卒中防治理念十年變遷-再談規(guī)范化治療(8月7日)

卒中防治理念十年變遷

--再談缺血性卒中他汀治療

十年前的卒中二級(jí)預(yù)防觀念缺乏足夠重視技術(shù)缺乏完善的策略，常用中藥、活血化瘀、定期輸液等十年間，他汀治療卒中觀念的重要轉(zhuǎn)變卒中二級(jí)預(yù)防形勢(shì)嚴(yán)峻

治療指南不斷更新200320042005200620072008200920102003EUSI歐洲卒中指南2006AHA/ASA美國卒中指南2008ESO歐洲卒中指南2008AHA/ASA美國卒中指南2009卒中抗血小板中國專家共識(shí)2010中國卒中二級(jí)預(yù)防指南new2005中國腦血管病防治指南今天的卒中二級(jí)預(yù)防Step1所有非心源性缺血性卒中：

----以他汀為基礎(chǔ)的ASA策略有條件的做血管學(xué)檢查尋找動(dòng)粥證據(jù)：

----強(qiáng)化治療策略有能力進(jìn)行卒中分型者：

----個(gè)性化治療策略Step2Step3完善的二級(jí)預(yù)防策略——“三步走”策略Anti-hypertension抗高血壓治療Anti-platelet抗血小板治療SA卒中二級(jí)預(yù)防以他汀為基礎(chǔ)ASAStatins

他汀治療A“三步走”第一步：

2008ESC指南和2011ESC/EAC指南均強(qiáng)調(diào)：

非心源性缺血性卒中均推薦使用他汀2008ESC卒中防治指南2011ESC/EAC血脂指南非心源性缺血性卒中均推薦使用他汀CerebrovascDis2008;25:457–507EuropeanHeartJournal(2011)32,1769–1818I,A動(dòng)脈粥樣硬化在卒中發(fā)病中發(fā)揮重要作用LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.單核細(xì)胞黏附分子巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化的LDL-C平滑肌細(xì)胞CRP斑塊不穩(wěn)定和血栓形成斑塊形成炎癥/氧化內(nèi)皮功能受損LDL-C升高斑塊形成及破裂事件卒中/TIA心絞痛/MI外周動(dòng)脈疾病穩(wěn)定和不穩(wěn)定斑塊引起卒中的機(jī)制厚纖維帽，小脂質(zhì)核，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊斑塊變大堵塞血管薄纖維帽，大脂質(zhì)核動(dòng)脈粥樣硬化斑塊血栓形成原位血栓栓塞栓子脫落堵塞遠(yuǎn)端研究顯示，

即使小血管性卒中很多也與動(dòng)粥病變有關(guān)一項(xiàng)尸檢研究：對(duì)10個(gè)患者主要涉及內(nèi)囊的11個(gè)梗塞灶進(jìn)行病理切片學(xué)檢查。并對(duì)受影響的穿支動(dòng)脈跟蹤解剖9例穿支動(dòng)脈梗塞2例動(dòng)粥斑塊合并血栓4例動(dòng)脈斑塊引起狹窄1例載體動(dòng)脈動(dòng)粥病變堵塞穿支動(dòng)脈口1例纖維玻璃樣變2例由栓子栓塞所致1例梗阻性質(zhì)不確定FisherCM.ArchNeurol.1979;36(2):65-73針對(duì)非心源性卒中二級(jí)預(yù)防的核心:

管理斑塊&預(yù)防血栓預(yù)防血栓，阿司匹林應(yīng)用廣泛管理斑塊，他汀備受關(guān)注他汀作為抗動(dòng)粥治療的基石，

近十幾年來廣泛用于冠心病防治針對(duì)特定的高?；颊呷?，使他汀應(yīng)用范圍更廣泛

–ACS，老年人，糖尿病，高血壓

不僅僅與安慰劑對(duì)照

–與常規(guī)治療或活性藥物對(duì)照早期研究與安慰劑相比，證實(shí)他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2005 TNT

IDEAL在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者，證實(shí)了更積極的他汀治療能進(jìn)一步獲益2008JUPITER為他汀用于心血管疾病一級(jí)預(yù)防提供了證據(jù)2009ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURE為ACS-PCI圍手術(shù)期他汀使用提供了證據(jù)2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ對(duì)他汀研究的Meta分析：

