2023AACR和AAN FGFR抑制劑治療進(jìn)展

2023AACR和AANFGFR抑制劑治療進(jìn)展醫(yī)學(xué)事務(wù)部 2023年4月1AACR膽管癌中國(guó)橋接研究OS數(shù)據(jù)2Fight-207實(shí)體瘤數(shù)據(jù)3FGFR抑制劑對(duì)FGFR2陽性胰腺癌的臨床療效4藥物聯(lián)合篩選確定佩米替尼作為克服肺癌KRASG12C抑制劑耐藥的機(jī)制5佩米替尼在間充質(zhì)樣NSCLC中克服了對(duì)KRASG12C抑制劑的耐藥性6AANFight-207中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤亞組數(shù)據(jù)目錄佩米替尼在伴FGFR2融合/重排的中國(guó)晚期/轉(zhuǎn)移性或手術(shù)不可切除的膽管癌患者中的開放標(biāo)簽、單臂、多中心II期研究：OS數(shù)據(jù)PemigatinibinChinesePatientsWithAdvanced/MetastaticorSurgicallyUnresectableCholangiocarcinomaIncludingFGFR2FusionorRearrangement:UpdatedoverallsurvivalfromanOpenLabel,SingleArm,MulticenterPhaseIIStudy第一作者：施國(guó)明通訊作者及LeadingPI：周儉GuomingSHI,et.al.2023AACR,PosterCT153.研究背景佩米替尼是一種選擇性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）抑制劑，在伴FGFR2融合/重排的膽管癌（CCA）患者中顯示出療效和耐受性之前的報(bào)道顯示，接受佩米替尼治療的患者有持久的應(yīng)答（DoR），確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）達(dá)到了主要終點(diǎn)2022年4月，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)佩米替尼用于治療既往至少接受過一種系統(tǒng)性治療后進(jìn)展的伴FGFR2融合/重排的局部晚期或轉(zhuǎn)移性CCA成人患者在這里，我們報(bào)道總生存期（OS）的最新數(shù)據(jù)GuomingSHI,et.al.2023AACR,PosterCT153.研究設(shè)計(jì)該研究是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單臂、多中心II期研究（NCT04256980）主要終點(diǎn)：ORR（IRRC,

RECISTv1.1）次要終點(diǎn)：DCR,DoR,PFS,OS和安全性（更新的OS采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)價(jià)和KaplanMeier方法總結(jié)）GuomingSHI,et.al.2023AACR,PosterCT153.主要入組標(biāo)準(zhǔn)：≥18歲復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性CCA既往至少一線系統(tǒng)性治療失敗ECOGPS0或1FGFR2融合/重排佩米替尼13.5mgQDQ3W2W/1W無法耐受的毒性撤回知情同意疾病進(jìn)展醫(yī)生決定基線特征從2020年2月26日到2021年1月29日，共有31例患者接受佩米替尼13.5mg治療中位年齡56歲，以肝內(nèi)膽管癌為主n（%）所有患者（n=31）年齡，中位數(shù)（范圍）56(28-68)男性10(32.3)亞洲31(100)ECOG體力狀況評(píng)分016(51.6)115(48.4)膽管癌位置肝內(nèi)30(96.8)肝門周圍1(3.2)腺癌30(96.8)IV期（TNM分期）28(90.3)基線肝功能損傷正常21(67.7)輕度10(32.3)既往系統(tǒng)性治療116(51.6)28(25.8)≥37(22.6)GuomingSHI,et.al.2023AACR,PosterCT153.腫瘤緩解截至2021年12月20日，共有30名患者由IRRC根據(jù)RECISTv1.1評(píng)估（1名受試者因FGFR2變異頻率不足而被排除在外）確認(rèn)的ORR為60%（95%CI42.5-77.5），DCR為100%（95%CI100-100）mDoR為8.3個(gè)月（95%CI6.5-11.2）靶病灶較基線的最佳百分比變化（%）受試者時(shí)間（周）受試者GuomingSHI,et.al.2023AACR,PosterCT153.PFS和OS截至2021年12月20日，中位隨訪12.6個(gè)月（95%CI11.8-14.2），mPFS為9.1個(gè)月（95%CI7.8-11.0）截至2022年12月28日，中位隨訪25.6個(gè)月（95%CI23.0-25.8），mOS為23.9個(gè)月（95%CI15.2-NC）PFS（IRRC評(píng)估）時(shí)間（月）PFS率OS時(shí)間（月）OS率結(jié)論：在伴FGFR2融合/重排的中國(guó)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者中，佩米替尼具有令人鼓舞的持久生存獲益GuomingSHI,et.al.2023AACR,PosterCT153.Fight-207：佩米替尼在既往接受過治療的伴FGFR1-3激活變異的實(shí)體瘤中的臨床及轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)ClinicalandTranslationalFindingsofPemigatinibinPreviouslyTreatedSolidTumorsWithActivatingFGFR1–3AlterationsintheFIGHT-207Study第一作者及匯報(bào)者：JordiRodón（MD安德森癌癥中心）JordiRodón,et.al.2023AACR,OralCT016.研究背景在許多惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)了致瘤性FGFR變異佩米替尼是一種選擇性、強(qiáng)效、口服FGFR1-3抑制劑，在伴FGF/FGFR變異的多種經(jīng)治實(shí)體瘤中顯示出抗腫瘤活性Fight-207是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單臂、II期、籃子研究，評(píng)估佩米替尼在伴FGFR激活突變或融合/重排、既往接受過治療的晚期/轉(zhuǎn)移性或不可切除實(shí)體瘤患者中的療效JordiRodón,et.al.2023AACR,OralCT016.研究設(shè)計(jì)與患者分布主要終點(diǎn)：隊(duì)列A和B的確認(rèn)ORR（ICR,

