細(xì)胞生物學(xué)糖尿病

關(guān)于細(xì)胞生物學(xué)糖尿病病例：1、患者姓名：吳祖春，男，67歲。因“多飲、多食多尿伴消瘦二十年”入院。2、病史要點(diǎn)：患者于二十年前無明顯誘因下出現(xiàn)多飲、多食多尿，伴有消瘦，每日飲水量明顯增多，飯量大增，夜尿頻多，平均10次/每晚左右，當(dāng)時(shí)無排尿困難，無尿路刺激癥狀，體重由90公斤漸降至70公斤，現(xiàn)約50公斤，查血糖偏高，診斷糖尿病，曾服消褐丸治療，未監(jiān)測血糖，控制情況不詳，三天前在我院留觀，昨測空腹血糖11.51mmol/l，總蛋白54.2mmol/l，白蛋白30.3mmol/l，BUN15mmol/l，Crea259umol/l,CHO7.88mmol/l,隨機(jī)血糖30mmol/l以上，改用胰島素降血糖，患者夜眠差，情緒激動，大聲喊叫，建議家屬住院監(jiān)控血糖，調(diào)整用藥?；颊邿o胸悶、心悸，無頭暈、頭痛，無乏力、倦怠，胃鈉無減退。第2頁,共28頁，2024年2月25日，星期天3、既往史：患者平素體質(zhì)一般，有高血壓史20余年，未規(guī)律服藥治療，結(jié)腸癌手術(shù)史三年，四月前腦梗塞及股骨頸骨折史，遺留口齒含糊及左下肢畸形，否認(rèn)藥物過敏史，無急慢性傳染病史。4查體：T37℃，P80次/分，BP175/80mmHg,神志清，精神可，消瘦貌，查體合作，對答切題，淺淋巴結(jié)無腫大，鞏膜無黃染，瞳孔等大，光反射存在，心率齊78次/分，兩肺呼吸音尚清，未聞啰音，腹無壓痛，下腹正中見10cm手術(shù)疤痕，肝脾肋下未及，腎區(qū)無叩壓擊痛，腸鳴音不活躍。四肢肌力5級，四肢肌張力正常。雙下肢無水腫，病理征未引出。5輔助檢查：尿常規(guī)：微渾濁、葡萄糖4+、蛋白3+?？崭寡?1.51mmol/l,總蛋白54.2mmol/l，白蛋白30.3mmol/l，BUN15mmol/l,Crea259umol/l,CHO7.88mmol/l，隨機(jī)血糖30mmol/l以上二、診斷：2型糖尿病第3頁,共28頁，2024年2月25日，星期天第4頁,共28頁，2024年2月25日，星期天糖尿病(diabetesmellitus，DM)定義

糖尿病是一組以血漿葡萄糖（簡稱血糖）水平升高為特征的代謝性疾病群。引起血糖升高的病理生理機(jī)制是胰島素分泌缺陷及（或）胰島素作用缺陷。血糖明顯升高時(shí)可出現(xiàn)多尿、多飲、體重減輕，有時(shí)尚可伴多食及視物模糊。糖尿病可危及生命的急性并發(fā)癥為酮癥酸中毒及非酮癥性高滲綜合征。糖尿病患者長期血糖升高可致器官組織損害，引起臟器功能障礙以致功能衰竭。在這些慢性并發(fā)癥中，視網(wǎng)膜病變可導(dǎo)致視力喪失；腎病變可導(dǎo)致腎功能衰竭；周圍神經(jīng)病變可導(dǎo)致下肢潰瘍、壞疽、截肢和關(guān)節(jié)病變的危險(xiǎn)；自主神經(jīng)病變可引起胃腸道、泌尿生殖系及心血管等癥狀與性功能障礙；周圍血管及心腦血管合并癥明顯增加，并常合并有高血壓、脂代謝異常。如不進(jìn)行積極防治，將降低糖尿病患者的生活質(zhì)量，壽命縮短，病死率增高。。第5頁,共28頁，2024年2月25日，星期天關(guān)于2型糖尿病知識點(diǎn)2型糖尿?。阂砸葝u素抵抗為主，伴胰島素分泌不足，至以胰島素分泌不足為主伴胰島素抵抗（WHO1999標(biāo)準(zhǔn)）。2型糖尿病也叫成人發(fā)病型糖尿病，多在35~40歲之后發(fā)病，占糖尿病患者90%以上。2型糖尿病病人體內(nèi)產(chǎn)生胰島素的能力并非完全喪失，有的患者體內(nèi)胰島素甚至產(chǎn)生過多，但胰島素的作用效果卻大打折扣，因此患者體內(nèi)的胰島素可能處于一種相對缺乏的狀態(tài)。可以通過某些口服藥物刺激體內(nèi)胰島素的分泌。但到后期仍有部分病人需要像1型糖尿病那樣進(jìn)行胰島素治療?？傊?型糖尿病治療的短期目標(biāo)是控制血糖，長期目標(biāo)是預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。其基礎(chǔ)治療方案主要由運(yùn)動和飲食構(gòu)成，但是藥物治療和血糖監(jiān)測往往也非常關(guān)鍵第6頁,共28頁，2024年2月25日，星期天【案例討論問題】：

