藥物不良反應(yīng)

第四章藥物不良反應(yīng)

高迎春副教授西安醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系

教學(xué)目的掌握：藥物不良反應(yīng)的基本概念、分類和主要發(fā)生機理。熟悉：藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測方法。了解：藥物不良反應(yīng)的防治原則。不良反應(yīng)舉例難點：不良反應(yīng)的發(fā)生機制，藥物不良反應(yīng)的識別和監(jiān)測第一節(jié)：不良反應(yīng)與藥源性疾病的概念與分類一、概念

不良反應(yīng)（adversedrugreaction,ADR)：合格藥品在正常用法和用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。區(qū)別：藥物濫用超量誤用偽劣藥品用藥差錯、事故不良事件(adversedrugevent,ADE):指藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，該事件并非一定與該藥有因果關(guān)系?！翱梢杉磮蟆眹?yán)重不良事件（seriousadverseevent,SAE)藥源性疾?。╠ruginduceddisease）當(dāng)藥物不良反應(yīng)持續(xù)時間比較長，或者發(fā)生的程度比較嚴(yán)重，造成某種疾病狀態(tài)或組織器官發(fā)生持續(xù)的功能性、器質(zhì)性損害而出現(xiàn)的一系列臨床癥狀和體征，則被稱為藥源性疾病。注意：包括過量和誤用藥物所造成的損害非預(yù)期不良反應(yīng)（unanticipatedadversereaction)：指不良反應(yīng)的性質(zhì)和嚴(yán)重程度與藥品說明書或上市批文不一致，或者根據(jù)藥物的特性無法預(yù)料的不良反應(yīng)。是上市后不良反應(yīng)監(jiān)測和學(xué)術(shù)研究的重要內(nèi)容。信號：指關(guān)于一種不良事件與某一藥品間可能存在因果關(guān)系的報道信息。通常要2個以上合格的不良反應(yīng)個案報告才能形成一個信號。二、藥源性疾病的危害。1870年－1890年人們成立委員會調(diào)查氯仿麻醉造成猝死的原因，氯仿增強心肌擬兒茶酚胺敏感性，造成心律不齊而死。1922年有人報道因用砷凡鈉明（606）治療梅毒時而造成黃疸。1937年美國有107例死于磺胺酏劑，后來發(fā)現(xiàn)酏劑的溶液里含有二甘醇，因制藥工人不了解這個化合物的毒性，錯誤的使用了，進而促進了美國FDA對新藥審批和藥上市后的管理。40年代以青霉素為代表的多種抗生素研制成功與廣泛應(yīng)用，出現(xiàn)過敏性休克、第8對腦神經(jīng)損害、腎損害和骨髓抑制等。11環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜2024/8/1212環(huán)丙沙星致雙手剝脫性皮炎2024/8/1260年代后腎上腺皮質(zhì)激素在臨床上廣泛應(yīng)用，藥源性疾病又進一步展擴大。特別是60年代的反應(yīng)停事件，即在歐洲發(fā)生了8000多例畸形嬰兒的“藥害”災(zāi)難；“反應(yīng)停”致“海豹樣嬰兒”70年代心得寧上市4年左右，發(fā)現(xiàn)它能引起奇特而嚴(yán)重的“眼一粘膜一皮肝”綜合征，有的患者失明，有的因腹膜纖維化導(dǎo)致腸梗阻而死亡。齊二藥亮菌甲素注射液事件2006年5月14日報道齊齊哈爾第二制藥有限公司生產(chǎn)的假藥事件，“齊二藥”違反規(guī)定，購入工業(yè)用“二甘醇”代替醫(yī)用丙二醇(C3H8O2)作輔料，用于“亮菌甲素注射液”的生產(chǎn)，導(dǎo)致多名患者腎功能衰竭，造成全部患者死亡。二甘醇又稱乙二醇醚致死量是0.014-0.017毫克/公斤，60公斤：10毫克假“亮菌甲素”，相當(dāng)于129-2000倍致死劑量王桂平以江蘇泰興化工總廠名義用二甘醇假冒丙二醇銷售給齊二藥因犯有危害公共安全、銷售偽劣產(chǎn)品、虛報注冊資本等三重罪，2008年5月23日被該院一審判處無期徒刑，剝奪政治權(quán)利終身。采購員鈕忠仁，檢驗室主任陳桂芬在檢驗時，發(fā)現(xiàn)“藥用丙二醇”相對密度超標(biāo)，遂向本案被告人、齊二藥主管生產(chǎn)和質(zhì)量管理的副總經(jīng)理朱傳華匯報。朱傳華兩次授意陳等人出具虛假的檢驗合格報告書，導(dǎo)致工業(yè)用丙二醇和二甘醇被投入了藥品生產(chǎn)。齊二藥主管采購的副總經(jīng)理郭興平和總經(jīng)理尹家德在工作中的違規(guī)操作、嚴(yán)重失職，朱傳華有期徒刑7年，分別判處陳桂芬、鈕忠仁、郭興平、尹家德有期徒刑6年、5年6個月、4年6個月、4年。英國藥品和醫(yī)療產(chǎn)品管理中心在2009年2月28日晚宣布，其針對69種常用兒童感冒咳嗽藥進行的評估顯示，“這些藥物沒有明顯的療效”，反而“會引發(fā)過敏反應(yīng)、導(dǎo)致幻覺以及干擾睡眠等副作用”，甚至造成兒童死亡。近期至少有5名兩歲以下兒童因服用此類感冒藥而死亡，而且有超過100個出現(xiàn)有害反應(yīng)的嚴(yán)重病例，部分兒童需送院治療。警惕15種成分，包括使鼻腔黏膜血管收縮的偽麻黃堿、麻黃素、去氧腎上腺素(新福林)、羥甲唑啉、塞洛唑啉；抗阻胺劑——苯海拉明、氯苯那敏、異丙嗪、曲普利啶、抗敏安；抑制咳嗽的右美沙芬、福爾可定以及用于除痰的愈創(chuàng)甘油醚、吐根劑等。建議不讓6歲以下兒童服用含有這15種成分的藥物，6至12歲兒童亦應(yīng)在征詢藥劑師意見后才能服用。第一類是含偽麻黃堿、麻黃堿、去氧腎上腺素(新福林)等成分的減低充血類藥物，其對心血管系統(tǒng)有影響，可能造成心悸、心律失常；第二類是含苯海拉明等成分的抗阻胺藥，其可能引發(fā)過敏性休克、心律失常；第三類是含右美沙芬等成分的止咳類藥物，可引發(fā)腦損傷、心跳不規(guī)則、呼吸抑制等。兒童服用含這三類成分的感冒藥物需特別謹(jǐn)慎，切不可隨便服用或超劑量服用。新康泰克、白加黑、感嘆號等四起重大“二甘醇”中毒事件●1937年，美國一家公司的主任藥師瓦特金斯（HaroldWotkins）為使小兒服用方便，用二甘醇代替酒精做溶媒，配制色、香、味俱全的口服液體制劑，稱為磺胺酏劑，未做動物實驗，全部投入市場，用于治療感染性疾病。當(dāng)時的美國法律是完全許可的。到這一年的9～10月間，美國南方一些地方開始發(fā)現(xiàn)患腎功能衰竭的病人大量增加，共發(fā)現(xiàn)358名病人，死亡107人，成為上世紀(jì)影響最大的藥害事件之一。