RECISTv1.1或RANO）次要終點(diǎn)：隊(duì)列A和B的PFS,DoR和OS;所有隊(duì)列的安全性隊(duì)列A(n=49)

FGFR融合/重排隊(duì)列B(n=32)

FGFR可操作的單核苷酸變異（SNV）隊(duì)列C(n=26)

FGFR激酶結(jié)構(gòu)域突變，意義不明的變異（VUS）停止治療(n=49,100.0%)：疾病進(jìn)展（PD）(n=33,67.3%)醫(yī)生決定(n=2,4.1%)不良事件（AE）(n=3,6.1%)患者撤回知情同意(n=3,6.1%)申辦方終止(n=4,8.2%)其他(n=4,8.2%)停止治療(n=32,100.0%)：PD(n=31,96.9%)死亡(n=1,3.1%)停止治療(n=26,100.0%)：PD(n=17,65.4%)AE(n=3,11.5%)患者撤回知情同意(n=2,7.7%)申辦方終止(n=1,3.8%)死亡(n=2,7.7%)其他(n=1,3.8%)佩米替尼13.5mg連續(xù)口服，每21天為一個(gè)周期，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)毒性轉(zhuǎn)化分析FMI共變異分析基線基因組圖譜(ctDNA)進(jìn)展時(shí)的基因組圖譜(ctDNA)JordiRodón,et.al.2023AACR,OralCT016.基線特征參數(shù)隊(duì)列A(n=49)FGFR融合/重排隊(duì)列B(n=32)FGFR可操作的SNVs隊(duì)列C(n=26)FGFR激酶結(jié)構(gòu)域突變,VUS總計(jì)*(N=111)年齡,中位數(shù)(范圍)61.0(25–82)67.5(45–82)62.0(29–84)62.0(25–84)女性,%57.159.453.855.9ECOGPS≤1,n(%)98.096.988.595.5既往系統(tǒng)性治療,%0或155.134.434.644.1≥244.965.665.455.9最常見的腫瘤類型,%乳腺癌03.119.25.4膽管癌18.415.611.516.2中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤20.4011.511.7婦科腫瘤8.218.811.512.6非小細(xì)胞肺癌12.23.106.3胰腺癌16.3007.2泌尿系統(tǒng)腫瘤/膀胱癌2.034.4010.8*包括4例未經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證的FGFR變異患者JordiRodón,et.al.2023AACR,OralCT016.