1.請分析診斷依據(jù)；

2.糖尿病以高血糖為基本癥狀，請分析機(jī)體血糖調(diào)節(jié)的生理學(xué)機(jī)制、涉及器官的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)；

3.請分析調(diào)節(jié)機(jī)體血糖的細(xì)胞因子的分子結(jié)構(gòu)、細(xì)胞內(nèi)合成、分泌過程；

4.請分析機(jī)體刺激血糖調(diào)節(jié)細(xì)胞因子分泌的細(xì)胞學(xué)機(jī)制；

5.請分析血糖調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的細(xì)胞學(xué)作用機(jī)制（信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程）；

6.請分析糖尿病的發(fā)病機(jī)制；

7.請分析與2型糖尿病有關(guān)的遺傳因素。第7頁,共28頁，2024年2月25日，星期天1.診斷依據(jù)分析病人數(shù)據(jù)正常值空腹血糖11.51mmol/l3.0～6.0mmol/l總蛋白54.2mmol/l60～80mg/dl白蛋白30.3mmol/l35～55mg/dlBUN15mmol/l9～20mg/dlCrea0.259mmol/l0.5～1.1mg/dlCHO7.88mmol/l3.365.78mmol/l隨機(jī)血糖30mmol/l以上<=11.1mmol/l

第8頁,共28頁，2024年2月25日，星期天2.血糖調(diào)節(jié)的生理學(xué)機(jī)制

血糖平衡的調(diào)節(jié)主要建立在反饋調(diào)節(jié)和激素之間的拮抗作用上。人體內(nèi)血糖含量升高時(shí)，刺激胰島B細(xì)胞，促進(jìn)它分泌胰島素，同時(shí)作用于胰島A細(xì)胞，使之減少胰高血糖素的分泌。當(dāng)胰島素隨血液運(yùn)輸?shù)礁魏图∪獾绕鞴倩蚪M織時(shí)，能促進(jìn)細(xì)胞對葡萄糖的攝取和利用，還可促進(jìn)肝細(xì)胞和肌肉細(xì)胞將葡萄糖合成為糖原儲存起來，從而使血糖含量下降。當(dāng)血糖含量降低到一定程度時(shí)，就會抑制胰島素的分泌，增加胰高血糖素的分泌，從而促進(jìn)肝糖原的分解，形成較多的葡萄糖，使血糖含量升高?？梢娨葝u素和胰高血糖素可調(diào)節(jié)血糖含量，血糖含量變化反過來影響胰島素和胰高血糖素的分泌，這就是反饋調(diào)節(jié)。胰島素可以降血糖，胰高血糖素可以升血糖，不同激素對某一生理效應(yīng)發(fā)揮相反的作用，這就是拮抗作用。第9頁,共28頁，2024年2月25日，星期天第10頁,共28頁，2024年2月25日，星期天

器官的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)第11頁,共28頁，2024年2月25日，星期天3.胰島素的分子結(jié)構(gòu)胰島素是由胰島β細(xì)胞受內(nèi)源性或外源性物質(zhì)如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一種蛋白質(zhì)激素。含有16種51個(gè)氨基酸，是一種小分子蛋白質(zhì)，分子量為5700，有A和B兩條多肽鏈，A、B鏈間有兩個(gè)二硫鍵相連。A鏈有21個(gè)氨基酸殘基，內(nèi)部還有一個(gè)二硫鍵，連接第6與第11個(gè)氨基酸殘基；B鏈有30個(gè)氨基酸殘基。最初，胰島素由動物胰腺中提取。不同種屬動物（人、豬和牛等）胰島素成分有異，但功能大體相同，只在胰島素結(jié)構(gòu)上的差異使得其在生理效應(yīng)和藥物動力學(xué)上稍有不同。胰島素參與調(diào)節(jié)糖代謝，控制血糖平衡，可用于治療糖尿病。其分子量為5808道爾頓。第12頁,共28頁，2024年2月25日，星期天胰島素的合成、分泌過程

