中藥注射劑不良反應(yīng)報告分析

目錄307251.1材料 摘要目的：對中成藥不良反應(yīng)事件進行探究，總結(jié)中藥注射劑不良反應(yīng)特點并提出合理規(guī)避措施，促進臨床合理用藥。方法：使用回顧性分析方法對重慶市江津區(qū)中醫(yī)院2020年1月-2021年12月上報的中藥注射劑不良反應(yīng)事件進行統(tǒng)計分析。結(jié)果：64例中成藥不良反應(yīng)事件中，中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率為79.69%；從性別與年齡比較來看，女性(56.86%)比男性(43.14%)更容易發(fā)生中藥注射劑不良反應(yīng)，中老年群體不良反應(yīng)發(fā)生率為86.28%；臨床使用發(fā)生不良時涉及系統(tǒng)最多的中藥注射劑為刺五加注射液及谷紅注射液；累及的系統(tǒng)最多的是皮膚及其附件損害(50.98%)；中藥注射劑不良反應(yīng)具有不可預(yù)知性，且伴隨嚴(yán)重性。結(jié)論：中藥注射劑不良反應(yīng)與患者的性別及年齡、給藥途徑、藥品的種類等密切相關(guān)。臨床使用時必須遵循中醫(yī)理論中的辯證論治思想，精準(zhǔn)辯證，合理施治，以提高中藥注射劑的合理使用率。關(guān)鍵詞：中藥注射劑；不良反應(yīng)；不可預(yù)知性

AbstractObjective:ToexploretheadversereactionsofproprietaryChinesepatentmedicine,summarizethecharacteristicsofTCMinjectionadversereactionsandproposereasonableavoidancemeasurestopromoterationalclinicaldruguse.Methods:MakestatisticalanalysisontheadversereactioneventsofTCMinjectionfromJanuary2020-12/2021.Results:Amongthe64casesofTCMreactions,theincidenceofadversereactionsofTCMinjectionswas79.69%；intermsofgenderandage,women(56.86%)weremorelikelytohaveadversereactionsofTCMinjectionsthanmen(43.14%),andtheincidenceofadversereactionsintheelderlygroupwas86.28%；themostinvolvedsystemsinclinicalusewereZhuWujiainjectionandGuhonginjection；themostinvolvedsystemswereskinandaccessorydamage(50.98%)；theadversereactionsofTCMinjectionswereunpredictableandaccompaniedwithseverity.Conclusion:TheadversereactionsofTCMinjectionarecloselyrelatedtothegender,age,routeofadministrationandtypeofdrug.Inclinicaluse,wemustfollowthedialecticaltheoryofTCMtheory,precisedialecticsandreasonabletreatment,soastoimprovethereasonableutilizationrateofTCMinjections.Keywords:TraditionalChinesemedicineinjection；adversereactions；unpredictability