療效與安全性安全性與之前的研究結(jié)果基本一致高磷血癥是最常見的TEAE（83.8%;≥3級(jí)0.9%），其次是口腔炎（53.2%;≥3級(jí)9.0%），脫發(fā)（40.5%;≥3級(jí)0.9%），腹瀉（38.7%;≥3級(jí)0.9%）和便秘（33.3%;≥3級(jí)0.9%）參數(shù)隊(duì)列A(n=49)FGFR融合/重排隊(duì)列B(n=32)FGFR可操作的SNVs隊(duì)列C(n=26)FGFR激酶結(jié)構(gòu)域突變,VUSORR,%(95%CI)26.5(15.0,41.1)9.4(2.0,25.0)3.8(0.1,19.6)DCR,%(95%CI)65.3(50.4,78.3)56.3(37.7,73.6)34.6(17.2,55.7)mDOR,(95%CI),月7.8(4.2,NE)6.9(4.0,NE)–mPFS,(95%CI),月4.5(3.6,6.3)3.7(2.1,4.5)2.0(1.8,3.7)mOS,(95%CI),月17.5(7.8,NE)11.4(6.6,NE)11.0(3.9,NE)JordiRodón,et.al.2023AACR,OralCT016.多種腫瘤中均觀察到對(duì)佩米替尼的應(yīng)答大多數(shù)應(yīng)答發(fā)生在伴FGFR變異的膽管癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、婦科腫瘤和胰腺癌中JordiRodón,et.al.2023AACR,OralCT016.膽管癌泌尿系統(tǒng)腫瘤/膀胱癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤婦科腫瘤胰腺癌非小細(xì)胞肺癌乳腺癌其他病灶大小較基線的最佳百分比變化（%）基因變異FGFR1融合/重排FGFR1突變FGFR2融合/重排FGFR2突變FGFR3融合/重排FGFR3突變總體最佳應(yīng)答B(yǎng)OR完全緩解CR部分緩解PR疾病穩(wěn)定SD疾病進(jìn)展PD不可評(píng)估NEPFS刪失疾病進(jìn)展/死亡PFS,月總體最佳應(yīng)答B(yǎng)OR所有FGFR變異類別中均觀察到對(duì)佩米替尼的應(yīng)答在所有隊(duì)列中均觀察到應(yīng)答，包括之前認(rèn)為不可操作的FGFR變異和之前未表征的FGFR變異JordiRodón,et.al.2023AACR,OralCT016.FGFR融合/重排FGFR可操作的SNVsFGFR激酶域突變,VUS病灶大小較基線的最佳百分比變化（%）PFS,月膽管癌泌尿系統(tǒng)腫瘤/膀胱癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤婦科腫瘤胰腺癌非小細(xì)胞肺癌乳腺癌其他腫瘤組織學(xué)類型總體最佳應(yīng)答B(yǎng)OR完全緩解CR部分緩解PR疾病穩(wěn)定SD疾病進(jìn)展PD不可評(píng)估NEPFS刪失疾病進(jìn)展/死亡總體最佳應(yīng)答B(yǎng)OR基線腫瘤抑制因子的共變異與應(yīng)答相關(guān)在基線存檔腫瘤組織樣本中，腫瘤抑制因子BAP1和TP53的共變異是相互排斥的BAP1與應(yīng)答顯著相關(guān)TP53共變異通常與應(yīng)答不佳相關(guān)個(gè)體共變異分析(組織)基因,n(%)CR+PR

(N=15)SD+PD

(N=57)P?Q?BAP17(46.7)2(3.5)<0.0010.009TP53023(40.4)0.0020.043通路分析(組織、ctDNA)通路,n(%)CR+PR