胰島素的生物合成和分泌胰島素基因位于11P15．5，含3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子。生物合成先轉(zhuǎn)錄成446bp的mRNA，編碼前胰島素原的肽鏈。然后按此mRNA為模板，翻譯合成整個(gè)肽鏈。

首先合成含疏水氨基酸殘基的信號肽。新合成的信號肽及mRNA--核糖體復(fù)合物與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)游離的信號肽識別顆粒(signalrecognitionparticle)桕結(jié)合．再被位于粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的信號肽識別蛋白的受體，也稱錨泊蛋白(dockingprotein)所識別，使核糖體附著于膜上，并使信號肽與膜上的信號順序受體(signsequencereceptor)相互作用，并引導(dǎo)信號肽穿過粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜。信號肽識別蛋白具有GTP水解酶活性．使信號肽與質(zhì)膜上的信號順序受體結(jié)合后即水解而與核糖體復(fù)合物分離。信號肽在引導(dǎo)肽鏈穿過粗面內(nèi)質(zhì)剛時(shí)或其后數(shù)秒內(nèi)即被信號肽酶切除．肽鏈繼續(xù)延伸直至終止信號出現(xiàn)．完成胰島素原的合成。胰島素原肽鏈合成完畢后，分子折疊．形成特定構(gòu)型，由蛋白巰基還原酶催化形成二硫鍵．并被轉(zhuǎn)移至高爾基器進(jìn)一步加工。成熟的β顆粒向細(xì)胞膜附近的微小管移動，排列依附在微小管旁。β細(xì)胞受到刺激后，微小管收縮使β顆粒向細(xì)胞表面移動，β顆粒膜與細(xì)胞膜融合，膜在融合點(diǎn)破裂．經(jīng)胞吐作用將細(xì)胞膜內(nèi)胰島素結(jié)晶釋放到細(xì)胞間隙，剩余的顆粒膜插入細(xì)胞質(zhì)膜，其蛋白質(zhì)成為質(zhì)膜的一部分。在此過程中，細(xì)胞漿中的Ca2+增加微小管的活動，加速β顆粒的移動，促進(jìn)胰島素分泌。

第13頁,共28頁，2024年2月25日，星期天信號肽假說：信號肽與SRP結(jié)合→肽鏈延伸終止→SRP與受體結(jié)合→SRP脫離信號肽→肽鏈在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上繼續(xù)合成，并同時(shí)通過移位子進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔→信號肽切除→肽鏈延伸至終止→翻譯體系解散。信號識別顆粒（signalrecognitionpartical,SRP）第14頁,共28頁，2024年2月25日，星期天機(jī)體刺激血糖調(diào)節(jié)細(xì)胞因子分泌的細(xì)胞學(xué)機(jī)制

1、血糖濃度升高——血管壁等處的化學(xué)感受器興奮～傳入神經(jīng)～下丘腦中調(diào)節(jié)血糖平衡的某一區(qū)域～傳出神經(jīng)～胰島B細(xì)胞分泌胰島素～肝臟，骨胳肌脂肪組織等處的體細(xì)胞～血糖濃度降低。

2、血糖濃度過低——血管壁等處的化學(xué)感受器興奮～傳入神經(jīng)～下丘腦中調(diào)節(jié)血糖平衡的某一區(qū)域～傳出神經(jīng)～胰島A細(xì)胞分泌胰高血糖素，腎上腺髓質(zhì)分泌腎上腺素～肝臟等處的體細(xì)胞～血糖濃度升高第15頁,共28頁，2024年2月25日，星期天5.