前言中中藥注射劑是指從中藥飲片或天然藥物中提取有效成分純化后，制成的供注入人體的溶液、乳狀液及臨用前配制為溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑。[1][2]中藥注射劑不良反應(yīng)指合格的中藥注射劑在正常的用法用量下注射后產(chǎn)生的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。[3]2020年1月世界衛(wèi)生組織(WHO)宣布新型冠狀病毒(2019novelcoronavrius，2019-nCoV)感染的肺炎疫情為“國際性的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”。[4]重型及危重型患者在臨床治療期推薦使用中藥注射劑，根據(jù)臨床證候可單獨使用其中一種也可聯(lián)合其中兩種或者是與中藥湯劑進行聯(lián)合使用。[5]基于《新型冠狀病毒肺炎診療方案》在此次疫情中做出的重大貢獻，中藥注射劑受到了國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界的關(guān)注，但是在臨床使用中易發(fā)生不良反應(yīng)，尤其是女性和中老年群體最突出，常累及多個器官/系統(tǒng)，并在不可預(yù)知的同時伴隨嚴(yán)重性。因此，分析中藥注射劑的不良反應(yīng)特點并根據(jù)實際情況提出不良反應(yīng)的預(yù)防措施是提高中藥注射劑合理使用率的重要措施。本研究以重慶市江津區(qū)中醫(yī)院為研究場所，運用回顧性分析方法對該院2020年1月-2021年12月上報的中成藥不良反應(yīng)事件進行分析，總結(jié)中成藥不良反應(yīng)給藥途徑的特點、中藥注射劑不良反應(yīng)與年齡及性別、涉及的藥物、累及的系統(tǒng)等的關(guān)聯(lián)，以及發(fā)生不良反應(yīng)的不可預(yù)知性，提出臨床合理用藥建議，促進中藥注射劑的健康發(fā)展。1材料與方法1.1材料通過查閱2020年1月-2021年12月重慶市江津區(qū)中醫(yī)院上報的不良反應(yīng)事件，結(jié)合具體的臨床使用情況，對上報的331例不良反應(yīng)事件進行分析，首先按本質(zhì)將其分為266例化學(xué)藥不良反應(yīng)事件和64例中成藥不良反應(yīng)事件，其次按給藥途徑將中成藥不良反應(yīng)事件分為非注射給藥(如口服給藥、皮膚給藥等)13例，注射給藥(包括肌肉注射、靜脈滴注、穴位注射)51例(2020年1-12月30例；2021年1-12月21例)。1.2方法1.2.1納入及排除方法設(shè)立納入標(biāo)準(zhǔn)為①重慶市江津區(qū)中醫(yī)院近幾年上報的所有不良反應(yīng)事件；②臨床工作中發(fā)生的所有不良反應(yīng)事件。設(shè)立排除標(biāo)準(zhǔn)為①除重慶市江津區(qū)中醫(yī)院2020年1月-2021年12月以外的不良反應(yīng)事件；②所有化學(xué)藥不良反應(yīng)但不包括含有中成藥聯(lián)合使用的③不包括中成藥的不良反應(yīng)事件1.2.2計算方法為明確不同類別的占比程度，并以此發(fā)掘中成藥不良反應(yīng)事件的類型情況以及中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)與年齡和性別、涉及的藥物、累及的系統(tǒng)/器官、不可預(yù)知性的關(guān)聯(lián)或特點，故以如下公式進行計算：占比(%)=×100%。2結(jié)果2.1中成藥不良反應(yīng)給藥途徑統(tǒng)計2020年1月-2021年12月該院共上報中成藥不良應(yīng)64例，13例為非注射給藥(占比20.31%)，51例為注射給藥(占比79.69%)，中藥注射劑不良反應(yīng)是中成藥不良反應(yīng)的主要組成部分，詳見表1。表12020年1月~2021年12月中成藥不良反應(yīng)給藥途徑統(tǒng)計非注射給藥注射給藥合計例數(shù)135164占比(%)20.31%79.69%100%2.2中藥注射劑不反應(yīng)性別及年齡統(tǒng)計該院中藥注射劑不良反應(yīng)女性占比56.86%(29例)，男性占比43.14%(22例)，女性發(fā)生該不良反應(yīng)的幾率大于男性。