(N=16)SD+PD

(N=62)MAPK§

(KRAS,NRAS,BRAF,NF1)09(14.5)PI3K§

(PIK3CA,PTEN,PIK3R1)3(18.8)32(51.6)存檔組織樣本和基線ctDNA基因組分析發(fā)現(xiàn)，MAPK和PI3K通路基因的致病性共變異，通常與對(duì)佩米替尼應(yīng)答不佳相關(guān)JordiRodón,et.al.2023AACR,OralCT016.基線和進(jìn)展時(shí)ctDNA中檢測(cè)到的FGFR耐藥突變基線時(shí)，F(xiàn)GFR分子剎車殘基突變通常與PD相關(guān)進(jìn)展時(shí)，檢測(cè)到FGFR守門員殘基和分子剎車突變獲得性原發(fā)性患者腫瘤類型BOR突變類型1膠質(zhì)母細(xì)胞瘤SDFGFR1N546K2乳腺癌PDFGFR2N549K3乳腺癌PDFGFR1N546K4乳腺癌PDFGFR1N546K5乳腺癌PDFGFR1N546K6原發(fā)灶不明癌癥PDFGFR2N549K7孤立性纖維瘤PDFGFR1N546K8子宮內(nèi)膜癌PDFGFR2N549K患者腫瘤類型BOR入組時(shí)變異進(jìn)展時(shí)突變1膽管癌PRFGFR2-CROCCFGFR2N549K/H,V564I/L/F2膽管癌PRFGFR2-BICCFGFR2N549K,K569M3膽管癌PRFGFR2-KIAA1598FGFR2V564L4胃癌SDFGFR2-TACC2FGFR2N549K,V564I/L5胃癌未評(píng)估FGFR2rearrangementFGFR2V564F6胰腺癌SDFGFR1-PDE4DIPFGFR1N544K,V559L/M7非小細(xì)胞肺癌SDFGFR3-TACC3FGFR3V555L/M8原發(fā)灶不明癌癥PDFGFR1L567P,FGFR2C382RFGFR2N549L,E565AJordiRodón,et.al.2023AACR,OralCT016.進(jìn)展時(shí)ctDNA中檢測(cè)到的最常見的突發(fā)性致病變異7pts2pts2pts2pts1pts2pts2pts1pts3pts2pts4pts9pts變量,nJordiRodón,et.al.2023AACR,OralCT016.共變異圖譜和與應(yīng)答相關(guān)的通路伴FGFR融合/重排患者，36例有基線、21例有進(jìn)展時(shí)的ctDNA樣本伴FGFR可操作的SNV患者，25例有基線、16例有進(jìn)展時(shí)的ctDNA樣本伴FGFR激酶結(jié)構(gòu)域突變或VUS患者，18例有基線、10例有進(jìn)展時(shí)的ctDNA樣本JordiRodón,et.al.2023AACR,OralCT016.病灶大小較基線的最佳百分比變化（%）FGFR融合/重排FGFR可操作的SNVFGFR激酶域突變,VUS總體最佳應(yīng)答B(yǎng)OR部分緩解PR疾病穩(wěn)定SD疾病進(jìn)展PD不可評(píng)估NE融合/重排胞外框內(nèi)缺失胞外域突變跨膜域突變激酶域突變意義不明的變異腫瘤組織學(xué)類型總體最佳應(yīng)答B(yǎng)ORFGFR變異FGFR基因變異膽管癌泌尿系統(tǒng)腫瘤/膀胱癌中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤婦科腫瘤胰腺癌非小細(xì)胞肺癌乳腺癌其他基線進(jìn)展結(jié)論佩米替尼在膽管癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、婦科腫瘤和胰腺癌中顯示出臨床活性在伴FGFR重排和FGFRSNV患者中檢測(cè)到對(duì)佩米替尼的應(yīng)答，包括之前未知的可操作基因變異BAP1共變異與對(duì)佩米替尼的顯著應(yīng)答相關(guān)致病性TP53共變異通常與應(yīng)答不佳相關(guān)佩米替尼13.5mg連續(xù)給藥的安全性與先前的報(bào)道一致Fight-207的研究設(shè)計(jì)允許確定FGFR抑制劑對(duì)新領(lǐng)域的治療作用正在進(jìn)行的佩米替尼臨床研究：Fight-302（NCT03656536）：III期、隨機(jī)研究，研究對(duì)象為既往未接受過治療的伴FGFR2重排膽管癌患者Fight-209（NCT05267106）：II期、單臂研究，在既往接受過治療的伴FGFR1-3變異的復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、其他成人型彌漫性膠質(zhì)瘤或局限性星形細(xì)胞瘤成人患者中開展JordiRodón,et.al.2023AACR,OralCT016.