抗菌藥物的合理應(yīng)用

抗菌藥物的合理應(yīng)用抗菌藥物的合理應(yīng)用第1頁抗菌藥品臨床藥代動力學(xué)抗菌藥物的合理應(yīng)用第2頁抗菌藥品體內(nèi)過程任何抗菌藥品，除口服或局部應(yīng)用不吸收者外，在體內(nèi)都有ADME過程，即抗菌藥品體內(nèi)過程。A：absorptionD：distributionM：metabolismE：excretion抗菌藥物的合理應(yīng)用第3頁治療感染時應(yīng)依據(jù)藥品吸收程度和速率不一樣合理選取。（輕、中度感染和重度感染時宜采取不一樣給藥路徑）藥品游離狀態(tài)（具抗菌活性）與血漿蛋白結(jié)合（無抗菌活性）體內(nèi)吸收：包含吸收程度和吸收速率抗菌藥物的合理應(yīng)用第4頁普通血流豐富組織（肝、腎、肺）中抗菌藥品濃度較高，在血供相對較差部位（腦、骨、前列腺）濃度較低。生理屏障：血腦屏障、胎盤屏障。骨組織中以克林霉素、林可霉素、磷霉素和氟喹諾酮濃度較高。前列腺中以堿性脂溶性藥品較易進(jìn)入：大環(huán)內(nèi)酯類、磺胺類、喹諾酮類、四環(huán)素類。漿膜腔和關(guān)節(jié)腔：約為同期血藥濃度50％-100％。分布抗菌藥物的合理應(yīng)用第5頁原形代謝：氨基糖苷類頭孢菌素類（大個別）代謝：多經(jīng)肝臟代謝抗菌藥物的合理應(yīng)用第6頁排泄：大個別經(jīng)腎排泄尿藥濃度高抗菌藥品：青霉素、多數(shù)頭孢菌素類、氨基糖苷類。膽汁中藥品濃度高抗菌藥品：大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、克林霉素、利福平、四環(huán)素、氨芐西林等需進(jìn)行肝腸循環(huán)；四環(huán)素、紅霉素、利福平經(jīng)糞便排泄較多。透析后需要加量抗生素：氨基糖苷類、大個別青霉素類和頭孢菌素類、磺胺藥?？咕幬锏暮侠響?yīng)用第7頁抗菌藥品體內(nèi)過程對臨床用藥指導(dǎo)意義

藥品選擇：需依據(jù)病原菌反抗菌藥品敏感情況，選取在對應(yīng)組織或體液中分布良好抗菌藥品（尤其是特殊部位感染，如腦組織、骨、前列腺等）用藥路徑：口服吸收良好藥品可用于治療敏感菌所致輕、中度感染時，無須用注射劑；但處理嚴(yán)重感染時，靜脈給藥確保療效。盡可能防止局部用藥。抗菌藥物的合理應(yīng)用第8頁特殊人群用藥：氨基糖苷類、四環(huán)素類和喹諾酮類等易透過胎盤屏障，并可能損害胎兒，妊娠期不宜使用。尿路感染用藥：單純性尿路感染：選取毒性低、價廉且可口服藥品抗菌藥品體內(nèi)過程對臨床用藥指導(dǎo)意義抗菌藥物的合理應(yīng)用第9頁藥效學(xué)、藥動學(xué)與療效關(guān)系依據(jù)藥敏試驗(yàn)中抗菌藥對細(xì)菌MIC值結(jié)合藥品在常見劑量時血藥濃度判斷該菌對某抗菌藥敏感或耐藥，從而指導(dǎo)臨床選取適當(dāng)抗生素?？咕庴w內(nèi)殺菌活性：抗菌藥品依照藥效學(xué)特征可分為濃度依賴型和時間依賴型兩大類。