●1990年1月到1992年12月，孟加拉國達卡地區(qū)的一家醫(yī)院一下子收治了339名不明原因的兒童腎衰竭病人，其中236名死亡。經(jīng)過調(diào)查，這些孩子大多數(shù)都服用了一種退熱凈酏劑。這種退熱凈酏劑在生產(chǎn)過程中，廠家使用了比較便宜的二甘醇代替丙二醇。●1995～1997年，海地一家醫(yī)藥公司使用被二甘醇污染的原料制成退燒藥，導(dǎo)致80多名孩子因腎衰竭死亡?！?998年春，印度德里附近的某村鎮(zhèn)發(fā)現(xiàn)有36名6歲以下的兒童腎功能嚴(yán)重衰竭，最后有33名兒童死亡。他們中大多數(shù)不足2歲，最小的才兩個月。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，這些孩子都服用了一種止咳糖漿，而這種止咳糖漿中被檢測出含有17.5％的二甘醇?！岸尽毖栏喽蚀紝儆诘投绢惢瘜W(xué)物質(zhì)，進入人體后由于代謝排出迅速，無明顯蓄積性，迄今未發(fā)現(xiàn)有致癌、致畸和誘變作用的證據(jù)，但大劑量攝入會損害腎臟。在牙膏生產(chǎn)中，二甘醇替代甘油作增溶劑，能夠使牙膏中的成分遇水后迅速溶化，提高牙膏品質(zhì)。目前的牙膏國家標(biāo)準(zhǔn)，對于二甘醇含量沒有明確的規(guī)定。而在美國等一些國家，卻明令禁止牙膏中使用二甘醇。二甘醇的替代品包括苯二醇、甘油、山梨醇等。山梨醇一般在肝臟代謝為果糖，也有部分經(jīng)酯糖還原酶代謝為葡萄糖，大部分以原形由尿液排出，對人體健康無危害。誘發(fā)不良反應(yīng)的藥物國內(nèi)外的情況多有相似之處，比較多見的有以抗生素為主的抗菌藥、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、皮質(zhì)激素類、心血管藥、抗癌藥等。ADR.ppt第二節(jié)：藥物不良反應(yīng)的類型和原因一、不良反應(yīng)的分類：根據(jù)與劑量關(guān)系：分A型反應(yīng)。B型反應(yīng)。根據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)分：副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、依賴性、特異質(zhì)反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、致癌作用。熟悉各個概念。1、A型藥物不良反應(yīng)（量變型異常）：由于藥物本身或／和其代謝物引起，是由藥物的固有作用增強和持續(xù)發(fā)展的結(jié)果。特點是劑量依賴性、能夠預(yù)測，發(fā)生率較高但死亡率較低。包括：副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、繼發(fā)效應(yīng)、不耐受性（首劑效應(yīng)）和撤藥反應(yīng)。。。2、B型藥物不良反應(yīng)：與藥物正常藥理作用無關(guān)的異常反應(yīng)。特點：與用藥劑量無關(guān)，難以預(yù)測，常規(guī)的毒理學(xué)篩選不能發(fā)現(xiàn)，發(fā)生率低但死亡率高。如：過敏反應(yīng)，特異質(zhì)反應(yīng)，三致反應(yīng)32A型與B型藥物不良反應(yīng)的特點及區(qū)分2024/8/1233根據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)分類副作用(sideeffect)毒性作用(toxiceffect)后遺效應(yīng)(residualeffect)依賴性(dependence)特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncraticreaction)變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)致癌作用(carcinogenesis)致畸作用(teratogenesis)致突變作用(mutagenesis)

特殊毒性特殊反應(yīng)2024/8/1234副作用（sideeffect）

是藥物固有的作用，是在藥物治療劑量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的作用，一般為可恢復(fù)的功能性變化。2024/8/1235毒性反應(yīng)（toxicreaction）多數(shù)藥物均有一定的毒性，可引起用藥后中毒反應(yīng)。劑量過大引起的毒性反應(yīng)稱急性中毒（acutetoxicity）。長期應(yīng)用引起的毒性反應(yīng)稱慢性中毒（chronictoxicity）。