嬰幼兒、少兒和青少年幾乎不發(fā)生中藥注射劑不良反應(yīng)事件，其主要發(fā)生在中老年群體(占比86.28%)，詳見表2。表2中藥注射劑不良反應(yīng)性別及年齡統(tǒng)計性別年齡段占比(%)例數(shù)占比(%)男嬰幼兒(0~6)43.14%01.96%少兒(7~12)0青少年(13~17)0青年(18~45)1中年(46~69)1041.18%老年(>69)11女嬰幼兒(0~6)011.76%少兒(7~12)0青少年(13~17)56.86%1青年(18~45)5中年(46~69)1445.10%老年(>69)9合計100%512.3中藥注射劑不良反應(yīng)涉及的藥品統(tǒng)計在所收集的中藥注射劑不良反應(yīng)事件中共涉及23種中注射劑，刺五加注射液發(fā)生例數(shù)最多共8例，谷紅注射液居第二共發(fā)生7例，注射用血塞通和注射用血栓通分別排在第三和第四。通過分析發(fā)現(xiàn)刺五加注射液、谷紅注射液、注射用血塞通、注射用血栓通發(fā)生不良反應(yīng)時幾乎都累及多個系統(tǒng)。2.4中藥注射劑不良反應(yīng)累及的系統(tǒng)通過收集該院2020年1月-2021年12月的中藥注射劑不良反應(yīng)事件，對累及的系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)進行分析發(fā)現(xiàn)：首先皮膚及其附件損害26例(占比50.98%)是被累及最多的系統(tǒng)，其次是心血管系統(tǒng)14例(占比27.45%)；排在第三位的是神經(jīng)系統(tǒng)13例(占比25.49%)。如表4所示。表3中藥注射劑不良反應(yīng)累及系統(tǒng)統(tǒng)計累及器官例數(shù)占比(%)主要臨床表現(xiàn)皮膚及其附件損害2650.98%風(fēng)團、皮疹、瘙癢、丘疹、潮紅、潮紅、皮膚發(fā)熱、水泡心血管系統(tǒng)1427.45%心悸、心慌、靜脈炎、心悸加重、心前區(qū)壓榨感、心源性哮喘神經(jīng)系統(tǒng)1325.49%頭暈、頭痛、疼痛、寒戰(zhàn)、抽搐、乏力、虛汗、下肢疼痛、肢體震顫、煩躁、亂語、失眠、胡言呼吸系統(tǒng)1019.61%氣促、胸悶、喘息、氣緊、喘累、聲音嘶啞、咽痛、鼻塞、咽部水腫、紫紺消化系統(tǒng)11.96%小腹墜脹、尿急2.5中藥注射劑不良反應(yīng)新舊情況及嚴(yán)重程度2021年1月-12月該院共上報21例中藥注射劑不良反應(yīng)，新發(fā)生的8例(占比38.09%)，7例為一般不良反應(yīng)(指不經(jīng)或經(jīng)藥物干涉后不良反應(yīng)癥狀痊愈的情況)，1例為嚴(yán)重不良反應(yīng)(指經(jīng)藥物干預(yù)后不良反應(yīng)癥狀發(fā)生好轉(zhuǎn)，而不能痊愈的情況)；已有記載的13例(占比61.9%)，12例為一般不良反應(yīng)，1例為嚴(yán)重不良反應(yīng)，如表3所示。綜上所訴中藥注射劑不良反應(yīng)具有不可預(yù)知性，且伴隨嚴(yán)重性。表42021年中藥注射劑不良反應(yīng)新舊情況及嚴(yán)重程度統(tǒng)計已有記載占比(%)新的占比(%)一般1261.90%738.09%嚴(yán)重113討論3.1中成藥不良反應(yīng)與給藥途徑的關(guān)系據(jù)統(tǒng)計64例中成藥不良反應(yīng)事件中非注射給藥13例，占比20.31%；注射給藥51例，占比79.69%(詳見表1)，由此可知中藥注射劑不良反應(yīng)是中成藥不良反應(yīng)的主要組成部分。另外從2016年至2018年的中藥不良反應(yīng)/事件報告中可知中藥注射劑所占比例也均占首位[6]`[7]`[8]。中藥注射劑是供注入人體的無菌制劑，成分復(fù)雜且可能含有熱源。