概述在這里，我們描述了四名FGFR2融合陽性胰腺癌患者接受FGFR抑制劑治療的長(zhǎng)期臨床結(jié)果，以及通過我們與FoundationMedicine公司(FMI)的合作對(duì)FGFR改變的胰腺特異性分析。方法我們通過腫瘤RNAseq(OSU-SpARKFuse)鑒定了4例FGFR2融合陽性、轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，該方法可識(shí)別來自細(xì)胞游離DNA(cfDNA)的基因融合。我們?cè)u(píng)估了兩種腫瘤標(biāo)志物(Ca19-9和FGFRDx，一種聚焦FGFR的游離細(xì)胞DNA液體活檢法)和各種臨床結(jié)果(治療的最佳總體應(yīng)答、持續(xù)時(shí)間和副作用)。此外，通過基于混合捕獲的綜合基因組分析(FoundationMedicine公司)對(duì)10,146例胰腺癌腫瘤組織臨床病例進(jìn)行分析，以確定超過300種癌癥相關(guān)基因、MSI和腫瘤突變負(fù)荷(TMB)的基因組改變。FGFR抑制劑對(duì)FGFR2陽性胰腺癌的臨床療效LeahStein,etal.2023AACR,Poster3395.結(jié)果在所有4例患者對(duì)各種FGFR抑制劑均表現(xiàn)出持久的臨床應(yīng)答?；颊?攜帶FGFR2-USP33融合基因，在吉西他濱/白蛋白紫杉醇聯(lián)合FOLFIRI化療進(jìn)展后，對(duì)佩米替尼表現(xiàn)出部分緩解（PR）達(dá)25個(gè)月?；颊?攜帶FGFR2-INA融合基因，在經(jīng)歷化療進(jìn)展后，使用帕唑帕尼后病情穩(wěn)定達(dá)12個(gè)月?；颊?攜帶FGFR2-INA融合基因，對(duì)佩米替尼表現(xiàn)出持續(xù)12個(gè)月以上的PR?；颊?攜帶FGFR2-CEP55融合基因，在帕納替尼治療后病情穩(wěn)定15個(gè)月，對(duì)吉西他濱/鉑化療有24個(gè)月的反應(yīng)，對(duì)infigratinib有7個(gè)多月的持續(xù)PR。通過對(duì)10,146例胰腺癌腫瘤組織臨床病例的基因組分析，我們發(fā)現(xiàn)了108例攜帶FGFR融合基因，其患病率為1%。我們目前正在研究伴有FGFR改變的胰腺癌患者共發(fā)生和互斥的基因組改變，包括TMB和MSI-H狀態(tài)。結(jié)論這項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)KRAS野生型、FGFR2融合基因陽性胰腺患者亞群對(duì)FGFR抑制劑有獲益和持久的應(yīng)答，進(jìn)一步表明有必要研究和擴(kuò)大FGFR抑制劑對(duì)更多癌癥類型的可及性。FGFR抑制劑對(duì)FGFR2陽性胰腺癌的臨床療效LeahStein,etal.2023AACR,Poster3395.概述肺癌是最常見的腫瘤之一，2020年全球約有180萬人死于肺癌。KRAS是一種經(jīng)常發(fā)生突變的癌基因，約有20-25%的非小細(xì)胞肺癌病例報(bào)告有KRAS突變。KRAS在第12位氨基酸發(fā)生突變，導(dǎo)致甘氨酸被半胱氨酸(G12C)取代，分別發(fā)生在大約13%和3%的肺癌和結(jié)腸癌中，而在其他實(shí)體腫瘤中較少發(fā)生。最近，共價(jià)KRASG12C抑制劑的應(yīng)用在患者中顯示出抗癌活性。然而，仍有許多KRASG12C突變患者對(duì)單藥治療沒有應(yīng)答和/或產(chǎn)生耐藥性。因此，我們將探索可能克服耐藥性并提高患者對(duì)KRASG12C抑制劑應(yīng)答的聯(lián)合療法。方法用一組小分子和共價(jià)KRASG12C抑制劑處理KRASG12C突變的肺癌和結(jié)腸癌細(xì)胞系。通過細(xì)胞活性檢測(cè)試驗(yàn)檢測(cè)單藥與聯(lián)合治療的活性，并通過體外作用機(jī)制研究驗(yàn)證篩選結(jié)果。藥物聯(lián)合篩選確定佩米替尼作為克服肺癌KRASG12C抑制劑耐藥的機(jī)制AngelaAbdollahi,etal.2023AACR,Poster412.