2024/8/1236后遺效應(yīng)（residualeffect）停藥以后血藥濃度已降至最低治療濃度以下時殘存的效應(yīng)。有些后遺效應(yīng)是短暫的（如巴比妥類催眠藥在次晨引起的宿醉現(xiàn)象）。有些后遺效應(yīng)是持久的（如腎上腺皮質(zhì)激素類藥物停藥后引起腎上腺皮質(zhì)功能減退）。2024/8/1237特殊反應(yīng)（unusualeffect）與藥理作用無關(guān)的，難以預(yù)測的不良反應(yīng)。根據(jù)其發(fā)生機制可分為基因缺陷引起的特殊反應(yīng)和免疫反應(yīng)異常引起的變態(tài)反應(yīng)（allergy）。2024/8/1238依賴性（dependence）反復(fù)使用某種藥物后停藥時可出現(xiàn)一系列癥狀和不適，從而病人要求繼續(xù)服藥，這種現(xiàn)象稱依賴性。精神依賴性為反復(fù)使用某種藥物停藥后強烈要求繼續(xù)服藥，以達到精神上欣快感。身體依賴性為反復(fù)使用某種藥停后引起生理功能的改變而產(chǎn)生的戒斷癥狀。2024/8/1239特殊毒性致畸作用（teratogenesis）致癌作用（carcinogenesis）致突變作用（mutagenesis）

