，需要更多的乳化劑才能乳化。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論(2)需加助乳化劑：助乳化劑插入到乳化劑的介面膜中形成復(fù)合凝聚膜提高膜的牢固性和柔順性，又增加乳化劑的溶解度，進(jìn)一步降低界面張力，有利于微乳的穩(wěn)定。W/O型微乳所需乳劑HLB值3～6O/W微乳所需乳化劑HLB值8～18

藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論（二）納米乳的制備1.制備納米乳的步驟（1）確定處方：處方種的必需成分通常石油、水、乳化劑和助乳化劑。當(dāng)油、乳化劑和助乳化劑確定了之后，可通過三相圖找出納米乳區(qū)域，從而確定它們的用量。（2）配制納米乳：由相圖確定處方后，將各成分按比例混合即可制得納米乳，且與各成分加入的次序無關(guān)。通常制備W/O型納米乳比O/W型納米乳容易。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論（二）納米乳的制備藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論2.制備方法乳化大致可分為機(jī)械法和物理化學(xué)法兩大類。納米乳劑是非平衡體系，它的形成需要外加能量，一般來自機(jī)械設(shè)備或來自化學(xué)制劑的結(jié)構(gòu)潛能。利用機(jī)械設(shè)備的能量(高速攪拌器、高壓均質(zhì)機(jī)和超聲波發(fā)生器)這類方法通常被認(rèn)為是高能乳化法。而利用結(jié)構(gòu)中的化學(xué)潛能的方法通常被認(rèn)為是濃縮法或低能乳化法。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論機(jī)械法制備納米乳劑機(jī)械法制備納米乳劑的常規(guī)過程有兩步：首先是粗乳液的制備，通常按照工藝配比將油一水，表面活性劑及其他穩(wěn)定劑成分混合，利用攪拌器得到一定粒度分布的常規(guī)乳液；然后是納米乳劑的制備，利用動態(tài)超高壓微射流均質(zhì)機(jī)或超聲波與高壓均質(zhì)機(jī)聯(lián)用對粗乳液進(jìn)行特定條件下的均質(zhì)處理得到納米乳劑。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論利用高壓均質(zhì)機(jī)或超聲波發(fā)生器能量的方法通常被叫做高能乳化法。研究表明，這些設(shè)備能在最短的時間內(nèi)提供所需要的能量并獲得液滴粒徑最小的均勻流體。動態(tài)超高壓微射均質(zhì)機(jī)在國內(nèi)外納米乳劑領(lǐng)域的研究中被廣泛應(yīng)用。超聲波乳化在降低液滴粒徑方面相當(dāng)有效，僅僅適用于小批量生產(chǎn)。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論低能乳化法低能乳化法是利用在乳化作用過程中曲率和相轉(zhuǎn)變發(fā)生的原理。乳劑轉(zhuǎn)換點EIP法是在恒定溫度下，乳化過程中不斷改變組分就可以觀察到相轉(zhuǎn)變。轉(zhuǎn)相乳化PIT法是在恒定組分條件下，調(diào)節(jié)溫度得到目標(biāo)乳化體系。此法在實際應(yīng)用中多用來制備0/W型乳液。研究表明，在不添加任何表面活性劑的情況下，自發(fā)的乳化也會產(chǎn)生，并獲得納米乳劑。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論3.制備實例環(huán)孢素前納米乳軟膠囊【處方】環(huán)孢素100mg；無水乙醇100mg；1,2-丙二醇320mg；聚氧乙烯（40）氫化蓖麻油380mg；精制植物油320mg。【制備】環(huán)孢素粉末溶于無水乙醇中，加乳化劑聚氧乙烯（40）氫化蓖麻油和助乳化劑1,2-丙二醇，混勻得澄清液體，測定乙醇含量合格后，加精制植物油混合均勻得澄清油狀液體。由膠皮軋丸機(jī)制的環(huán)孢素前納米乳軟膠囊。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論五、亞納米乳的制備亞納米乳常作為胃腸道給藥的載體，其特點包括：提高藥物穩(wěn)定性、降低毒副作用、提高體內(nèi)及經(jīng)皮吸收、使藥物緩釋、控釋或具有靶向性。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論（一）亞納米乳的制備一般亞納米乳要使用兩步高壓乳勻機(jī)將粗乳搗碎，并濾去粗乳滴與碎片，使納米乳的粒徑控制在比微血管（內(nèi)徑4μm左右）小的程度。如果藥物或其他成分易于氧化，則制備的各步都在氮氣下進(jìn)行，如有成分對熱不穩(wěn)定，則采用無菌操作。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論（二）常用的附加劑附加劑用于調(diào)節(jié)生理所需的pH值和張力。pH調(diào)節(jié)劑：鹽酸、氫氧化鈉等張調(diào)節(jié)劑：甘油穩(wěn)定劑：油酸及其鈉鹽、膽酸、脫氧膽酸及其鈉鹽抗氧劑及還原劑：維生素E或抗壞血酸藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論（三）制備靜脈注射用脂肪亞納米乳靜注的亞納米乳應(yīng)符合：無菌、等張、無熱原、無毒、可生物降解、生物相容、理化性質(zhì)穩(wěn)定等。原輔料中應(yīng)主要考慮油相及乳化劑。油相主要用植物來源的長鏈甘油三酯，如大豆油、藏紅花油、玉米油等，需精制并于4℃長期放置以除去蠟狀物，并盡可能少含氫化油及飽和脂肪酸等。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論（四）制備靜脈注射用含藥亞納米乳揮發(fā)性麻醉藥以往是呼吸道給藥：需要特殊的揮發(fā)罐、復(fù)雜的儀器、有的在高濃度時有刺激作用。研制成靜注亞納米乳，不僅可克服以上缺點，還可提高麻醉的誘導(dǎo)速率，減少用藥量，降低費用和減少環(huán)境污染。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論六、影響納米乳和亞微乳形成的因素1.穩(wěn)定劑的影響：穩(wěn)定劑可增大膜的強(qiáng)度、增大藥物的溶解度增大、使亞納米乳的ξ電位絕對值升高，有利于亞納米乳的穩(wěn)定。2.混合乳化劑的影響單獨使用一種乳化劑時，不能得到穩(wěn)定的乳劑，使用兩種或兩種以上的乳化劑可在油-水界面形成復(fù)合凝聚膜，進(jìn)而提高乳劑的穩(wěn)定性。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論七、納米乳與亞微乳的質(zhì)量評價（一）理化性質(zhì)1.黏度：黏度的要求因給藥途徑而異；2.折光度：納米乳的折光度一般使用阿貝折光儀，恒溫20℃條件下測定。3.電導(dǎo)率：電導(dǎo)率是鑒別納米乳結(jié)構(gòu)類型的重要方法。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論（二）乳滴粒徑及其分布乳滴粒徑是衡量靜脈注射用的亞納米乳的質(zhì)量指標(biāo)之一。已報道的靜脈注射用納米粒亞納米粒產(chǎn)品的平均粒徑小于1μm，無聚集合并現(xiàn)象；在1滴乳液中（0.05ml），10~15μm的乳滴不多于2粒，無大于15μm的乳滴。乳滴粒徑的常用測定方法：1.電鏡法：①透射電鏡（TEM）法②掃描電鏡（SEM）法③TEM冷凍碎裂法2.其他方法：光子相關(guān)光譜法和計算機(jī)調(diào)控的激光測定法等。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論（三）影響穩(wěn)定性的因素1.乳化劑:加入乳化劑可提高穩(wěn)定性。2.分散相比例：納米乳分散相的質(zhì)量分?jǐn)?shù)一般小于50%.3.貯存溫度與時間：提高溫度和貯存時間會使納米乳的分散逐漸不穩(wěn)定。4.黏度：高粘度的分散相減緩乳滴的聚集。5.其它：乳化時的溫度、機(jī)械力、時間、內(nèi)外相和表面活性劑的混合順序等，均對納米乳的穩(wěn)定性有影響。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論（四）藥物的含量納米乳和亞納米乳中藥物含量的測定一般采用溶劑提取法。溶劑的選擇原則是：應(yīng)最大限度地溶解藥物，而最小限度地溶解其他材料，溶劑本身不應(yīng)干擾測定。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論八、作為藥物載體的應(yīng)用（一）口服給藥系統(tǒng)納米乳和亞納米乳可以提高口服難溶性藥物的溶解度。（二）注射給藥系統(tǒng)納米乳和亞納米乳粒徑小，不易堵塞靜脈血管，穩(wěn)定性好，粘度小，注射時不引起疼痛。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論（三）透皮給藥系統(tǒng)納米乳透皮機(jī)制有：1）納米乳對親油性藥物有較高的溶解度，給藥后產(chǎn)生較高的濃度梯度；2）形成納米乳的一些祖墳具有透皮促滲作用；3）油相的種類及用量可改變藥物的分配系數(shù)，有助于藥物進(jìn)入角質(zhì)層。（四）眼用制劑納米乳的中性PH、低折射系數(shù)、低粘度等適合眼內(nèi)環(huán)境，有很好的生物相容性。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論（五）自乳化系統(tǒng)自乳化藥物傳遞系統(tǒng)（self-emulsifyingdrugdeliverysystems,SEDDs)自身包含一種乳化液，在胃腸道內(nèi)與體液相遇，可自動乳化形成納米乳。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論第四節(jié)微囊和微球藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論微型包囊技術(shù)(microencapsulation)簡稱微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料(稱為囊材)作為囊膜壁殼(membranewall)，將固態(tài)藥物或液態(tài)藥物(稱為囊心物)包裹而成藥庫型微型膠囊，簡稱微囊(microcapsule)。若使藥物溶解和/或分散在高分子材料基質(zhì)中，形成骨架型(matrixtype)的微小球狀實體則稱微球(microsphere)。微囊和微球的粒徑屬微米級，而粒徑在納米級的分別稱納米囊(nanocapsule)和納米球(nanosphere)。它們都可以是藥物的載體，作為給藥系統(tǒng)(drugdeliverysystem)應(yīng)用于臨床。一、概述藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論藥物微囊化的目的：