抗菌藥物的合理應(yīng)用第10頁抗菌藥品治療藥品監(jiān)測抗菌藥物的合理應(yīng)用第11頁治療藥品監(jiān)測（therapeuticdrugmornitoring，TDM），是在藥代動力學(xué)原理指導(dǎo)下，應(yīng)用當(dāng)代先進(jìn)分析技術(shù)，測定血液中或其它體液中藥品濃度，用于藥品治療指導(dǎo)與評價。對藥品治療指導(dǎo)，主要是指設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案。所以，又稱為臨床藥代動力學(xué)監(jiān)測（clinicalpharmacokineticmornitoring，CPM）。定義抗菌藥物的合理應(yīng)用第12頁需要進(jìn)行TDM抗菌藥品藥品毒性大，其治療濃度與中毒濃度靠近者（氨基糖苷類）新生兒期使用易發(fā)生嚴(yán)重毒性反應(yīng)者（氯霉素）腎功效減退時易發(fā)生毒性反應(yīng)者（氟胞嘧啶等）一些特殊部位感染，確定感染部位是否達(dá)有效藥品濃度，或濃度過高有可能造成毒性反應(yīng)發(fā)生（如青霉素在腦脊液中濃度）抗菌藥物的合理應(yīng)用第13頁抗菌藥品臨床應(yīng)用基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)抗菌藥物的合理應(yīng)用第14頁基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)細(xì)菌性感染者才可使用抗菌藥盡早查明病原體，依據(jù)病原種類和藥敏試驗(yàn)結(jié)果選取抗菌藥依據(jù)藥品抗菌作用、適應(yīng)證、體內(nèi)過程和不良反應(yīng)選擇抗菌藥結(jié)合患者生理、病理情況制訂給藥方案抗菌藥使用中應(yīng)嚴(yán)格控制或盡可能防止情況包含：①預(yù)防性用藥；②局部用藥；③聯(lián)適用藥抗菌藥物的合理應(yīng)用第15頁抗菌藥品臨床應(yīng)用抗菌藥物的合理應(yīng)用第16頁包含青霉素類、頭孢菌素類及其它β-內(nèi)酰胺類，均含有β-內(nèi)酰胺環(huán)。母核中β-內(nèi)酰胺環(huán)是抗菌作用所必需，側(cè)鏈則決定這類抗生素抗菌及藥理作用特點(diǎn)。β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的合理應(yīng)用第17頁抗菌作用機(jī)制青霉素類和頭孢菌素類與細(xì)菌胞漿膜上青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合，進(jìn)而抑制轉(zhuǎn)肽酶轉(zhuǎn)肽作用，造成細(xì)菌細(xì)胞壁缺損。水分不停向高滲胞漿內(nèi)滲透，致使細(xì)菌膨脹、變形，在自溶酶影響下，細(xì)菌破裂溶解而死亡?？咕幬锏暮侠響?yīng)用第18頁一、青霉素類（一）青霉素G

青霉素G抗菌作用很強(qiáng)，在細(xì)菌繁殖期低濃度抑菌，較高濃度殺菌。對以下細(xì)菌有高度抗菌活性：1、大多數(shù)G+球菌如溶血性鏈球菌、肺炎球菌、草綠色鏈球菌、不耐藥金葡菌和表皮葡萄球菌等；2、G+桿菌

如白喉棒狀桿菌、炭疽桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)桿菌、乳酸桿菌等；3、G-球菌

如腦膜炎奈瑟菌、不耐藥淋病奈瑟菌等；

4、少數(shù)G-桿菌

如流感桿菌、百日咳鮑特菌等；

5、螺旋體、放線桿菌

如梅毒螺旋體、鉤端螺旋體、回歸熱螺旋體、牛放線桿菌等?？咕幬锏暮侠響?yīng)用第19頁體內(nèi)過程

口服吸收少，遇胃酸易分解。肌注吸收快速而完全，約30分鐘血藥濃度達(dá)峰值，t1/2約為0.5~1小時，有效血濃度維持4~6小時。主要分布于細(xì)胞外液，不易透過血腦屏障，大個別原形經(jīng)腎排泄?？咕幬锏暮侠響?yīng)用第20頁臨床應(yīng)用主要用于治療以下感染性疾病：溶血性鏈球菌感染肺炎雙球菌感染化膿性鏈球菌感染腦膜炎雙球菌感染草綠色鏈球菌感染