是藥物引起的三種特殊毒性。2024/8/12三、發(fā)生A型不良反應(yīng)的因素（一）藥代學(xué)因素1.吸收非脂溶性藥物口服后吸收個體差異大胍乙啶：吸收３％－２７％１０－１００ｍｇ／日２．分布：取決于局部血流和藥物穿透過細胞膜的難易。經(jīng)肝代謝的利多卡因，心衰時肝血流量消除藥濃易Ａ型不良反應(yīng)。蛋白結(jié)合減少，游離藥物增加，易Ａ型。與組織成分結(jié)合，四環(huán)素牙３．排泄：嬰兒、老人、低血容量休克患者、腎病患者，腎排泄減慢，半衰期延長，易Ａ型。４．代謝：肝代謝能力下降，藥物蓄積，易Ａ型。藥物代謝速率主要取決于遺傳?？欤阴；?。此外，酶促和酶抑作用。（二）藥效學(xué)因素靶器官敏感性增加。受疾病狀態(tài)和合并用藥的影響。普萘洛爾，支氣管哮喘患者因氣道的高反應(yīng)性，導(dǎo)致嚴(yán)重的哮喘發(fā)作。諾乙雄龍本身不抗凝，與華法林合用，增加華法林與肝臟受體部位的親和性，抗凝增強，Ａ型。四、發(fā)生Ｂ型反應(yīng)的因素（一）藥物異常性包括：藥物有效成分分解，藥物的添加劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，著色劑，溶劑以及化學(xué)合成中產(chǎn)生的雜質(zhì)等所引起的作用。四環(huán)素在溫暖條件下產(chǎn)生差向四環(huán)素等外觀棕色粘性物，引起彌漫性近曲小管損害，“范可尼綜合癥”（二）病人異常性1.特異質(zhì)反應(yīng)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥溶血性貧血2.變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)）第三節(jié)：藥物不良反應(yīng)的識別和監(jiān)測一、藥物不良反應(yīng)的識別１．藥物治療與藥物不良反應(yīng)的出現(xiàn)在時間上應(yīng)有合理的先后關(guān)系。２．符合藥物的藥理作用特征，并可排除藥物以外因素造成的可能性。３．有關(guān)文獻報道４．去激發(fā)反應(yīng)。撤藥的過程即為去激發(fā)。５．再激發(fā)反應(yīng)。再次給患者給藥。2006年5月1日上午，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院感染科，病區(qū)里有幾個病人從昨天起無尿，鄧子德教授發(fā)現(xiàn)這些病人的尿量從正常到無尿的發(fā)展過程只有一兩天，急性感染？沒有發(fā)熱、休克等癥狀，病人自我感覺沒有明顯不適，除了一名做過腎科手術(shù)的病人說腎區(qū)疼痛和一名重病人意識障礙外，其他病人神志都是清楚的。藥物導(dǎo)致急性腎功能衰竭？鄧子德發(fā)現(xiàn)這些肝病患者100%使用亮菌甲素，但該藥在感染科已經(jīng)用了好幾年了，一直都沒有問題。發(fā)現(xiàn)換成集中招標(biāo)的齊二藥產(chǎn)品。第一步：立即停用可疑藥物“亮菌甲素”。第二步：向醫(yī)院行政總值班和醫(yī)務(wù)科長余倩平報告，建議腎科派專家會診，并通知血透室隨時作好準(zhǔn)備，為腎衰的病人洗腎，建議同時知會藥劑科、護理部。第三步：設(shè)計《個案調(diào)查表》，爭取在當(dāng)天下午開會前準(zhǔn)備全面的資料。鄧子德找到一名實習(xí)醫(yī)生，口述了《個案調(diào)查表》的內(nèi)容：病人的性別、年齡、原發(fā)病、無尿的開始時間、尿量、肝功能和腎功能的檢驗結(jié)果、用藥的情況等，這份草擬的《調(diào)查表》分派給實習(xí)醫(yī)生、進修醫(yī)生和護士，每人負責(zé)一名病人的調(diào)查統(tǒng)計，中午12點匯總。