(1)掩蓋藥物的不良?xì)馕都翱谖?/p>

(2)提高藥物的穩(wěn)定性

(3)防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對胃的刺激性

(4)使液態(tài)藥物固態(tài)化便于應(yīng)用與貯存

(5)減少復(fù)方藥物的配伍變化

(6)可制備緩釋或控釋制劑

(7)使藥物濃集于靶區(qū)，提高療效，降低毒副作用

(8)將活細(xì)胞或生物活性物質(zhì)包囊藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論藥物微囊化進(jìn)程：近年采用微囊化技術(shù)的藥物已有30多種，如解熱鎮(zhèn)痛藥、抗生素、多肽、避孕藥、維生素、抗癌藥以及診斷用藥等。上市的微囊化商品有紅霉素片、β胡蘿卜素片等。抗癌藥微囊經(jīng)人工化學(xué)栓塞提高了治療效果。應(yīng)用影細(xì)胞(ghostcell)或重組細(xì)胞(如紅細(xì)胞)作載體，可使藥物的生物相容性得以改善；將抗原微囊化可使抗體滴度提高。近10年報道得較多的是多肽蛋白類、酶類（包括疫苗）、酶和激素類藥物的微囊化。這對微囊化研究及應(yīng)用都起了很大的促進(jìn)作用。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論二、微囊與微球的載體材料(一)囊心物微囊的囊心物(corematerial)除主藥外可以包括提高微囊化質(zhì)量而加入的附加劑，如穩(wěn)定劑、稀釋劑以及控制釋放速率的阻滯劑、促進(jìn)劑和改善囊膜可塑性的增塑劑等。它可以是固體，也可以是液體，如是液體，則可以是溶液、乳狀液或混懸液。通常將主藥與附加劑混勻后微囊化，亦可先將主藥單獨微囊化，再加入附加劑。若有多種主藥，可將其混勻再微囊化，或分別微囊化后再混合，這取決于設(shè)計要求、藥物、囊材和附加劑的性質(zhì)及工藝條件等。另外要注意囊心物與囊材的比例適當(dāng)，如囊心物過少，將生成無囊心物的空囊。囊心物也可形成單核或多核的微囊。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論（二）囊材用于包裹所需的材料稱為囊材(coatingmaterial)。對其一般要求是：①性質(zhì)穩(wěn)定；②有適宜的釋藥速率；③無毒、無刺激性；④能與藥物配伍，不影響藥物的藥理作用及含量測定；⑤有一定的強(qiáng)度、彈性及可塑性，能完全包封囊心物；⑥具有符合要求的粘度、穿透性、親水性、溶解性、降解性等特性。常用的囊材:為天然的,半合成或合成的高分子材料藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論1.