血糖調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的細(xì)胞學(xué)作用機(jī)制

胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

胰島素(包括IGFI、IGFII)信號所激發(fā)的信號傳遞途徑主要有二:1、Ras．MAP激酶途徑2、PI3一激酶途徑第16頁,共28頁，2024年2月25日，星期天胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑2．1當(dāng)胰島素或IGF與胰島素受體結(jié)合后，引起受體自身磷酸化，從而使其酪氨酸蛋白激酶活化，后者立即使胞質(zhì)內(nèi)IRS一1及Shc的酪氨酸磷酸化，形成的磷酸酪氨酸殘基為含SH2的Grb2結(jié)合。Grb2由1個(gè)SH2及2個(gè)SH3結(jié)構(gòu)域組成，后者又可與Sos結(jié)合并使之活化，激活的Sos即可與質(zhì)膜上的Ras相結(jié)合。Sos具有鳥苷酸交換蛋白(GEF)的作用，可使Ras結(jié)合的GDP脫落而結(jié)合GTP，使之活化。Ras的下游信息傳遞是一系列蛋白激酶的級聯(lián)傳遞和放大過程?；罨腞as-GTP可與一個(gè)絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶Raf-1的N端結(jié)合并使之活化，活化Raf-1的C端再與另一個(gè)酪氨酸／蘇氨酸蛋白激酶MEK(MAP及ERKkinase)相結(jié)合，并使之激活。第17頁,共28頁，2024年2月25日，星期天酪氨酸蛋白激酶受體（TPKreceptor）結(jié)構(gòu)：是由1條多肽鏈構(gòu)成的跨膜糖蛋白N端位于質(zhì)膜外，是配體的結(jié)合部位，跨膜區(qū)域近膜結(jié)構(gòu)域酪氨酸蛋白激酶結(jié)構(gòu)域C端位于胞質(zhì)內(nèi)使底物磷酸化，與細(xì)胞的增殖、分化、癌變有關(guān)。配體受體結(jié)合受體蛋白質(zhì)構(gòu)象改變（存在自身磷酸化位點(diǎn)，調(diào)節(jié)酪氨酸激酶活性）配體:胰島素(insulin)表皮生長因子(EGF)血小板衍生生長因子(PDGF)神經(jīng)生長因子(NGF)成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)功能：第18頁,共28頁，2024年2月25日，星期天酪氨酸蛋白激酶途徑1、特征：信號分子（配體）胰島素、多種生長因子及原癌基因（kit、fins）通過TPK-Ras-MAPK途徑發(fā)揮作用。圖2-5-68酪氨酸蛋白激酶途徑TPK:酪氨酸蛋白激酶Ras:原癌基因MAPK:有絲分裂原激活蛋白酶激酶CRB2：銜接蛋白，2、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制信息物質(zhì)+受體復(fù)合物CRB2可與SOS結(jié)合，募集SOS到細(xì)胞膜SOS激活膜結(jié)合蛋白Ras激活Raf蛋白激活MAPKK激活MAPK激活轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄核內(nèi)細(xì)胞質(zhì)使胞質(zhì)底物蛋白磷酸化調(diào)節(jié)代謝細(xì)胞外信息物質(zhì)+TPK活性受體TPK在細(xì)胞生長、分化中起重要作用。第19頁,共28頁，2024年2月25日，星期天胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑2．2RasMAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑Ras是分子量為21kDa的錨定在細(xì)胞膜上的三磷酸鳥苷(GTP)結(jié)合蛋白,在細(xì)胞生長信號的傳遞中起著關(guān)鍵性的作用。當(dāng)Ras與GTP結(jié)合時(shí)為有活性狀態(tài),參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo),若與二磷酸鳥苷(GDP)結(jié)合時(shí)則處于無活性狀態(tài),信號傳遞中止。以上數(shù)據(jù)來源長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)第24卷第3期2008年6月第20頁,共28頁，2024年2月25日，星期天6.糖尿病發(fā)病機(jī)制糖尿病的發(fā)病機(jī)制可歸納為不同病因?qū)е乱葝uβ細(xì)胞分泌缺陷及（或）周圍組織胰島素作用不足。胰島素分泌缺陷可由于胰島β細(xì)胞組織內(nèi)興奮胰島素分泌及合成的信號在傳遞過程中的功能缺陷，亦可由于自身免疫、感染、化學(xué)毒物等因素導(dǎo)致胰島β細(xì)胞破壞，數(shù)量減少。胰島素作用不足可由于周圍組織中復(fù)雜的胰島素作用信號傳遞通道中的任何缺陷引起。胰島素分泌及作用不足的后果是糖、脂肪及蛋白質(zhì)等物質(zhì)代謝紊亂。依賴胰島素的周圍組織（肌肉、肝及脂肪組織）的糖利用障礙以及肝糖原異生增加導(dǎo)致血糖升高、脂肪組織的脂肪酸氧化分解增加、肝酮體形成增加及合成甘油三酯增加；肌肉蛋白質(zhì)分解速率超過合成速率以致負(fù)氮平衡。這些代謝紊亂是糖尿病及其并發(fā)癥、伴發(fā)病發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)。第21頁,共28頁，2024年2月25日，星期天糖尿病與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)胰島素受體屬于TPK（酪氨酸蛋白激酶）家族，糖尿病的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙主要是指胰島素受體異常。主要有如下三種類型：（1）遺傳性胰島素受體異常（2）自身免疫性胰島素受體異常（血液存在抗胰島素受體的抗體）（3）繼發(fā)性胰島素受體異常受體數(shù)量減少受體與配體的親和力降低受體的TPK活性降低糖尿病胰島素抵抗、代償性高胰島素血癥。胰島素受體繼發(fā)性下調(diào)，最終使β-細(xì)胞逐漸衰竭，血漿胰島素水平下降第22頁,共28頁，2024年2月25日，星期天7.2型糖尿病的遺傳因素