他汀用于冠心病患者顯著降低卒中風(fēng)險(xiǎn)ASCOT-LLAALLHAT-LLTPROSPERHPSGREACEMIRACLGISSILIPIDAFCAPS/TexCAPSPost-CABGCAREWOSCOPS4SSMALLTRIALS匯總分析(95%CI)0.79(0.73-0.85)試驗(yàn)1.0他汀更好對(duì)照更好1.20.80.60.40.2AmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.26項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，包括90,000病人的薈萃分析21%P<0.0001他汀用于卒中二級(jí)預(yù)防能否獲益？指南推薦他汀的循證基礎(chǔ)：

SPARCL及其亞組分析阿托伐他汀80mg/天安慰劑540個(gè)主要終點(diǎn)事件平均隨訪5年入選患者(n=4732)全球200多個(gè)中心6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過卒中或TIA（除外心源性）無CHD史LDL-C≥100mg/dl且≤190mg/dlSPARCL：首次專門針對(duì)

有卒中/TIA但無冠心病人群評(píng)估他汀療效雙盲階段主要終點(diǎn)：致死或非致死卒中TheSPARCLInvestigators.CerebrovascDis.2003;16:389-395SPARCL：阿托伐他汀使卒中患者

心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著降低AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-559.卒中卒中/TIA主要冠脈事件16%P=0.0323%P<0.00135%P=0.003SPARCL卒中亞型分析：

各缺血性卒中亞型的再發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)一致性降低AmarencoP,etal.Stroke.2009;40:1405-9所有卒中/TIA大血管亞組TIA亞組小血管亞組不明原因組16％30％19％15％13％不同卒中亞型之間的再發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)降低無顯著差異，P

=0.421SPARCL使他汀防治卒中不再依附冠心病SPARCL是第一個(gè)專門針對(duì)卒中患者進(jìn)行的他汀類藥物研究，是他汀防治卒中的里程碑SPARCL研究中他汀治療的獲益是在積極降壓/抗血小板治療基礎(chǔ)上獲得的SPARCL提示我們應(yīng)該更加重視他汀在卒中二級(jí)預(yù)防中的使用，不要再像以往那樣總是跟著心內(nèi)科的證據(jù)和指南2011AHA/ASA卒中指南強(qiáng)調(diào)：

即使無冠心病也推薦強(qiáng)化他汀治療有動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)、LDL-C≥100mg/dL,即使無冠心病史也推薦用強(qiáng)化降脂效果的他汀治療I,BFurieKL,etal.Stroke.2011;42:00-002011最新研究：

原因不明的缺血性卒中使用他汀依然獲益依據(jù)TOAST分型為原因不明的缺血性卒中，n=215，年齡15-49歲，平均隨訪9年，評(píng)估他汀使用情況與發(fā)生血管事件（卒中、心梗、其他動(dòng)脈栓塞、血管重建或血管性死亡）的關(guān)系平均事件率20%11%0%使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析，調(diào)整年齡、性別、脂質(zhì)異常、高血壓、抗高血壓藥物、卒中年限和傾向得分，卒中后使用他汀者發(fā)生血管事件的風(fēng)險(xiǎn)更低（HR：0.23,0.08-0.66;P=0.006)從未他汀治療未持續(xù)他汀治療持續(xù)他汀治療累積事件風(fēng)險(xiǎn)（%）隨訪時(shí)間（年）Neurology2011;77;426-430Heart網(wǎng)站述評(píng)：無明顯動(dòng)粥證據(jù)的卒中患者也應(yīng)考慮處方他汀

據(jù)我所知，這一研究是目前唯一一項(xiàng)他汀用于年輕的不明原因缺血性卒中患者的研究。

所有缺血性卒中患者應(yīng)考慮處方他汀，包括年輕的無明顯動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)的卒中患者?！狣rHowardSKirshner(田納西州Vanderbilt醫(yī)學(xué)中心)/article/1259737.do即使條件限制無法進(jìn)行血管檢查，

也不能無視斑塊的存在有些斑塊我們雖然未發(fā)現(xiàn)，但它已確確實(shí)實(shí)存在患者體內(nèi)了。未發(fā)現(xiàn)的斑塊中國癥狀性顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄的隊(duì)列研究：

缺血性卒中患者中65%存在顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化趙性泉，2009中國ICAS報(bào)告腦動(dòng)脈狹窄的分布無條件進(jìn)行血管檢查時(shí)，