中醫(yī)認(rèn)為人是個整體調(diào)節(jié)體系，任何的病癥都不是單獨存在的，單一的靶向治療并不能達(dá)到治療效果，故以中醫(yī)藥理為基礎(chǔ)的中藥注射劑也具有多成分發(fā)揮多靶點、多途徑作用的特性，導(dǎo)致除作用于病癥靶點外還作用于其他系統(tǒng)/器官從而產(chǎn)生副作用，發(fā)生不良反應(yīng)。例如舒血寧注射液就包含1609余種成分[9]。熱源在中藥注射劑中以一種大分子物質(zhì)形式存在，進入人體后大概有30~90min的潛伏期，然后出現(xiàn)各種身體不適，嚴(yán)重的情況下出現(xiàn)休克甚至死亡[10]。遵循“能口服絕不注射，能注射絕不滴注”的用藥原則，中成藥是天然藥物提取物，成分復(fù)雜若進入體循環(huán)直接作用于靶向部位，當(dāng)發(fā)生不良反應(yīng)時迅速且嚴(yán)重。若必須注射或滴注，用藥后至少進行30minn的嚴(yán)密監(jiān)測，在確保安全的情況下才讓患者離去或繼續(xù)滴注。3.2中藥注射劑與性別、年齡的關(guān)系該院中藥注射劑不良反應(yīng)女性有29例占比56.86%，男性22例占比43.14%(詳見表2)，由此可見女性比男性更容易發(fā)生不良反應(yīng)。女性的呼吸系統(tǒng)本就比男性的脆弱，在相同的煙霧條件下女性患慢性阻塞性肺疾病的概率是高于男性的，不僅如此女性絕經(jīng)之后，會導(dǎo)致內(nèi)分泌的紊亂，從而使激素分泌失調(diào)，增加了女性的患病率。嬰幼兒、少兒、青少年幾乎不發(fā)生中藥注射劑不良反應(yīng)，該不良反應(yīng)在中老年人群體中最為常見(詳見表2)，這主要是因為這類群體因年邁器官功能減退，肝腎代謝功能退行性病變并伴隨有身體機能下降等不可抗力的原因。對于女性和中老年人等特殊群體，用藥時不能單純的認(rèn)為中藥藥性弱、副作用小，盲目加大使用劑量或延長用藥療程，應(yīng)全面認(rèn)識其藥性結(jié)合精準(zhǔn)辯證，合理施治并嚴(yán)格按照說明書的指示進行，選擇合理的用藥劑量、適宜的用藥間隔、相應(yīng)的給藥速度等。另外在合理用藥的同時，由于中老年群體肝腎功能不全，需對其用藥反饋進行重點監(jiān)測。3.3中藥注射劑不良反應(yīng)涉及的藥物特點該次調(diào)研共涉及23種中注射劑，通過分析發(fā)現(xiàn)累及系統(tǒng)例數(shù)最多的四種中藥注射劑依次為刺五加注射液、谷紅注射液、注射用血塞通、注射用血栓通(詳見表3)。刺五加注射液是從干燥的刺五加根莖中提取的無菌溶液，臨床上用于短暫性腦缺血發(fā)作、腦動脈硬化、腦血栓形成、腦栓塞等[11]；谷紅注射液主要由乙酰谷酰胺和紅花提取物組成，有效改善缺血性腦卒中應(yīng)激性肝損害[12]、血管性癡呆[13]等患者臨床癥狀，還可與尼莫地平[14]、尤瑞克林[15]等西藥聯(lián)合使用增強治療效果；注射用血塞通主要成分是三七總皂苷，對于臨床上治療穩(wěn)定型心絞痛[16]、腦梗死恢復(fù)期(瘀血阻滯證)[17]有顯著療效，并具有抑制凋亡和顯著的神經(jīng)保護作用[18]；注射用血栓通主要成分是三七皂苷，主要用于抗炎、改善血液環(huán)境、治療免疫性疾病等，四種中藥注射劑在臨床都被廣泛運用。綜上所訴，中藥注射劑成分復(fù)雜，發(fā)生不良反應(yīng)累及多個系統(tǒng)的原因與其免疫原性和廣泛使用相關(guān)。3.4中藥注射劑不良反應(yīng)累及的系統(tǒng)的特點臨床上中藥注射劑不良反應(yīng)主要涉及的系統(tǒng)為皮膚及附件損害(臨床表現(xiàn)為風(fēng)團、皮疹、瘙癢、丘疹、潮紅、潮紅、水泡、皮膚發(fā)熱，占比50.98%)、心血管系統(tǒng)(主要表現(xiàn)為心悸、心慌、靜脈炎、心悸加重、心前區(qū)壓榨感，占比27.45%)、神經(jīng)系統(tǒng)(主要表現(xiàn)有頭暈、頭痛、疼痛、寒戰(zhàn)、抽搐、乏力、虛汗、下肢疼痛、肢體震顫、占比25.49%)、呼吸系統(tǒng)(主要表現(xiàn)為氣促、胸悶、喘息、氣緊、喘累、聲音嘶啞、咽痛、鼻塞、紫紺、咽部水腫，占比19.61%)、消化系統(tǒng)(主要表現(xiàn)為小腹墜脹、尿急，占比1.96%)，皮膚及附件損害位居第一(詳見表4)。