結(jié)果用152種化合物處理12種含KRAS突變的肺癌和結(jié)腸癌細(xì)胞系后，檢測(cè)細(xì)胞活性。測(cè)試的化合物包括靶向致癌信號(hào)通路的激酶抑制劑、表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)劑、化療藥物和其他抗癌藥物。篩選發(fā)現(xiàn)共價(jià)KRASG12C抑制劑與其他幾種抑制劑(包括FGFR、EGFR和SHP2抑制劑)之間存在協(xié)同作用。佩米替尼作為一種有效的選擇性FGFR1-3抑制劑，具有很高的Bliss協(xié)同作用評(píng)分。通過選擇性抑制和siRNA敲降實(shí)驗(yàn)來鑒定參與協(xié)同抗癌活性的特定FGFR亞型。FGFR1活性的抑制被證明是必不可少的，而FGFR2-3特異性抑制劑與KRASG12C抑制劑聯(lián)合僅顯示出適度的活性。此外，F(xiàn)GFR1敲低聯(lián)合KRASG12C抑制導(dǎo)致藥物敏感性增加;相比之下，敲除其他FGFR家族成員對(duì)KRASG12C抑制的敏感性沒有類似的增加。細(xì)胞活力聯(lián)合篩選發(fā)現(xiàn)KRASG12C共價(jià)抑制劑與FGFR1-3抑制劑佩米替尼在KRASG12C突變的腫瘤細(xì)胞系中具有很強(qiáng)的協(xié)同作用。佩米替尼和KRASG12C抑制劑的協(xié)同作用在間葉組織腫瘤細(xì)胞系中最強(qiáng)。這種效應(yīng)在體外選擇性抑制和siRNA研究中得到進(jìn)一步驗(yàn)證?？傊?，我們的研究結(jié)果支持佩米替尼作為一種有前景的藥物與KRAS抑制劑聯(lián)合治療肺癌。AngelaAbdollahi,etal.2023AACR,Poster412.藥物聯(lián)合篩選確定佩米替尼作為克服肺癌KRASG12C抑制劑耐藥的機(jī)制結(jié)論高通量藥物聯(lián)合篩選發(fā)現(xiàn)了共價(jià)KRASG12C抑制劑與其他幾個(gè)靶點(diǎn)抑制劑之間具有協(xié)同作用。對(duì)12個(gè)KRASG12C癌細(xì)胞系的Bliss評(píng)分進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)KRASG12C共價(jià)抑制劑和FGFR1-3抑制劑佩米替尼之間存在很強(qiáng)的協(xié)同作用。佩米替尼與KRASG12C抑制的協(xié)同作用在間充質(zhì)肺癌細(xì)胞系中表現(xiàn)得最為明顯。體外選擇性研究證實(shí)，與其他FGFR抑制劑相比，佩米替尼的協(xié)同作用評(píng)分更高。不同F(xiàn)GFR亞型的siRNA敲降實(shí)驗(yàn)表明，抑制FGFR1對(duì)協(xié)同作用和增加藥物敏感性至關(guān)重要。佩米替尼是一種與KRASG12C抑制劑聯(lián)合治療肺癌的、有前景的藥物。AngelaAbdollahi,etal.2023AACR,Poster412.藥物聯(lián)合篩選確定佩米替尼作為克服肺癌KRASG12C抑制劑耐藥的機(jī)制概述KRAS是最常發(fā)生突變的癌基因之一。最近研發(fā)的共價(jià)KRASG12C抑制劑的臨床研究結(jié)果顯示，在KRASG12C(在第12位氨基酸由甘氨酸突變?yōu)榘腚装彼?腫瘤患者中具有良好的抗腫瘤活性。但并非所有KRASG12C患者對(duì)單藥治療都有反應(yīng)，或者盡管最初有反應(yīng)，但會(huì)產(chǎn)生耐藥性。在此，我們研究了克服非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)對(duì)KRASG12C抑制劑耐藥的治療選擇。方法用FGFR或KRASG12C抑制劑治療高表達(dá)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-1(FGFR1hi)和KRASG12C的腫瘤細(xì)胞系和體內(nèi)腫瘤異種移植模型。在細(xì)胞信號(hào)、功能和體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)中檢測(cè)單藥與聯(lián)合治療的作用。佩米替尼在間充質(zhì)樣NSCLC中克服了對(duì)KRASG12C抑制劑的耐藥性MargaretFavata,etal.2023AACR,Poster430.