第四步：要求護士登記3個病區(qū)一共有多少人在使用可疑藥物“亮菌甲素”，什么時候開始，用了多少，尿量如何。當(dāng)天下午3時到感染科開緊急現(xiàn)場會議。專家對《個案調(diào)查表》中病人的藥物使用情況進行排查，一致鎖定“亮菌甲素”為頭號嫌疑對象。調(diào)查顯示，所有病人在急性腎功能衰竭前3-11天使用過最近更換了藥廠和批號的這種靜脈用藥，而此前5年，感染科使用同一藥名、同一型號、同一規(guī)格的云南大理產(chǎn)的“亮菌甲素”，從未出現(xiàn)過此類毒性作用。在感染科大會診的記錄本上，清楚記錄了會診專家的推測：“‘亮菌甲素’使用多年，本身不會引起急性腎功能衰竭，這批注射液里可能含有某種雜質(zhì)，該雜質(zhì)有嚴(yán)重的腎毒性……”醫(yī)院并不具備藥物的檢驗功能，“雜質(zhì)”到底是什么？必須依賴專業(yè)的藥物檢驗機構(gòu)。決定在全院范圍內(nèi)停用“亮菌甲素”，封存齊齊哈爾第二制藥廠的該可疑藥物，同時上報廣州市藥監(jiān)局藥物不良反應(yīng)中心、中山大學(xué)醫(yī)院管理處和廣東省衛(wèi)生廳。5月2日、3日、4日，廣州市、廣東省和國家食品藥品監(jiān)督管理局來了3批專家調(diào)查取樣。5月12日國家食品藥品監(jiān)督管理局在全國范圍內(nèi)停止銷售和使用齊齊哈爾第二制藥有限公司生產(chǎn)的所有藥品，要求各地藥監(jiān)部門在本轄區(qū)范圍內(nèi)就地查封、扣押中山三院要求廣州中院進行改判。他們認為，一審法院對上訴人適用無過錯原則的適用法律嚴(yán)重錯誤，并且在判決中拒絕適用《藥品管理法》，在假藥造成的損害的責(zé)任認定上，模糊了中山三院與其他被告的不同性質(zhì)。此外，中山三院認為自己是作為醫(yī)療機構(gòu)的醫(yī)院，按照藥品管理法律法規(guī)的規(guī)定，對藥品的質(zhì)量承擔(dān)形式審查的保證責(zé)任，所以在法律責(zé)任的確定上應(yīng)該區(qū)別對待，但一審法院沒有做這樣的區(qū)別。受害者律師說，以藥補醫(yī)是現(xiàn)狀，醫(yī)院就在其中扮演了銷售者的角色，那么就承擔(dān)相應(yīng)的責(zé)任。本案適用了《民法通則》122條，適用了《產(chǎn)品質(zhì)量法》第43條，根據(jù)條款的規(guī)定，產(chǎn)品對消費者造成了損害，那么制造和銷售者都應(yīng)該承擔(dān)責(zé)任。2008年12月10日，民事索賠部分在廣州中院終審宣判，維持原判，共賠付350余萬元，而用藥的中山三院和兩家藥品銷售商則要承擔(dān)連帶賠償責(zé)任。法院認為，中山三院在發(fā)現(xiàn)假藥的嚴(yán)重不良反應(yīng)后，及時向相關(guān)行政部門報告，屬于其應(yīng)盡的法律義務(wù)。中山三院依法上報，并積極救治患者的行為固然應(yīng)當(dāng)受到褒獎，但這并非其免于承擔(dān)產(chǎn)品質(zhì)量損害賠償責(zé)任的事由，故其以此為由要求不承擔(dān)賠償責(zé)任，法院不予支持。表１藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)肯定很可能可能可疑不可能合理的時間順序是是是是否已知的藥物反應(yīng)類型是是是否否去激發(fā)可改善是是難以判定難以判定否再激發(fā)重現(xiàn)是不明不明不明否反應(yīng)可用其它因素解釋否否難以判定難以判定是59