中藥注射劑與其他藥物相同在發(fā)生不良反應(yīng)的時候首先表現(xiàn)在皮膚上，這有可能是因為皮膚的易感性更強。任曉蕾,詹軼秋等對120例中藥注射劑進行研究結(jié)果顯示累及系統(tǒng)損害排第一的同樣是皮膚及其附件[19]。3.5中藥注射劑不良反應(yīng)不可預(yù)知特性及嚴(yán)重性2021年該院共上報21例中藥注射劑不良反應(yīng)事件，新發(fā)生的8例占三分之一以上，其中還有1例為嚴(yán)重不良反應(yīng)(詳見表5)，中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)具有不可預(yù)知特性并伴隨嚴(yán)重性。中藥注射劑從上世紀(jì)40年代開始在中國臨床上投入使用，使用時間短，臨床前研究數(shù)據(jù)匱乏，成分復(fù)雜難以分析故易發(fā)生說明書未記載的嚴(yán)重的不良反應(yīng)。具體的不良反應(yīng)類型分為以下幾種。3.4.1熱源反應(yīng)熱源反應(yīng)是由致熱源引起的反應(yīng)，在中藥注射劑中以一種大分子物質(zhì)的形式存在，主要是微生物及其代謝產(chǎn)物，例如病毒、細(xì)菌、內(nèi)毒素等，細(xì)菌內(nèi)毒素是細(xì)菌細(xì)胞壁上的脂多糖物質(zhì)，極微量(1~5ng/kg體重)的情況下便可引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如發(fā)熱、白細(xì)胞減少、微循環(huán)紊亂、系統(tǒng)炎癥反應(yīng)及器官功能衰竭等[20]。熱源進入人體后便會引起不良反應(yīng)甚至是休克，若不及時搶救則會危機其生命安全。中藥注射劑主要是天然藥物提取物，含有很高的細(xì)菌內(nèi)毒素，因此中藥注射液必須對熱原進行專項的生產(chǎn)控制。3.4.2過敏反應(yīng)與類過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)又稱超敏反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)，發(fā)生過敏反應(yīng)時通常會出現(xiàn)藥疹并伴有惡心、嘔吐、頭痛、胸悶等，嚴(yán)重的情況下會發(fā)生過敏性休克。中藥注射劑引起過敏反應(yīng)時主要為I型變態(tài)反應(yīng)，首次給藥不出現(xiàn)過敏反應(yīng)；再次給藥時激發(fā)過敏癥狀出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)。類過敏反應(yīng)又稱假過敏反應(yīng)、非過敏性藥物超敏反應(yīng)，與過敏反應(yīng)有著本質(zhì)上的區(qū)別。類過敏反應(yīng)是直接刺激肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞或補體的激活機制，釋放過敏介質(zhì)誘發(fā)機體發(fā)生一系列急性過敏樣癥狀并不需要中間體。中藥注射劑引起的不良反應(yīng)多為首次用藥后產(chǎn)生，故中藥注射劑的超敏反應(yīng)并不是真正的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，而是以類過敏反應(yīng)為主[21]。大部分中藥注射劑首次給藥便能發(fā)生過敏反應(yīng)癥狀，故在用藥過程中應(yīng)先按照說明書為患者進行過敏試驗，謹(jǐn)慎用藥。患者也應(yīng)需積極主動的配合醫(yī)護人員，對過敏史、藥物不良反應(yīng)史、既往病史進行詳細(xì)描述，為醫(yī)生合理用藥提供依據(jù)。結(jié)論綜上所述，中藥注射劑是中成藥不良反應(yīng)的主要組成部分，與患者的性別及年齡、給藥途徑、藥品的種類等密切相關(guān)。