天然高分子材料(1)明膠明膠是蛋白質(zhì)的水解產(chǎn)物，是由18種氨基酸交聯(lián)而形成的直鏈聚合物。因制備時的水解方法不同，可分為A型和B型（但兩者的成囊性無明顯差別，溶液粘度均在0.2~0.75cPa

s之間）：酸法明膠(A型):等電點為7~9，10g/L溶液25℃的pH為3.8~6.0堿法明膠(B型):等電點為4.7~5,10g/L溶液25℃的pH為5.0~7.4，穩(wěn)定而不易長菌。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論作為微材時的用量為20~100g/L。加入10~20％甘油或丙二醇可改善明膠囊壁的彈性。加入低粘度乙基纖維素可減少膜壁的細(xì)孔。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論(2)阿拉伯膠系由糖苷酸及阿拉伯膠的鉀、鈣、鎂鹽所組成，一般常與明膠等量配合使用，也可與白蛋白配合作復(fù)合囊材。作為囊材時的用量為20~100g/L。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論(3)海藻酸鹽系多糖類化合物，海藻酸鈉可溶于不同溫度的水中，不溶于乙醇、乙醚及其它有機(jī)溶劑；可與甲殼素或聚賴氨酸合用作復(fù)合材料。因海藻酸鈣不溶于水，故海藻酸鈉可用加入CaCl2而固化成囊。

Sodiumalginate(海藻酸鈉)藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論(4)殼聚糖(chitosan)殼聚糖是甲殼素(chitin)脫乙?；笾频玫囊环N天然聚陽離子型多糖，可溶于酸性水溶液，無毒、無抗原性，在體內(nèi)能被溶菌酶等酶解，具有優(yōu)良的生物降解性和成膜性，在體內(nèi)可溶脹成水凝膠。

藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論2.半合成高分子材料作囊材的半合成高分子材料多系纖維素衍生物，其特點是成鹽后溶解度增大、毒性小、粘度大、。(1)羧甲基纖維素鹽羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)常與明膠配合作復(fù)合囊材，在酸性下不溶。CMC-Na遇水溶脹，體積可增大10倍，水溶液粘度大，有抗鹽能力和一定的熱穩(wěn)定性。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論(2)醋酸纖維酞酸酯醋酸纖維酞酸酯（celluloseacetatephrhalate,CAP），腸溶材料，略有醋酸味；不溶于酸性水溶液、乙醇中，但可溶于pH＞6的水溶液；用作囊材時可單獨使用，用量一般在30g/L左右，也可與明膠配合使用。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論(3)乙基纖維素乙基纖維素(EC)的化學(xué)穩(wěn)定性高，適用于多種藥物的微囊化，不溶于水、甘油、丙二醇，可溶于乙醇、易溶于乙醚；但EC遇強(qiáng)酸易水解，故對強(qiáng)酸性藥物不適用。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論(4)甲基纖維素甲基纖維素(MC)在水中溶脹成澄清或微渾濁的膠體溶液，在無水乙醇、氯仿或乙醚中不溶。用作囊材的用量為10~30g/L，亦可與明膠、CMC-Na、聚維酮(PVP)等配合作復(fù)合囊材。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論(5)羥丙甲纖維素

羥丙甲纖維素(HPMC)于冷水中能溶脹成澄清或微渾濁的膠體溶液，pH值4.0~8.0，在無水乙醇、乙醚或丙酮中幾乎不溶。

藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論3.合成高分子材料作囊材用的合成高分子材料，有生物不降解和生物可降解的兩大類。生物不降解且不受pH影響的囊材有聚酰胺等。生物不降解但可在一定pH條件下溶解的囊材有聚丙烯酸樹脂類等。生物可降解的材料近年來得到廣泛的應(yīng)用，如聚碳酸酯、聚氨基酸、聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物、ε-己內(nèi)酯與丙交酯共聚物、聚氰基丙烯酸烷酯類等。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論聚酯類生物可降解材料聚酯類是迄今研究最多、應(yīng)用最廣的的合成高分子，它們基本上都是羥基酸或其內(nèi)酯的聚合物。常用的羥基酸是乳酸(1acticacid)和羥基乙酸(glycolicacid)。由乳酸縮合得到的聚酯稱聚乳酸，用PLA表示；由羥基乙酸縮合得的聚酯稱聚羥基乙酸，用PGA表示；由乳酸與羥基乙酸縮合而成的聚酯，用PLGA表示，亦可用PLG表示。有的聚酯類（如PLGA）已被FDA批準(zhǔn)作為注射用微球、微囊以及組織埋植劑的載體材料。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論三、微囊的制備微囊的制備方法可歸納為物理化學(xué)法、物理機(jī)械法和化學(xué)法。根據(jù)藥物、囊材的性質(zhì)和微囊的粒徑、釋放要求以及靶向性要求，選擇不同的要求。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論(一)物理化學(xué)法本法是在液相中進(jìn)行的，在一定條件下，囊材（包裹著囊心物）形成一個新相從液相中析出，故又稱為：相分離法。本法的微囊化步驟大體可分為四步：囊心物的分散、囊材的加入、囊材的凝聚沉積、囊材的固化。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論

相分離法中的微囊化步驟示意圖

a囊心物分散在液體介質(zhì)中

b加入囊材

c囊材的凝聚沉積

d囊材的固化

藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論1.單凝聚法它是在高分子囊材(如明膠)的溶液中，加入強(qiáng)親水性的凝聚劑，以降低囊材的溶解度而凝聚成囊的方法，也是最早使用的一種微囊化方法。物理化學(xué)法（即相分離法）又可再分為：單凝聚法、復(fù)凝聚法、溶劑-非溶劑法、改變溫度法和液中干燥法。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論

基本原理和工藝流程：明膠分子水合膜中的水被凝聚劑奪走，因而明膠在該體系中的溶解度急劇降低、分子間形成氫鍵而凝聚成微囊，最后從溶液中析出。凝聚劑：強(qiáng)親水性電解質(zhì)硫酸鈉藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論成囊的因素條件濃度過低不能膠凝，增加明膠濃度可加速膠凝；溫度高過不能膠凝，降低溫度可加速膠凝。

交聯(lián)劑的影響：必須加入交聯(lián)劑，才能得到不可逆的微囊。交聯(lián)固化是通過胺醛縮合反應(yīng)使明膠分子互相交聯(lián)起來；使用甲醛作交聯(lián)劑的最佳pH范圍是8~9。交聯(lián)劑不足則微囊易粘連，交聯(lián)過度，所得明膠微囊脆性太大。明膠溶液濃度與溫度的影響：藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論交聯(lián)固化反應(yīng)式（胺醛縮合反應(yīng)）若藥物不宜在堿性環(huán)境，可改用戊二醛代替甲醛，在中性介質(zhì)中使明膠交聯(lián)：藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論影響成囊的因素①凝聚劑種類的影響用電解質(zhì)作凝聚劑時，陰離子對膠凝起主要作用，強(qiáng)弱次序為：枸櫞酸＞酒石酸＞硫酸＞醋酸＞氯化物＞硝酸＞溴化物＞碘化物藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論②藥物吸附明膠的量藥物一般多帶正電荷而具有一定ζ電位，加入明膠后，因為藥物又吸附了帶正電的明膠，使藥物的ζ電位值增大。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)：凡ζ電位的增加值較大者(9~90mV)，均能制得明膠微囊；而ζ電位的增加值較小者(0~8mV)，往往就無法包裹成囊。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論③增塑劑的影響