依據(jù)指南積極尋找動(dòng)脈粥樣硬化高風(fēng)險(xiǎn)人群其它缺血性卒中/TIA（除外心源性卒中）缺血性卒中/TIA，伴以下任一危險(xiǎn)因素：顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化糖尿病冠心病代謝綜合征持續(xù)吸煙缺血性卒中/TIA，屬于以下任一種情況：有動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞證據(jù)有腦動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊證據(jù)臨床描述>2.1mmol/L（80mg/dl）強(qiáng)化立即啟動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)>2.6mmol/L（100mg/dl）高危LDL-C目標(biāo)值他汀治療方案啟動(dòng)他汀的LDL-C值危險(xiǎn)分層極高危(I)極高危(II)高危<2.6mmol/L（100mg/dl）或降低幅度30-40%<2.1mmol/L（80mg/dl）或降低幅度>40%缺血性卒中合并下列任一動(dòng)粥高危因素應(yīng)強(qiáng)化他汀治療糖尿病冠心病代謝綜合征持續(xù)吸煙中華神經(jīng)科雜志.2010;43(2):1-72010《中國缺血性腦卒中/TIA二級(jí)預(yù)防指南》

充分發(fā)揮他汀價(jià)值，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)動(dòng)脈粥樣硬化性卒中積極他汀治療指南強(qiáng)調(diào)：除心源性卒中外的其他缺血性卒中或TIA均應(yīng)使用他汀卒中合并顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化斑塊證據(jù)的患者應(yīng)積極他汀治療中華神經(jīng)科雜志.2010;43(2):1-7.藥物10mg20mg40mg80mg阿托伐他汀37%43%49%55%氟伐他汀15%21%27%33%洛伐他汀21%29%37%45%普伐他汀20%24%29%33%瑞舒伐他汀43%48%毒性劑量毒性劑量辛伐他汀27%32%警告劑量毒性劑量BMJ2003:326;1－72010年FDA/SFDA對(duì)辛伐他汀高劑量使用發(fā)布安全性警告紅色部分為可以達(dá)到強(qiáng)化穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊治療的劑量穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊強(qiáng)化治療的降脂幅度應(yīng)>40%立普妥穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊所需耐受劑量百分比最低穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊立普妥治療窗最寬僅?的耐受劑量即可實(shí)現(xiàn)更安全返回僅供內(nèi)部交流立普妥vs瑞舒伐他汀

------更優(yōu)越的安全性020406080100120瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀立普妥?嚴(yán)重不良事件報(bào)告/百萬處方140Circulation.2005;111:3051-3057嚴(yán)重不良事件：報(bào)告的致死性、威脅生命的事件或?qū)е禄颊咦≡褐委煹氖录?003-2004年他汀安全性報(bào)告：美國FDA收到的臨床常用他汀不良事件報(bào)告分析顯示：臨床實(shí)踐中，立普妥嚴(yán)重不良事件更少見DrugDiscoveryToday2006;11(9):458-464立普妥(IC50=8nM)瑞舒伐他汀(IC50=5nM)磺酰胺基團(tuán)分子結(jié)構(gòu)中的磺酰胺基團(tuán)和腎臟排泄率較高可能與腎臟毒性相關(guān)瑞舒伐他汀在尿中溶解度較低、形成結(jié)晶，可能導(dǎo)致藥物在腎小管蓄積，及遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)涵體酸化障礙不同他汀對(duì)腎臟影響的差異機(jī)制不清NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2007;49(suppl2):S1-S180.GFR<30的患者,>20mg/d的劑量應(yīng)謹(jǐn)慎使用不需調(diào)整洛伐他汀中輕度腎病者劑量不需調(diào)整;嚴(yán)重腎病者應(yīng)謹(jǐn)慎使用;在這些患者，超過40mg的劑量未有研究不需調(diào)整氟伐他汀不需調(diào)整不需調(diào)整不需調(diào)整普伐他汀嚴(yán)重腎病患者初始劑量5mg/d不需調(diào)整辛伐他汀GFR<30的患者初始劑量5mg/d，但使用劑量不能超過10mg/d不需調(diào)整瑞舒伐他汀不需調(diào)整30–90不需調(diào)整根據(jù)GFR降低值調(diào)整(mL/min/1.73m2)不需調(diào)整阿托伐他汀<15<30遵循指南：CKD患者他汀治療

劑量調(diào)整建議臨床實(shí)踐中盡早發(fā)現(xiàn)合并CKD的患者隨著他汀已經(jīng)成為CHD患者的常規(guī)治療，臨床實(shí)踐中建議合理、審慎的選擇他汀，特別是：ACS-PCI患者接受大劑量他汀治療；穩(wěn)定型冠心病患者需要長期他汀治療，特別是老齡、合并CKD、糖尿病時(shí)；啟示他汀的腎臟安全性：結(jié)論和啟示三步走第二步