女性由于絕經(jīng)后激素紊亂比男性更易出現(xiàn)不良反應(yīng)；中老年人器官功能減退對藥物敏感度高且肝腎代謝功能退行性病變代謝能力差，易導(dǎo)致毒性蓄積，從而易發(fā)生不良反應(yīng)；根據(jù)中醫(yī)的整體觀念，單一的靶向治療并不能達(dá)到治療效果，故中藥注射劑運用廣泛具有多成分發(fā)揮多靶點、多途徑作用的特點，同時也導(dǎo)致在發(fā)生不良反應(yīng)時累及多個系統(tǒng)，尤其是易感性強的皮膚通常位居累及系統(tǒng)最多第一位；中藥注射劑發(fā)生的過敏反應(yīng)為類過敏反應(yīng)，在臨床使用過程中常不可預(yù)知的出現(xiàn)說明書未記載的嚴(yán)重的不良反應(yīng)。事實上中藥注射劑突破了中藥飲片在臨床使用中的局限性，刷新了傳統(tǒng)中藥的給藥方式，具有療效確切、作用迅速的特點，對急救和不能口服藥物的患者發(fā)揮著重要作用等優(yōu)點而在臨床上被廣泛運用。但由于其本身存在原材料來源復(fù)雜多樣、成分復(fù)雜、質(zhì)量控制困難、作用靶點多等特殊性而發(fā)生較多臨床不良反應(yīng)，因此在臨床使用時必須遵循中醫(yī)理論中的辯證論治思想，精準(zhǔn)辯證，合理施治，熟練掌握功能主治。具體表現(xiàn)為:使用中藥注射劑時嚴(yán)格按照說明書的指示進行配伍，選擇合理的用藥劑量、適宜的用藥間隔、相應(yīng)的給藥速度，絕不錯誤認(rèn)識中藥藥性，盲目加大劑量，延長用藥療程；中藥注射劑一般不混合配伍，特殊情況下必須謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥；對于身體功能減退、肝腎功能不全的中老年人或首次注射給藥的特殊群體,應(yīng)慎重考慮用藥劑量并在用藥后30min內(nèi)進行重點監(jiān)測，若發(fā)生過敏反應(yīng)，立即停止用藥，并進行相應(yīng)的干預(yù)和重點監(jiān)測。

參考文獻[1]張兆旺.中藥藥劑學(xué)[M].2版.北京：中國中醫(yī)藥出版社,2007：197.[2]趙藝初.國家醫(yī)保目錄中藥注射液聯(lián)合化療治療晚期乳腺癌的Meta分析[D].北京中醫(yī)藥大學(xué),2019.[3]CFDA.《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》(衛(wèi)生部令第81號[EB/OL].2011-05-04.[4]CHINAZZIM，DAVISJT，AJELLIM，etal．Theeffectoftravelrestrictionsonthespreadofthe2019novelcoronavirus(COVID19)outbreak[J]．Science，2020，doi:10.1126/science．a(chǎn)ba9757．[5]新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)[J].全科醫(yī)學(xué)臨床與教育,2020,18(02):100-105.[6]國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告(2016年)[J].中國藥物評價,2017,34(03):234-240.[7]國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告(2017年)[J].中國藥物評價,2018,35(02):154-160.[8]國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告(2018年)[J].中國藥物評價,2019,36(06):476-480.[9]李榮，蔣英藍(lán)，曾敬懷，等.中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)的相關(guān)性研究進展[J].中成藥，2013，35(5):1059.[10]姜墾,田其健,包旭宏,許宗仁.中藥