在單凝聚法制備明膠微囊時加入山梨醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油等增塑劑，可減少微囊聚集與粘連、降低囊壁厚度，制得的微囊具有良好的可塑性，不粘連、分散性好，且加入的增塑劑量同釋藥tl/2之間呈負(fù)相關(guān)。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論2.復(fù)凝聚法(complexcoacervation)系指使用兩種帶相反電荷的高分子材料作為復(fù)合囊材，在一定條件下交聯(lián)且與囊心物凝聚成囊的方法。復(fù)凝聚法是經(jīng)典的微囊化方法，它操作簡便，容易掌握，適合于難溶性藥物的微囊化?？勺鳛閺?fù)合材料的有明膠與阿拉伯膠（或CMC或CAP等多糖）、海藻酸鹽與聚賴氨酸、海藻酸鹽與殼聚糖、海藻酸與白蛋白、白蛋白與阿拉伯膠等。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論復(fù)凝聚法的工藝流程

將溶液pH值調(diào)至明膠的等電點以下(如pH4.0~4.5)使之帶正電，而阿拉伯膠仍帶負(fù)電，由于電荷互相吸引交聯(lián)形成正、負(fù)離子的絡(luò)合物，溶解度降低而凝聚成囊。

藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論復(fù)凝聚法及單凝聚法對固態(tài)或液態(tài)的難溶性藥物均能得到滿意的微囊。但藥物表面都必須為囊材凝聚相所潤濕，從而使藥物混懸或乳化于該凝聚相中，才能隨凝聚相分散而成囊。因此可根據(jù)藥物性質(zhì)適當(dāng)加入潤濕劑。此外還應(yīng)使凝聚相保持一定的流動性，如控制溫度或加水稀釋等，這是保證囊性良好的必要條件。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論是在囊材溶液中加入一種對囊材不溶的溶劑(非溶劑)，引起相分離，而將藥物包裹成囊的方法。藥物可以是固體或液體，但必須對溶劑和非溶劑均不溶解，也不起反應(yīng)。使用疏水囊材，要用有機(jī)溶劑溶解，疏水的藥物可與囊材混合溶解；如藥物是親水的，不溶于有機(jī)溶劑，可混懸或乳化在囊材溶液中。再加入爭奪有機(jī)溶劑的非溶劑，使材料降低溶解度從溶液中分離，過濾，除去有機(jī)溶劑即得微囊。3.溶劑-非溶劑法(solvent-nonsolvent)藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論4.改變溫度法無需加凝聚劑，而通過控制溫度成囊。乙基纖維素(EC)作囊材時，可先在高溫溶解，后降溫成囊。如需改善粘連可使用聚異丁烯(PIB)作分散劑。用PIB(平均分子量Mav＝3.8×l05)與EC、環(huán)己烷組成的三元系統(tǒng)，在80℃溶解成均勻溶液，緩慢冷至45℃，再迅速冷至25℃，EC可凝聚成囊。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論5.液中干燥法從乳狀液中除去分散相揮發(fā)性溶劑以制備微囊的方法稱為液中干燥法，亦稱乳化溶劑揮發(fā)法(in-liquiddrying)。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論（二）物理機(jī)械法1.噴霧干燥法(spraydrying)

又稱液滴噴霧干燥法，可用于固態(tài)或液態(tài)藥物的微囊化。該法是先將囊心物分散在囊材的溶液中，再將此混合物噴入惰性熱氣流使液滴收縮成球形，進(jìn)而干燥，可得微囊。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論影響因素:包括混合液的粘度、均勻性、藥物及囊材的濃度、噴霧的速率、噴霧方法及干燥速率等。干燥速率由混合液濃度與進(jìn)出口溫度決定。囊心物比例應(yīng)適宜，以能被囊膜包裹，通常囊膜多孔，故所得微囊產(chǎn)品堆密度較小。如囊心物為液態(tài)，通常載藥量不超過30%。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論2.噴霧凍凝法(spraycongealing)

將囊心物分散于熔融的囊材中，再噴于冷氣流中凝聚而成囊的方法，稱為噴霧凍凝法。常用的囊材有蠟類、脂肪酸和脂肪醇等，它們均是在室溫為固體，而在較高溫度能熔融的囊材。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論3.流化床包衣法

(fluidizedbedcoating)亦稱空氣懸浮法(airsuspension)，系利用垂直強(qiáng)氣流使囊心物懸浮在包衣室中，囊材溶液通過噴嘴射撒于囊心物表面，使囊心物懸浮的熱氣流將溶劑揮干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論4.多孔離心法(multiorifice

centrifugalprocess)

利用離心力使囊心物高速穿過囊材的液態(tài)膜，再進(jìn)入固化浴固化制備微囊的方法稱為多孔離心法。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論5.鍋包衣法（pancoating）利用包衣鍋將囊材溶液噴在固態(tài)囊心物上揮干溶劑形成微囊，導(dǎo)入包衣鍋的熱氣流可加速溶劑揮發(fā)。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論物理機(jī)械法均可用于水溶性和脂溶性的、固態(tài)或液態(tài)藥物的微囊化，其中以噴霧干燥法最常用。采用物理機(jī)械法時囊心物有一定損失且微囊有粘連，但囊心物損失在5%左右、粘連損失在10%左右，生產(chǎn)中都認(rèn)為是安全的。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論（三）化學(xué)法利用在溶液中單體或高分子通過聚合反應(yīng)或縮合反應(yīng)，產(chǎn)生囊膜而制成微囊，這種微囊化的方法稱為化學(xué)法。本法的特點是不加凝聚劑，常先制成W/O型乳狀液，再利用化學(xué)反應(yīng)交聯(lián)固化。主要分為界面縮聚法和輻射交聯(lián)法兩種。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論界面縮聚法

(interfacepolycondensation)

亦稱界面聚合法。本法是在分散相（水相）與連續(xù)相（有機(jī)相）的界面上發(fā)生單體的縮聚反應(yīng)。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論2.輻射交聯(lián)法(chemicalradiation)

利用60Co產(chǎn)生γ射線的能量，使聚合物（明膠或PVA）交聯(lián)固化，形成微囊。該法工藝簡單，但一般僅適用于水溶性藥物，并需有輻射條件。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論工藝流程：

藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論四、微球的制備微球(microspheres)系藥物與高分子材料制成的球形或類球形骨架實體，藥物溶解或分散于實體中，其大小因使用目的而異，通常微球的粒徑范圍為1~250

m。目前產(chǎn)品有肌肉注射的丙氨瑞林微球、植入的黃體酮微球、口服的阿昔洛韋微球、布洛芬微球等。微球的制備方法與微囊的制備有相似之處。根據(jù)材料和藥物的性質(zhì)不同可以采用不同的微囊制備方法。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論明膠微球：用明膠等天然高分子材料，以乳化交聯(lián)法制備微球。清蛋白微球：清蛋白微球可用上述的液中干燥法或噴霧干燥法制備。淀粉微球：淀粉微球系由淀粉水解再經(jīng)乳化聚合制得。聚酯類微球：聚酯類微球可用液中干燥法制備。磁性微球：首先用共沉淀反應(yīng)制備磁流體。再制備含藥磁性微球。最后在無菌操作條件下靜態(tài)吸附藥物，制得含藥磁性微球。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論五、影響微囊粒徑的因素