結(jié)果通過DepMap的全基因組遺傳篩選和相應(yīng)的突變和表達(dá)數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)了一類NSCLC細(xì)胞具有高FGFR1表達(dá)(FGFR1hi)和KRASG12C突變。FGFR1hi癌細(xì)胞表現(xiàn)出間充質(zhì)樣特征，包括高水平的波形蛋白（vimentin）和低水平的E-鈣粘蛋白（E-cadherin）。為探索FGFR1高表達(dá)在KRASG12C突變癌細(xì)胞中的功能作用，我們將佩米替尼(一種有效的FGFR1-3選擇性抑制劑)單獨(dú)或與KRASG12C抑制劑聯(lián)合使用。佩米替尼和KRASG12C抑制劑聯(lián)合使用在FGFR1高表達(dá)的間充質(zhì)樣肺癌細(xì)胞中具有協(xié)同作用，而在FGFR1低表達(dá)的細(xì)胞中沒有觀察到協(xié)同作用。此外，F(xiàn)GFR1活性的抑制是必不可少的，而FGFR2-3特異性抑制劑與KRASG12C抑制劑聯(lián)合僅顯示出適度的活性。用共價(jià)KRASG12C抑制劑處理FGFR1hiKRASG12CLU99細(xì)胞導(dǎo)致FRS2磷酸化增加（FRS2磷酸化是FGFR通路激活的標(biāo)志），這一過程能夠被佩米替尼抑制。為了確定FGFR1活性增加是否可能是一種獲得性耐藥的機(jī)制，我們構(gòu)建了對(duì)KRASG12C抑制劑耐藥的KRASG12C突變體Mia-Paca-2克隆細(xì)胞株。隨后的蛋白水平檢測(cè)確定了具有耐藥性的克隆細(xì)胞子集中FGFR1表達(dá)水平較高。利用KRASG12C突變體間充質(zhì)細(xì)胞異種移植的體內(nèi)研究證實(shí)，與單藥治療相比，KRASG12C抑制劑和佩米替尼聯(lián)合治療可提高抗腫瘤療效并抑制pERK。相比之下，在具有上皮樣表型的NSCLC腫瘤中未觀察到體內(nèi)聯(lián)合活性。研究結(jié)果證明，具有間充質(zhì)樣表型、高FGFR1表達(dá)和KRASG12C突變的NSCLC可能會(huì)在KRASG12C共價(jià)抑制劑和阻斷FGFR1介導(dǎo)活性的聯(lián)合治療中獲益。本研究結(jié)果提示佩米替尼可作為KRAS抑制劑潛在的聯(lián)合治療藥物。佩米替尼在間充質(zhì)樣NSCLC中克服了對(duì)KRASG12C抑制劑的耐藥性MargaretFavata,etal.2023AACR,Poster430.結(jié)論KRASG12C抑制劑治療間充質(zhì)樣肺癌細(xì)胞通過增加pFRS2，激活FGFR信號(hào)通路。在間充質(zhì)肺癌細(xì)胞系中觀察到，KRASG12C和FGFR1抑制劑聯(lián)合治療對(duì)細(xì)胞增殖和pERK蛋白抑制的協(xié)同作用，而FGFR3抑制劑沒有協(xié)同作用。對(duì)KRASG12C抑制劑耐藥的MiaPaCa-2細(xì)胞系對(duì)KRASG12C抑制劑和佩米替尼聯(lián)合用藥的敏感性增加。KRASG12C抑制劑與佩米替尼聯(lián)合治療LU99間充質(zhì)樣肺癌模型，觀察到協(xié)同效應(yīng)。KRASG12C抑制劑聯(lián)合佩米替尼對(duì)上皮樣H358肺癌模型無協(xié)同效應(yīng)。KRASG12C抑制劑聯(lián)合佩米替尼可能是間充質(zhì)表型樣肺癌患者的有效治療選擇，但仍需要進(jìn)一步研究。佩米替尼在間充質(zhì)樣NSCLC中克服了對(duì)KRASG12C抑制劑的耐藥性MargaretFavata,etal.2023AACR,Poster430.Fight-207中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤亞組數(shù)據(jù)：佩米替尼用于既往接受過治療的伴FGFR激活突變或易位的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤PemigatinibForPreviouslyTreatedCentralNervousSystemTumorsWithActivatingFGFRMutationsorTranslocations:ResultsFromFIGHT-207第一作者及匯報(bào)者：IbenSpanggaard（丹麥哥本哈根大學(xué)附屬醫(yī)院）Iben