積極尋找動(dòng)粥證據(jù)給予強(qiáng)化治療臨床中，應(yīng)積極尋找斑塊證據(jù)

有動(dòng)粥證據(jù)者給予足夠強(qiáng)化的治療尋找斑塊證據(jù)，應(yīng)完善血管學(xué)檢查DuplexTCDCTAMRADSA……頸動(dòng)脈ASAP

(2001)ATROCAP

(2002)ARBITER(2002)

冠狀動(dòng)脈GAIN

(2001)ESTABLISH

(2004)REVERSAL

(2004)

TWINS

(2009)既往積累眾多立普妥?穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈和頸動(dòng)脈斑塊證據(jù)·大腦中動(dòng)脈（MCA）或基底動(dòng)脈（BA）狹窄·高脂血癥入選患者(n=40)基線MRA

治療后MRA2009年立普妥?又添治療

顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化研究的空白JNeurol.2009;256:187–193立普妥?40mg/天觀察顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄(IAS)的變化治療期≥6個(gè)月立普妥?積極治療：

顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化改善過半JNeurol.2009;256:187–1932010對(duì)強(qiáng)化治療干預(yù)動(dòng)粥進(jìn)程的探索1997.1.1—2007.12.30在卒中預(yù)防&動(dòng)脈粥樣硬化研究中心(SPARC)就診的患者(包括卒中、TIA或癥狀性頸動(dòng)脈狹窄等)，n＝

4378入選患者控制危險(xiǎn)因素達(dá)標(biāo)強(qiáng)化治療穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊1997年2003年2007年干預(yù)方法所有患者每年進(jìn)行頸動(dòng)脈斑塊總面積（TPA）測量TCD監(jiān)測頸動(dòng)脈斑塊微栓子J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.不管LDL-C是否達(dá)標(biāo)，直接增加他汀至最大可耐受劑量如斑塊依然進(jìn)展，加用依折麥布10mg；如斑塊繼續(xù)進(jìn)展，加用煙酸或非諾貝特強(qiáng)化治療方案降脂針對(duì)斑塊依然進(jìn)展的患者進(jìn)行強(qiáng)化：有血管性疾病的患者確保使用ACEI或ARB(除非有禁忌癥）血壓不能達(dá)標(biāo)者，依據(jù)其腎素/醛固酮特點(diǎn)給予個(gè)體化治療降壓有胰島素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲雙胍或吡格列酮降糖所有患者都用抗血小板治療，未根據(jù)斑塊情況調(diào)整用量抗血小板J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.以動(dòng)粥斑塊為靶目標(biāo)進(jìn)行強(qiáng)化治療，

斑塊進(jìn)展患者大幅減少控制危險(xiǎn)因素為目的治療斑塊為目的斑塊進(jìn)展患者百分比（%）J.DavidSpence,etal.Stroke.2010;41:00-00.研究結(jié)論和啟示卒中治療從干預(yù)危險(xiǎn)因素達(dá)標(biāo)到強(qiáng)化治療干預(yù)動(dòng)粥進(jìn)程可顯著逆轉(zhuǎn)斑塊、減少頸動(dòng)脈微栓子并顯著改善預(yù)后積極檢測斑塊對(duì)診治動(dòng)脈粥樣硬化疾病意義重大臨床中應(yīng)關(guān)注動(dòng)脈粥樣硬化，積極進(jìn)行血管檢查尋找斑塊證據(jù)以治療動(dòng)脈粥樣硬化為目標(biāo)，給予患者足夠的治療啟示事件（%）RR（CI）LDL-C每降低1mmol/L他汀強(qiáng)化組他汀標(biāo)準(zhǔn)組他汀強(qiáng)化vs.標(biāo)準(zhǔn)(5項(xiàng)研究：LDL-C降低1mmol/L)缺血性卒中440(0.5%)526(0.6%)0.69(0.50-0.95)出血性卒中69(0.1%)57(0.1%)1.39(0.57-3.39)無法分型63(0.1%)80(0.1%)0.63(0.24-1.66)所有卒中572(0.6%)663(0.7%)0.74(0.59-0.92)P=0.0072010薈萃分析進(jìn)一步支持SPARCL的結(jié)果：

強(qiáng)化他汀治療進(jìn)一步降低缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)0.50.7511.251.5Lancet.2010November13;37