藥品上市前安全性試驗研究的局限性病例有限研究時間有限觀察期短試驗對象選擇范圍有限(不包括特殊用藥人群)用藥條件控制嚴(yán)格(患有某些疾病不得參試)研究目的單純(僅限于試驗規(guī)定的內(nèi)容)因此，加強藥品上市后的監(jiān)測有利于及時發(fā)現(xiàn)各種不良反應(yīng)，特別是嚴(yán)重的和罕見的不良反應(yīng)。為何要加強藥品不良反應(yīng)監(jiān)測?2024/8/1260

不良反應(yīng)

藥物 發(fā)現(xiàn)方法

眼粘膜與皮膚綜合征 普拉洛爾

自發(fā)呈報

血栓栓塞

口服避孕藥 病例對照研究

腎病

解熱鎮(zhèn)痛藥

自發(fā)呈報

乳酸酸中毒

苯乙雙胍

列隊研究

哮喘引起的死亡

擬交感氣霧劑

病例對照研究

亞急性脊髓視神經(jīng)病

氯碘羥喹

自發(fā)呈報

女兒發(fā)生陰道癌

己烯雌酚

病例對照研究

再生障礙性貧血

氯霉素

自發(fā)呈報

黃疸

氟烷 自發(fā)呈報

腹膜后纖維變性

美西麥角

列隊研究

表1自反應(yīng)停事件后發(fā)現(xiàn)的重要藥物不良反應(yīng)2024/8/1261及時發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重罕見的ADR避免重復(fù)發(fā)生藥品再評價的依據(jù)為政府決策提供技術(shù)支持藥物流行病學(xué)與臨床藥理學(xué)研究基礎(chǔ)促進生產(chǎn)商的自律行為ADR信息通報制度(馬兜鈴酸腎毒性警示)ADR監(jiān)測在藥品上市后安全性評價中的作用2024/8/1262自愿呈報系統(tǒng)(spontaneousreportingsystem）處方事件監(jiān)測(prescriptioneventmonitoring)醫(yī)院集中監(jiān)測(intensivehospitalmonitoring)病例對照研究(case-controlstudies)隊列研究(cohortstudies)醫(yī)學(xué)記錄鏈(recordlinkage)

ADR監(jiān)測的主要方法

2024/8/1263隊列研究常用和有效的藥物流