1.藥物的粒徑

通常如果要求微囊的粒徑約為l0μm時，囊心物粒徑應(yīng)達(dá)到l~2

m；要求微囊的粒徑約為50

m時，囊心物粒徑應(yīng)在6

m以下。

2.載體材料的用量

囊心藥物粒子愈小，其表面積愈大，要制成囊壁厚度相同的微囊，則所需囊材愈多。故而，在囊心粒徑相同的條件下，囊材用量愈多，所制得的微囊粒徑愈大。

藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論3.制備方法制備方法影響微囊的粒徑，相分離法制成微囊粒徑可小到2

m，而用空氣懸浮法制成微囊粒徑一般大于35

m。

4.制備溫度溫度不同時，制得微囊的收率、大小及其粒度分布均有所不同。例如，在40℃、45℃、50℃、55℃和60℃用單凝聚法制備明膠微囊時，后二者粒徑較?。ㄐ∮?.0

m的占大多數(shù)），前三者粒徑較大，（大于5.5

m的微囊分別占34.7％、33.0％和65.0％）藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論5.制備時攪拌速率一般來說，在一定的范圍內(nèi)高速攪拌，微囊粒徑小，低速攪拌粒徑大。但攪拌速率不宜太高，因為過高的攪拌速率，會使微囊碰撞、合并而粒徑變大，并產(chǎn)生大量氣泡、降低微囊的產(chǎn)量和質(zhì)量（如造成微囊的變形等）。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論6.附加劑濃度例如，采用界面縮聚法（攪拌速率一致），分別加入濃度為低濃度（0.5％）或高濃度（5％）的Span85時，前者制得的微囊小于100

m，而后者制得的微囊小于20

m。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論7.材料相的粘度微囊的平均粒徑隨最初材料相黏度的增大而增大，降低粘度可以降低平均粒徑。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論六、微囊與微球中藥物的釋放及體內(nèi)轉(zhuǎn)運藥物微囊化后，一般要求藥物能定時定量地從微囊中釋放出來，達(dá)到臨床預(yù)定的要求。(一)藥物的釋放速率與機(jī)制LuuSi-Nang等對微囊中難溶性藥物的釋放速率作了理論處理，求得總釋放速率反映的規(guī)律屬零級釋放，即在有關(guān)條件不變時藥物在介質(zhì)中的濃度與時間成正比；亦即釋放速率為常數(shù)，不隨時間改變。如水楊酰胺微囊、芐基氰甲基頭孢菌素微囊、丙脒腙微囊等就符合零級釋放規(guī)律。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論1.藥物透過囊壁擴(kuò)散而釋放當(dāng)囊壁較厚時，藥物的釋放可分為4個階段：①初期的突釋(bursteffect)：來自微囊外表面藥物；②慢速釋放：來自囊內(nèi)的藥物透過囊壁擴(kuò)散；③較快速的穩(wěn)態(tài)擴(kuò)散釋放：來自囊內(nèi)的藥物飽和溶液，維持時間最長：④較緩慢的后期釋放，來自的殘留不飽和的藥物溶液。

微囊中藥物釋放的機(jī)制主要有以下3種：藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論2.藥物隨囊壁的溶解而釋放

囊壁的溶解屬于物理化學(xué)過程，其速率主要取決于囊材的性質(zhì)、體液的體積、組成、pH值以及溫度等。除囊壁溶解外，應(yīng)注意囊壁因外力、摩擦等而引起的裂縫和破裂，也會加速藥物釋放。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論3.藥物隨囊壁的消化降解而釋放

這是在酶作用下的生化過程。當(dāng)微囊進(jìn)入體內(nèi)后，囊壁可受胃蛋白酶或其它酶的消化降解成為體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，其第一階段可以僅表現(xiàn)為囊壁材料分子量變小，而微囊的外形無變化，囊材仍保持不溶性，進(jìn)一步的降解使囊材開始溶解，微囊的外形也開始變化。這兩個階段都可以提高藥物釋放的速率。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論2.影響微囊中藥物釋放速率的因素（1）微囊的粒徑。微囊粒徑愈小，則表面積愈大，釋藥速率也愈快。（2）囊壁的厚度。囊壁與囊心物的重量比愈大，釋藥愈慢。（3）囊壁的物理化學(xué)性質(zhì)?？紫堵瘦^大的囊材，形成的微囊釋藥快。常用囊材形成囊壁后的釋藥速率順序一般如下：明膠＞乙基纖維素＞苯乙烯-馬來酐共聚物＞聚酰胺。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論（4）藥物的特性。在囊材等條件相同的條件，溶解度大的藥物釋放較快。藥物在囊壁與水之間的分配系數(shù)大小亦影響藥物的釋放速率。（5）附加劑的影響。加入疏水性物質(zhì)如硬脂酸、蜂蠟、十六醇和巴西棕櫚蠟等作附加劑，能夠延緩微囊中藥物的釋放速率。（6）工藝條件與劑型。采用不同的工藝條件，對釋藥速率也有一定影響。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論（7）pH值的影響。如以殼聚糖-海藻酸鹽為囊材的尼莫地平微囊，在pH為7.2時的釋藥速率明顯快于pH為1.4時的釋藥速率，這是由于囊材中的海藻酸鹽在pH為7.2時可以緩慢溶解以致微囊破裂。（8）離子強(qiáng)度的影響。在不同離子強(qiáng)度的溶出介質(zhì)中，微囊中藥物的釋放速率不同。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論七、微囊質(zhì)量的評定

（一）形態(tài)、粒徑及其分布光學(xué)顯微鏡、掃描或透射電子顯微鏡(二)微囊的載藥量與包封率微囊中藥物的百分含量成為載藥量，其測定一般采用溶劑提取法。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論微囊的包封率(entrapmentrate)

藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論（三）藥物的釋放速率在體外釋放試驗時，表面吸附的藥物會快速釋放，稱為突釋效應(yīng)。(四)體內(nèi)分布實驗通常采用以下兩種方法測定藥物在體內(nèi)組織的濃度：1.給藥部位微球殘余藥量的測定。方法較易推廣，但必須具有熟練的解剖技術(shù)及操作技巧。2.血藥濃度的測定。要求有高精密度的分析儀器及熟練的操作技術(shù)。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論（五）穩(wěn)定性考察依據(jù)《中國藥典》指導(dǎo)原則，通過加速試驗和長期試驗，對微囊的外觀、形態(tài)、粒徑分布等進(jìn)行考察。(六)有機(jī)溶劑殘留凡工藝中采用有機(jī)溶劑者，須按《中國藥典》測定殘留量，應(yīng)符合規(guī)定的限度。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論(七)表面特性影響微囊的表面特性的因素主要有制備工藝、囊材或骨架材料、附加劑的種類和濃度，PH值和溫度等。(八)生物相容性和生物降解性載體材料在體內(nèi)滯留時間較長，因此要求其完全生物相容，在體內(nèi)無害，最終降解成無毒的餓，甚至是可經(jīng)生理途徑排出的產(chǎn)物，無需手術(shù)取出。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論八、微囊作為藥物載體的應(yīng)用（一）口服用藥吲哚美辛微粉——復(fù)凝聚法制成明膠微囊——緩釋作用（二）肺部吸入給藥胸腺五肽——噴霧干燥技術(shù)制成固體脂質(zhì)微球——具有良好的吸入特性。（三）注射給藥蛋白和多肽類的長效注射微球制劑藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論第五節(jié)納米粒與亞微粒