T2DM也是復(fù)雜的遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，目前對T2DM的病因仍然認(rèn)識不足，T2DM可能是一種異質(zhì)性情況。

1．遺傳因素與環(huán)境因素T2DM是由多個(gè)基因及環(huán)境因素綜合引起的復(fù)雜病，其遺傳特點(diǎn)為：①參與發(fā)病的基因很多，分別影響糖代謝有關(guān)過程中的某個(gè)中間環(huán)節(jié)，而對血糖值無直接影響；②每個(gè)基因參與發(fā)病的程度不等，大多數(shù)為次效基因，可能有個(gè)別為主效基因；③每個(gè)基因只是賦予個(gè)體某種程度的易感性，并不足以致病，也不一定是致病所必需；④多基因異常的總效應(yīng)形成遺傳易感性。第23頁,共28頁，2024年2月25日，星期天

糖尿病(Diabetes)分1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病及其他特殊類型的糖尿病。在糖尿病患者中，2型糖尿病所占的比例約為95%。1型糖尿病

1型糖尿病是由免疫介導(dǎo)的胰島B細(xì)胞選擇性破壞所致。淋巴因子和自由基亦招致CIM4T淋巴細(xì)胞趨向損害部位并活化之，同時(shí)巨噬細(xì)胞亦提呈病毒抗原或受損B細(xì)胞的自身抗原予CD4淋巴細(xì)胞，活化的CD4細(xì)胞進(jìn)一步活化B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒抗體和抗B細(xì)胞的自身抗體，促進(jìn)B細(xì)胞的破壞。在1型糖尿病發(fā)病前及其病程中，體內(nèi)可檢測多種針對B細(xì)胞的自身抗體，如胰島細(xì)胞抗體(ICA)、胰島素抗體(IAA)、谷氨酸脫羧酶抗體(GAD抗體)和胰島素瘤相關(guān)蛋白抗體等。

第24頁,共28頁，2024年2月25日，星期天2型糖尿病大量研究已顯示，人體在高血糖和高游離脂肪酸（FFA）的刺激下，自由基大量生成,進(jìn)而啟動氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激信號通路的激活會導(dǎo)致胰島素抵抗（IR）、胰島素分泌受損和糖尿病血管病變。由此可見，氧化應(yīng)激不僅參與了2型糖尿病的發(fā)病過程，也構(gòu)成糖尿病晚期并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制。氧化應(yīng)激與糖尿病相互促進(jìn),形成一個(gè)難以打破的怪圈。胰島素抵抗可以先于糖尿病發(fā)生,在其作用下，疾病早期胰島素代償性分泌增加以保持正常糖耐量。當(dāng)胰島素抵抗增強(qiáng)、胰島素代償性分泌減少或二者共同出現(xiàn)時(shí)，疾病逐漸向糖耐量減退和糖尿病進(jìn)展，血糖開始升高。高血糖和高FFA共同導(dǎo)致ROS大量生成和氧化應(yīng)激，也激活應(yīng)激敏感信號途徑，從而又加重胰島素抵抗，臨床上表現(xiàn)為糖尿病持