G+桿菌感染淋球菌感染螺旋體感染抗菌藥物的合理應(yīng)用第21頁不良反應(yīng)。1、過敏反應(yīng)（發(fā)生率3～10％）皮膚過敏、血清病樣反應(yīng)多見，過敏性休克：5-10/10萬，死亡率1/10萬。表現(xiàn)：循環(huán)衰竭，呼吸衰竭，中樞抑制（昏迷、驚厥、意識喪失）搶救：首選腎上腺素，皮下或肌注0.5-1mg；嚴(yán)重：稀釋后靜脈推注+氫化可松對癥治療：人工呼吸、吸氧、抗休克等過敏原:青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6-APA高分子聚合物抗菌藥物的合理應(yīng)用第22頁過敏性休克預(yù)防（1）仔細(xì)問詢病史，對青霉素過敏者禁用；（2）防止濫用和局部用藥；（3）防止在饑餓時注射青霉素；（4）在有搶救藥品（腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥）和搶救設(shè)備條件下使用；（5）首次使用、間隔3天以上或更換批號者必須做皮膚過敏試驗(yàn)，反應(yīng)陽性者禁用；（6）注射液需臨用現(xiàn)配；（7）病人每次用藥后需觀察30分鐘，無反應(yīng)者方可離去?？咕幬锏暮侠響?yīng)用第23頁