一、概述納米粒（Nanoparticles）是由高分子物質(zhì)組成的球形骨架實體，藥物可以溶解、包裹于或吸附在實體上。納米?？煞譃楣羌軐嶓w型的納米球（Nanospheres）和膜殼藥庫型的納米囊（Nanocapsules）。在藥劑學(xué)中，納米粒一般指粒徑在1~1000nm的微小粒子。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論納米粒的特點藥物與納米粒載體結(jié)合后，可隱藏藥物本身的理化特性，其體內(nèi)分布過程轉(zhuǎn)而依賴于載體的特殊理化特性，因此，納米粒對肝、脾或骨髓等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)豐富的部位具有被動性的靶向性；經(jīng)過一些特殊的包衣技術(shù)處理（或結(jié)合直徑為10~20nm順磁性四氧化三鐵顆粒后）也會產(chǎn)生主動靶向作用。

藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論

納米粒的應(yīng)用

①提高治療癌癥的藥效，納米粒直徑小于100nm，能夠達(dá)到肝薄壁細(xì)胞組織，能從腫瘤有隙漏的內(nèi)皮組織血管中逸出而滯留在腫瘤內(nèi)，腫瘤的血管壁對納米粒有生物粘附性；②提高抗生素、抗真菌、抗病毒藥治療細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌感染的效果；

藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論

③作為口服制劑，納米粒載體可以防止多肽、疫苗類和一些藥物在消化道的失活，提高生物利用度。④作為粘膜給藥的載體，如一般滴眼劑消除半衰期僅1~3min，納米粒滴眼劑會粘附在結(jié)膜和角膜上,可大大延長作用時間；納米粒還可制成鼻粘膜、經(jīng)皮吸收（作為微貯庫在角質(zhì)層貯藏）等各種給藥途徑的制劑，達(dá)到延長或提高藥效的目的。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論二、納米粒與亞微粒的制備方法天然高分子凝聚法乳化聚合法液中干燥法自動乳化法聚合物囊束法

藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論1.天然高分子凝聚法天然高分子材料可由于化學(xué)交聯(lián)、加熱變性或鹽析脫水而凝聚成納米?；騺單⒘！；玖鞒倘缦拢汉幬锏奶烊桓叻肿硬牧先芤?可含磁性粒子制成磁性納米球)+油相→攪拌或超聲乳化——W/O型乳狀液

——熱變性或加化學(xué)交聯(lián)劑等——納米粒藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論

(1)白蛋白納米球：基本工藝由Scheffel等(1972)提出，步驟是：200～50g/L的白蛋白與藥物(或同時還有磁性粒子做成磁性納米球)溶于或分散入水中作水相，加入到40～80倍體積的油相中攪拌或超聲乳化得W／O型乳狀液，將此乳狀液快速滴加到熱油(100一180℃)中并保持10min；白蛋白變性形成含有水溶性藥物(或還有磁性粒子)的納米球，再攪拌并冷至室溫，加醚分離納米球，于3000ｒ離心，再用醚洗滌，既得。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論(2)明膠納米球：明膠作材料時，可膠凝后化學(xué)交聯(lián)。如將W／O型乳狀液中的明膠乳滴冷卻至膠凝點以下用甲醛交聯(lián)固化，可用于對熱敏感的藥物。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論(3)殼聚糖（CS）納米球：殼聚糖分子中含有－NH2,在酸性條件下帶正電荷，用負(fù)電荷豐富的離子交聯(lián)劑（三聚磷酸鈉）使凝聚成帶負(fù)電荷的納米粒。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論2.乳化聚合法以水作連續(xù)相的乳化聚合法是目前制備納米粒最主要方法之一。制備納米粒的基本流程如下：聚氰基丙烯酸烷酯單體(PACA)—攪拌下滴入→水相(含藥物與穩(wěn)定劑的酸性水溶液)—攪拌乳化→乳狀液—調(diào)pH交聯(lián)，繼續(xù)攪拌→納米粒藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論(1)聚氰基丙烯酸烷酯納米粒：聚氰基丙烯酸烷酯(polyalkvlcvanoacrylate，簡稱PACA)納米粒極易生物降解，在體內(nèi)幾天即可消除。

藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論

(2)聚甲基丙烯酸甲酯納米粒：

聚甲基丙烯酸甲酯(polvmethvlmethacrvlate，簡稱PMMA)，由ｒ-輻射乳化聚合法或化學(xué)引發(fā)聚合法制備。制備PMMA納米粒時—般不加乳化劑，但如加入高分子保護(hù)膠(如蛋白質(zhì))可使納米粒的粒徑分布變窄。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論3.液中干燥法基本工藝流程如下：

含藥物的揮發(fā)性溶劑作油相+含乳化劑的水相—攪拌或超聲或高壓乳勻機(jī)乳化

→O/W型乳狀液攪拌—除去揮發(fā)性溶劑→納米粒

藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論4.自動乳化法自動乳化的基本原理是：在特定條件下，乳狀液中的乳滴由于界面能降低和界面騷動，而自動形成更小的、納米級乳滴。再固化、分離，即得納米粒。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論5．聚合物膠束法

如IDM（難溶性的吲哚美辛）以PVP-b-PLA或PEG-b-PLA為兩親嵌段共聚物，將IDM與共聚物共溶于DMSF（二甲基亞砜）或乙醇中，用水透析、濾膜過濾制備40－100nm的納米粒。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論三、固體脂質(zhì)納米粒的制備方法

固體脂質(zhì)納米粒（SolidLipidNanoparticles，SLN）系指以生物相容的高熔點脂質(zhì)為骨架材料制成的納米粒。SLN是近幾年剛剛發(fā)展起來的較有前途的新型給藥載體系統(tǒng)。

由于骨架材料在室溫是固體，所以SLN既具有聚合物納米粒的物理穩(wěn)定性高、藥物泄漏少、緩釋性好的特點，又兼有脂質(zhì)體毒性低、易于大規(guī)模生產(chǎn)的優(yōu)點。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論1.熔融-勻化法(melt-homogenization)

它是制備SLN的經(jīng)典方法，即將熔融的高熔點脂質(zhì)、磷脂和表面活性劑在70℃以上進(jìn)行高壓勻化，冷卻后即可得到粒徑小(約300nm)、分布窄的納米粒（亦可用高速攪拌器得650nm左右的納米粒）。

藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論2.冷卻-勻化法(cold-homogenization)