Spanggaard,et.al.2023AAN,OralS17.004.研究背景FGFR信號(hào)失調(diào)存在于包括膠質(zhì)瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）在內(nèi)的多種癌癥中，可能是伴FGFR變異中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤患者的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)佩米替尼是一種口服、強(qiáng)效、選擇性FGFR1-3抑制劑，在伴FGF/FGFR變異的既往接受過多種治療的實(shí)體瘤中具有抗腫瘤活性開放標(biāo)簽、單臂、II期Fight-207研究評(píng)估了佩米替尼在既往接受過治療的、確認(rèn)存在FGFR激活突變/易位的晚期/轉(zhuǎn)移性或不可切除的實(shí)體瘤（包括CNS腫瘤）中的療效本次報(bào)告Fight-207中佩米替尼在既往接受過治療的CNS患者亞群中的療效和安全性Iben

Spanggaard,et.al.2023AAN,OralS17.004.研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：隊(duì)列A和B的確認(rèn)ORR（IRC,

RECISTv1.1或RANO）次要終點(diǎn)：隊(duì)列A和B的PFS,DOR和OS;所有隊(duì)列的安全性患者晚期/轉(zhuǎn)移性或不可切除的實(shí)體瘤成人患者FGFR1–3變異*既往≥1線治療后進(jìn)展隊(duì)列A(n=49)

FGFR重排?隊(duì)列C(n=26)

FGFR激酶域突變,意義不明的變異（VUS）?佩米替尼13.5mgpoQD直至疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性隊(duì)列B(n=32)FGFR可操作的單核苷酸變異（SNV）*對(duì)患者的FGF/FGFR狀態(tài)進(jìn)行預(yù)篩，基于中心實(shí)驗(yàn)室（FoundationOne,

FoundationMedicine）的報(bào)告、當(dāng)?shù)氐脑u(píng)估，或現(xiàn)有FoundationMedicine的報(bào)告。需要對(duì)當(dāng)?shù)赜涗浀腇GF/FGFR狀態(tài)進(jìn)行回顧性中心確認(rèn)?只有具有完整激酶結(jié)構(gòu)域的FGFR融合/重排，才符合條件?僅包括FGFR突變，或具有完整激酶結(jié)構(gòu)域的重排，但不符合入組隊(duì)列A的條件Iben

Spanggaard,et.al.2023AAN,OralS17.004.CNS腫瘤患者的基線特征*包括2級(jí)彌漫性星形細(xì)胞瘤和低級(jí)別兒科型膠質(zhì)瘤。?僅在診斷為GBM的患者中(n=10)。?包括接受輔助化療的患者。特征隊(duì)列A(n=10)FGFR重排隊(duì)列C(n=3)FGFR激酶結(jié)構(gòu)域突變總計(jì)

(n=13)年齡,中位數(shù)(范圍)62(43–71)55(43–58)60(43–71)女性,%60.066.761.5種族,n(%)白人8(80.0)2(66.7)10(76.9)亞洲人1(10)1(33.3)2(15.4)未知1(10)0(0.0)1(7.7)腫瘤類型,n(%)GBM9(90.0)1(33.3)10(76.9)其他膠質(zhì)瘤*02(66.7)2(15.4)青少年多形性低級(jí)別神經(jīng)上皮腫瘤PLNTY1(10.0)01(7.7)MGMT甲基化,?n(%)甲基化4(44.4)04(40.0)不可用2(22.2)02(20.0)既往接受過放療,n(%)8(80.0)2(66.7)10(76.9)既往接受過手術(shù),n(%)8(80.0)2(66.7)10(76.9)既往接受過系統(tǒng)性治療,?n(%)9(90.0)2(66.7)11(84.6)患有PLNTY的患者被允許參加研究，之前沒有接受過治療，因?yàn)闆]有這種腫瘤的藥物治療指南Iben

Spanggaard,et.al.2023AAN,OralS17.004.CNS腫瘤患者的基線變異與療效腫瘤類型BORDOR,月PFS,月OS,月GBM(FGFR3-TACC3)CR15.920.220.2GBM*(FGFR3-TACC3)PR6.68.49.0GBM(FGFR3-TACC3)SD?4.113.3GBM*(FGFR3-TACC3)SD?3.76.1GBM

(FGFR3-TACC3)PD?4.14.2GBM

(FGFR3-TACC3)PD?2.03.9GBM

(FGFR3-TACC3)PD?1.61.7GBM

(FGFR1-MITF)P