其它不良反應(yīng)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

凝血功效障礙

注射局部疼痛，硬結(jié)，紅腫大劑量青霉素G鉀鹽靜注易致高血鉀癥抗菌藥物的合理應(yīng)用第24頁（二）半合成青霉素

在青霉素G主核6-APA上，用化學(xué)方法接上不一樣基團(tuán)，可獲人工半合成青霉素。1、耐酸青霉素苯氧甲青霉素（PenicillinV)：耐酸、可口服、抗菌譜同青霉素G，但較弱，不宜用于嚴(yán)重感染。抗菌藥物的合理應(yīng)用第25頁包含苯唑類青霉素，如苯唑西林（oxacillin)、雙氯西林（dicloxacillin）和乙氧萘青霉素（nafcillin），經(jīng)過其?；鵕1空間位障作用，保護(hù)β-內(nèi)酰胺環(huán)，耐酶，耐酸，可口服。用于耐青霉素金葡菌感染。2、耐酶青霉素抗菌藥物的合理應(yīng)用第26頁氨芐西林(ampicillin)、羥氨芐西林(amoxycillin)，青霉素G側(cè)鏈芐基上氫被氨基取代，脂溶性增加，藥品易于透過Gˉ桿菌胞壁外膜脂多糖和磷脂，發(fā)揮殺菌作用。對Gˉ桿菌作用類似氯霉素及四環(huán)素，不如氨基糖苷類。對敏感菌作用與青霉素G相同。不耐酶，耐酸，可口服。3、廣譜青霉素抗菌藥物的合理應(yīng)用第27頁羧芐西林(carbenicillin)、替卡西林(ticacillin)和呋芐西林(furbenicillin)等?？咕V廣，對綠膿桿菌及大腸桿菌作用較強(qiáng)，主要用于綠膿桿菌和大腸桿菌引發(fā)感染。不耐酶，耐酸性差，口服不吸收或吸收差。4、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素抗菌藥物的合理應(yīng)用第28頁5、主要作用于G-青霉素類美西林(mecillinam)、匹美西林(pivmecillinam)等。抗菌譜較廣，對腸桿菌科有良好抗菌作用，對G+菌、銅綠假單胞菌和擬桿菌屬多無抗菌活性。抗菌藥物的合理應(yīng)用第29頁二、頭孢菌素類在頭孢菌素母核7-ACA3和7位上接上不一樣側(cè)鏈而制成人工半合成抗生素。含有抗菌譜廣、殺菌力強(qiáng)、對胃酸及β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定、毒副反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。按合成先后及抗菌作用特點(diǎn)以代分類?？咕幬锏暮侠響?yīng)用第30頁（一）頭孢菌素類分類及特點(diǎn)抗菌藥物的合理應(yīng)用第31頁（二）不良反應(yīng)副作用小，有一定腎毒性（近曲小管細(xì)胞損害）、其中第一代較大，第二代次之，第三代基礎(chǔ)無腎毒性。過敏反應(yīng)普通為藥熱、皮疹和血清病樣反應(yīng)，嚴(yán)重時可見過敏性休克。與青霉素之間可能有交叉過敏（5~10%）?？咕幬锏暮侠響?yīng)用第32頁氨基糖苷類均為氨基糖與氨基環(huán)醇經(jīng)過氧橋連接而成苷類。包含由鏈霉菌培養(yǎng)液中提得鏈霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、大觀霉素和由小單孢菌培養(yǎng)液中提得慶大霉素、西索米星、小諾米星以及人工半合成阿米卡星、奈替米星等。本類藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)相同，呈堿性，常見其硫酸鹽，易溶于水，性質(zhì)穩(wěn)定?？咕幬锏暮侠響?yīng)用第33頁（一）抗菌作用及其機(jī)制廣譜，對需氧Gˉ菌有強(qiáng)大殺滅作用，對一些G+菌亦有殺菌作用，對厭氧菌幾無抗菌作用。對靜止期細(xì)菌殺菌力較強(qiáng)。在堿性環(huán)境中，其抗菌作用顯著增強(qiáng)。與青霉素或頭孢菌素適用，有協(xié)同作用。對厭氧菌無效。有抗菌素后續(xù)效應(yīng)(postantibioticeffect，PAE)抗菌藥物的合理應(yīng)用第34頁抑制起始階段70S始動復(fù)合物形成，使菌體蛋白質(zhì)合成停滯于早期階段。在肽鏈延伸階段，引發(fā)mRNA模板遺傳密碼錯譯，合成無用蛋白質(zhì)。在終止階段阻止終止因子與核蛋白體結(jié)合，使已合成肽鏈不能釋放，并阻止70S核蛋白體解離。最終造成敏感細(xì)菌細(xì)胞膜蛋白質(zhì)合成障礙，膜通透性增加，細(xì)胞內(nèi)K+、腺嘌呤、核苷酸、酶等主要物質(zhì)外漏，引發(fā)細(xì)菌死亡。作用機(jī)制：妨礙細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抗菌藥物的合理應(yīng)用第35頁（二）體內(nèi)過程口服難吸收（不足給藥量1%）。肌注后30~90分鐘達(dá)峰值。除鏈霉素外，血漿蛋白結(jié)合少，主要分布于細(xì)胞外液，不易透過血腦屏障?？蛇M(jìn)入內(nèi)耳外淋巴液，濃度與用藥量成正比。在體內(nèi)不代謝，經(jīng)腎小球?yàn)V過排出，尿藥濃度約為血漿濃度25~100倍。腎功效減退時排泄減慢，半衰期延長?？咕幬锏暮侠響?yīng)用第36頁（三）不良反應(yīng)1、耳毒性：表現(xiàn)為前庭及耳蝸功效障礙。前庭功效損害：眩暈、惡心、嘔吐、眼球震顫和平衡障礙。其發(fā)生率依次為新霉素＞卡那霉素＞鏈霉素＞西索米星＞慶大霉素＞妥布霉素＞奈替米星。