是將藥物與高熔點脂質(zhì)混合熔融并冷卻后，與液氮或干冰一起研磨，然后與表面活性劑溶液在低于脂質(zhì)熔點5~10℃的溫度下進(jìn)行多次高壓勻化，即可得到粒徑稍大的納米粒，但適用于對熱不穩(wěn)定的藥物。

藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論3.納米乳法(microemulsion)

在熔融的高熔點脂質(zhì)中加入磷脂、助乳化劑與水制成微乳，再將其倒入冰水中冷卻即得。本法的關(guān)鍵是選用恰當(dāng)?shù)闹榛瘎褐榛瘎?yīng)為藥用短鏈醇或非離子型表面活性劑(其分子長度約為乳化劑分子長度的一半)。

藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論四、磁性納米粒的制備方法

第一步先用共沉淀反應(yīng)制備磁流體：取FeCl3和FeCl2分別溶于適量水中，過濾，濾液加水稀釋并加入適量分散劑后，超聲振蕩（同時以1500r/min攪拌），在40℃下以5ml/min的速度滴加適量NaOH（6mol/L），并在反應(yīng)結(jié)束后40℃保溫30min。將所得混懸液置于磁鐵上，使磁性氧化鐵粒子沉降，棄去上清液后，再加適量分散劑后超聲處理20min，最后過1

m篩，所得黑色膠體即為磁流體。

藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論第二步制備含藥磁性納米粒（以放線菌素D為例）：在1%葡萄糖和枸櫞酸水溶液（100ml）中加入0.7g磁流體微粒，超聲15min，用垂熔漏斗(孔徑9~15

m)濾去聚結(jié)的磁流體，加入3H-放線菌素D（2ml）和14C-氰基丙烯酸異丁酯單體（1.5ml），超聲3h后，以1ml/min流速通過置于磁場中的泵循環(huán)管道系統(tǒng)；移去外面磁鐵后，用含0.7%NaCl、0.2%CaCl2

2H2O的水溶液100ml洗凈管道內(nèi)的混合物，再經(jīng)超聲并用垂熔漏斗濾去聚結(jié)物后，即得到粒徑約220nm的放線菌素D聚氰基丙烯酸異丁酯磁性納米球。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論五、納米粒與亞微粒的修飾1.長循環(huán)納米球：用PEG修飾PLA/PGA共聚物納米球，表面被PEG覆蓋，所得的納米球表面親水性增強(qiáng)，明顯延長在血液循環(huán)中的滯留時間，稱長循環(huán)納米球。2.表面電荷修飾亞微粒:

紫杉醇PLGA（乙交酯共聚物）亞微粒表面帶負(fù)電荷，為了對帶負(fù)電荷的血管壁增加吸附，用陽離子表面活性劑DMAB(溴化雙十二烷基二甲基胺)修飾亞微粒，使亞微粒表面帶負(fù)電荷，提高紫杉醇的藥效。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論3．免疫納米球：單克隆抗體與藥物納米球、亞微粒結(jié)合，靜脈注射可產(chǎn)生自動靶向作用。4．溫度敏感納米粒與亞微粒:應(yīng)用溫敏高分子材料，溫度改變理化性質(zhì)改變，加速藥物釋放。5．pH敏感納米粒與亞微粒:某些高分子材料可在介質(zhì)pH改變時提高釋藥速率，而達(dá)到在pH不同的病灶組織實現(xiàn)靶向給藥。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論六、納米粒與亞微粒的工藝研究1.滅菌滅菌可引起納米粒與亞微粒不穩(wěn)定。納米粒常用于制備注射劑，一般須進(jìn)行滅菌，并測定滅菌后納米粒的質(zhì)量是否變化。過濾滅菌不會引起其理化性質(zhì)任何變化，對不粘稠、粒徑較小的納米粒系統(tǒng)特別適合。常用的滅菌方法有：煮沸滅菌、輻射滅菌、過濾滅菌、無菌操作等方法。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論2.貯藏納米粒與亞微粒貯藏穩(wěn)定性較差，納米粒的貯藏穩(wěn)定性與所用的材料有關(guān)，一般穩(wěn)定性較差。如聚ε-己內(nèi)酯納米?；鞈乙汉途廴樗峒{米?；鞈乙嚎稍谑覝刭A藏1年，而聚丙交酯-乙交酯(75:25或50:50)納米?；鞈乙阂栽?℃貯藏為宜。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論3.冷凍干燥納米粒于水溶液中不穩(wěn)定，因其聚合物材料易發(fā)生降解，從而引起納米粒形態(tài)變化和聚集，也可能引起藥物泄漏和變質(zhì)。將納米粒冷凍干燥，可明顯提高其穩(wěn)定性。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論七、納米粒與亞微粒的體內(nèi)研究載藥粒子在體內(nèi)的分布與載體的性質(zhì)、粒徑的大小、疏水性和表面電荷等密切相關(guān)，當(dāng)然也與給藥途徑有關(guān)。（一）注射給藥（二）口服給藥藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論

八、納米粒的質(zhì)量評定納米粒的質(zhì)量要求基本上與微囊、微球一致1.形態(tài)和粒徑分布通常采用電鏡觀察形態(tài)，并提供照片。應(yīng)為球形或類球形，無粘連。粒徑分布可采用激光散射粒度分析儀測定或電鏡照片經(jīng)軟件分析.藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論2.￡電位￡電位對納米?；騺單⒘５姆€(wěn)定性有較大影響。￡電位高，粒子不易沉降、凝結(jié)或聚集、體系穩(wěn)定；￡電位小，離子容易凝集，體系不穩(wěn)定。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論3.再分散性

凍干品的外觀應(yīng)為細(xì)膩疏松塊狀物，色澤均勻；加一定量水振搖，應(yīng)立即均勻分散成幾乎澄清均勻膠體溶液。再分散性可以用分散有不同量納米粒的介質(zhì)的濁度變化表示，如濁度與一定量介質(zhì)中分散的納米粒的量基本上呈線性關(guān)系，表示能再分散，線性回歸的相關(guān)系數(shù)愈接近1，表示再分散性愈好。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論4.包封率與泄漏率測定液體介質(zhì)中納米粒的藥物包封率；凍干品應(yīng)分散在液體介質(zhì)后再測定。液體介質(zhì)中納米粒的分離方法包括透析、凝膠柱、低溫超速離心等，分別測定系統(tǒng)中的總藥量和游離的藥量，從而計算出包封率。納米粒貯藏一定時間后再測定藥物的包封率，計算貯藏后的泄漏率。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論5.突釋效應(yīng)納米粒在開始0.5h內(nèi)的釋放量應(yīng)低于40％。6.穩(wěn)定性考察參考《中國藥典》規(guī)定的要求進(jìn)行。7.有機(jī)溶劑的限度在制備納米粒過程中采用了有機(jī)溶劑的，須檢查其殘留量，殘留量應(yīng)符合限度要求。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論九、納米粒作為藥物載體的應(yīng)用抗癌藥物載體受體介導(dǎo)的肝靶向納米粒藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論一、脂質(zhì)體的概念(一)脂質(zhì)體的定義及其結(jié)構(gòu)原理脂質(zhì)體(liposomes，或稱類脂小球，液晶微囊)是指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層形成的薄膜中間所制成的超微型球狀體，是一種類似微型膠囊的新劑型。1971年英國萊門(Rymen)等人開始將脂質(zhì)體用藥物載體。第六節(jié)脂質(zhì)體與類脂囊泡

藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論二、脂質(zhì)體的發(fā)展簡況脂質(zhì)體藥物產(chǎn)品商品名進(jìn)展情況兩性霉素B AmBisome 已上市

Amphotec 已上市

Abelect 已上市阿霉素 Myscet 已上市表阿霉素 DaunoXome 已上市長效-脂質(zhì)體阿霉素 Doxil 已上市長春新堿 臨床II/III紫杉醇 臨床II/III胰島素 DepoInsul 已上市Cytarabine DepoCyt 已上市Interleukin-2 臨床IIIFN-α 臨床II

藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論脂質(zhì)體是以磷脂、膽固醇等類脂質(zhì)為膜材，具有類細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，故作為藥物的載體，能被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬，增加藥物對淋巴組織的指向性和靶組織的滯留性。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論脂質(zhì)體透射電鏡圖

藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論三、脂質(zhì)體的膜材脂質(zhì)體的膜材主要由磷脂與膽固醇構(gòu)成，這兩種成分不但是形成脂質(zhì)體雙分子層的基礎(chǔ)物質(zhì)，而且本身也具有極為重要的生理功能，由它們所形成的“人工生物膜”易被機(jī)體消化分解，不像合成微囊(如尼龍微型膠囊)那樣往往在機(jī)體中難以排除。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論1、磷脂類磷脂類包括卵磷脂、腦磷脂、大豆磷脂以及其它合成磷脂等都可以作為脂質(zhì)體的雙分子層基礎(chǔ)物質(zhì)。我國研究脂質(zhì)體，以采用大豆磷脂最為適宜，因其成本比卵磷脂低廉，乳化能力強(qiáng)，原料易得，是今后工業(yè)生產(chǎn)脂質(zhì)體的重要原料，而卵磷脂的成本要比豆磷脂高得多，不宜大量生產(chǎn)。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論磷脂為天然生理化合物，其生理功能：(1)可使巨噬細(xì)胞應(yīng)激性增強(qiáng)，即巨噬細(xì)胞數(shù)增加，吞噬功能增強(qiáng)；(2)使血紅蛋白明顯增高；(3)增加紅細(xì)胞對抵抗力，使紅細(xì)胞在低滲液中避免溶血作用；藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論(4)磷脂與膽固醇在血液中應(yīng)維持一定比例，磷脂在血漿中起著乳化劑的作用，影響膽固醇化脂肪的運輸沉著，靜脈給予磷脂，可促進(jìn)粥樣硬化斑的消散，防止膽固醇引起的血管內(nèi)膜損傷；(5)能增強(qiáng)纖毛運動，肌肉收縮，加速表皮愈合，增強(qiáng)胰島素功能、骨細(xì)胞功能及神經(jīng)細(xì)胞功能。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論1．中性磷脂磷磷脂酰膽堿phosphatidylcholine是最常見的中性磷脂。有天然和合成兩種來源。與其它磷脂比較，它具有價格低、電中性、化學(xué)惰性等性質(zhì)。合成的磷脂酰膽堿：二棕櫚酰膽堿dipalmitoylphosphatidylcholine,DPPC二硬脂酰膽堿distearoylphosphatidylcholine,DSPC鞘磷脂sphingomyelin,SM磷脂酰乙醇胺phosphatidylethanolamine，PE）。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論2．負(fù)電荷磷脂負(fù)電荷磷脂又稱為酸性磷脂。制備脂質(zhì)體常用的負(fù)電荷脂質(zhì)有：磷脂酸（phosphatidicacid,PA）；磷脂酰甘油（phosphatidylglycerol,PG）；磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol,PI）；磷脂酰絲氨酸（phosphatidylserine,PS）等。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論3．正電荷脂質(zhì)正電荷脂質(zhì)均為人工合成產(chǎn)品，目前常用的正電荷脂質(zhì)有：硬脂酰胺（stearylamine,SA）；膽固醇衍生物等。正電荷脂質(zhì)制備的脂質(zhì)體在基因的傳遞系統(tǒng)中應(yīng)用非常普遍。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論4．膽固醇cholesterol

膽固醇（Ch）是自然界膜中的另一類重要的組成成分。它是一種中性脂質(zhì)，亦屬于兩親性分子，但是親油性大于親水性。膽固醇的結(jié)構(gòu)藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論血液中的膽固醇是維持這種噬異變細(xì)胞白血球生存必不可少的物質(zhì)。如果血液中膽固醇過低，噬異變細(xì)胞白血球?qū)Π┌Y的辨別能力和分泌抗異變素的能力顯著降低。所以認(rèn)為膽固醇也具有一定的抗癌能力。還有報道指出卵磷脂能夠使膽固醇阻留在血液中，使血液中膽固醇量提高，有利于抗癌作用的發(fā)揮。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)原理脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)原理與由表面活性劑構(gòu)成的膠團(tuán)不同，后者是由單分子層組成，而脂質(zhì)體是由雙分子層所組成。膠團(tuán)溶液用肉眼觀察，呈透明狀；而脂質(zhì)體是用類脂質(zhì)(如卵磷脂，膽固醇等)構(gòu)成雙分子為膜材包合而成。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論磷脂的結(jié)構(gòu)式中含有一個磷酸基團(tuán)和一個含氨的堿基(季銨鹽)，均為親水性基團(tuán)，還有兩個較長的烴鏈為親油團(tuán)。分子中磷酸部分極性很強(qiáng)，溶于水；但烴鏈R與R為非極性部分，不溶于水。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論把類脂質(zhì)的醇溶液倒入水面時，醇很快地溶解于水，而類脂分子則排列在空氣-水的界面上，它們的極性部分在水里，親油的非極性部分則伸向空氣中，當(dāng)極性類脂分子被水完全包圍時，其極性基團(tuán)面向兩側(cè)的水相，而非極性的烴鏈彼此面對面締合成雙分子而形成球狀。藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論藥劑學(xué)18章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論膽固醇亦屬于兩親物質(zhì)，其結(jié)構(gòu)上亦有親油和親水兩種基團(tuán)，從膽固醇的結(jié)構(gòu)來看，其親油性較親水性強(qiáng)。用磷脂與膽固醇作脂質(zhì)體的膜材時，必須先將類脂質(zhì)溶于有機(jī)溶劑中配成溶液，然后蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，在器壁上使成勻的類脂質(zhì)薄膜，此薄膜是由磷脂與膽固醇混合分子相互間隔定