抗菌藥物的合理應(yīng)用第37頁耳蝸神經(jīng)損害：聽力減退、耳鳴、耳聾。其發(fā)生率依次為新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞慶大霉素＞妥布霉素＞鏈霉素。耳毒性自覺癥狀并不顯著，但經(jīng)儀器如高頻音聽電圖、眼震顫電圖監(jiān)測顯示，有前庭功效或聽力損害“亞臨床耳毒性”發(fā)生率可達(dá)10~20%。（三）不良反應(yīng)抗菌藥物的合理應(yīng)用第38頁2、腎毒性主要經(jīng)腎排泄并在腎臟（尤其是皮質(zhì)部）蓄積，可使近端腎小管出現(xiàn)急性壞死，表現(xiàn)為尿液濃縮障礙，出現(xiàn)蛋白尿、管型尿，甚至引發(fā)腎功效減退。其發(fā)生率依次為新霉素＞卡那霉素＞妥布霉素＞鏈霉素，奈替米星腎毒性很低。（三）不良反應(yīng)抗菌藥物的合理應(yīng)用第39頁3、過敏反應(yīng)可致嗜酸粒細(xì)胞增多、皮疹、藥熱、過敏性休克。4、神經(jīng)肌肉阻滯藥品與突觸前膜Ca2+結(jié)合部位結(jié)合，抑制突觸前ACh釋放并阻斷突觸后ACh受體所致?？伸o注葡萄糖酸鈣和新斯明治療。（三）不良反應(yīng)抗菌藥物的合理應(yīng)用第40頁四環(huán)素類包含金霉素、土霉素、四環(huán)素和地美環(huán)素四種由發(fā)酵產(chǎn)生抗生素和半合成四環(huán)素類（多西環(huán)素、美他環(huán)素及米諾環(huán)素）?？咕V廣，對各種G+、G-菌和厭氧菌等均含有良好抗菌作用?？捎糜谥委熞略w感染、立克次體病、回歸熱等首選藥品。不良反應(yīng)：四環(huán)素牙、胃腸道反應(yīng)、皮疹等?？咕幬锏暮侠響?yīng)用第41頁包含氯霉素和甲砜霉素。廣譜抑菌劑，對G-菌作用較G+菌強(qiáng)，對流感嗜血桿菌及各種厭氧菌有效，對螺旋體、立克次體屬、衣原體屬均含有一定作用。主要適合用于：細(xì)菌性腦膜炎和腦膿腫、傷寒、厭氧菌感染或需氧菌-厭氧菌混合感染、立克次體病及細(xì)菌性眼科感染等。不良反應(yīng)：骨髓抑制、灰嬰綜合癥、視神經(jīng)炎等。氯霉素類抗菌藥物的合理應(yīng)用第42頁大環(huán)內(nèi)酯類常見藥品早期藥品紅霉素麥迪霉素螺旋霉素吉他霉素交沙霉素新型藥品羅紅霉素阿齊霉素克拉霉素抗菌藥物的合理應(yīng)用第43頁大環(huán)內(nèi)酯類抗菌譜較廣，對G+球菌和桿菌、G-球菌和桿菌都含有很好抗菌作用，對螺旋體、肺炎支原體、衣原體、立克次氏體也有抑制作用。與細(xì)菌核蛋白體50S亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成第二階段中mRNA移位及轉(zhuǎn)肽作用，從而抑制菌體蛋白質(zhì)合成。主要用于治療耐青霉素金葡菌感染和青霉素過敏患者感染，亦是治療支原體肺炎、衣原體所致嬰兒肺炎或結(jié)腸炎、彎曲桿菌所致敗血癥或腸炎、百日咳及軍團(tuán)病首選藥。抗菌藥物的合理應(yīng)用第44頁林可霉素和克林霉素體內(nèi)過程：分布廣，滲透性強(qiáng)，易滲透骨及關(guān)節(jié)組織中抗菌機(jī)制：作用部位同紅霉素（50S亞基），抑制轉(zhuǎn)肽酶臨床應(yīng)用：敏感菌引發(fā)急、慢性骨髓炎首選藥。對青霉素?zé)o效或青霉素過敏G+球菌感染，呼吸道、軟組織感染，敗血癥等。對厭氧菌感染也有很好療效。