人工合成抗菌藥

人工合成抗菌藥

一、喹諾酮類

（quinolones）

第一代萘啶酸（1962，已棄用）抗菌譜窄，口服吸收差，不良反應(yīng)多，已經(jīng)淘汰；第二代吡哌酸（1974）對(duì)G-桿菌作用強(qiáng)，對(duì)G+菌有一定的作用，口服后尿中濃度高，主要用于尿路感染、腸道感染，不良反應(yīng)較萘啶酸少；第三代均含“F”，抗菌活性增強(qiáng)，抗菌譜廣，生物利用度高。它們抗菌譜廣而強(qiáng)，對(duì)G-菌、G+菌有效，其中環(huán)丙沙星、氧氟沙星、托氟沙星對(duì)綠膿桿菌有效，托氟沙星、司氟沙星對(duì)厭氧菌有效，環(huán)丙沙星對(duì)軍團(tuán)菌、彎曲菌有效，氧氟沙星、司氟沙星對(duì)結(jié)核桿菌有效，司氟沙星對(duì)支原體、衣原體、分支桿菌作用最強(qiáng)。氟羅沙星在體內(nèi)抗菌作用最強(qiáng)，環(huán)丙沙星體外抗菌作用最強(qiáng)。第四代莫西沙星（moxifloxacin）克林沙星（clinafloxacin）(二)抗菌作用1.抑菌譜廣：G+、G-細(xì)菌、厭氧菌、軍團(tuán)菌、衣原體、支原體、分枝桿菌（環(huán)丙司帕等）G-菌：大腸、痢疾、傷寒、變形、產(chǎn)氣桿、淋球——強(qiáng)；綠膿(環(huán)丙、氧氟)G+菌：金葡、鏈球——敏感分枝：（環(huán)丙、氧氟、左氧氟、司帕）支原體、衣原體、立克次體敏感2.抗菌機(jī)制作用機(jī)制獨(dú)特（抑DNA回旋酶），與其他抗菌藥無(wú)明顯交叉耐藥性它們選擇性抑制細(xì)菌DNA回旋酶，阻礙DNA復(fù)制而抗菌；對(duì)人體內(nèi)與回旋酶相似的拓?fù)洚悩?gòu)酶幾無(wú)影響。細(xì)菌DNA回旋酶突變和膜通透性改變可產(chǎn)生耐藥性。(1)細(xì)菌DNA回旋酶，干擾DNA復(fù)制（主）DNA回旋酶：A亞單位—DNA鏈斷裂與重接；B亞單位—能量轉(zhuǎn)換，ATP水解喹諾酮類作用靶點(diǎn)為A亞單位(2)誘導(dǎo)細(xì)菌DNA緊急修復(fù)系統(tǒng)（SOS）錯(cuò)誤復(fù)制(次)(3)改變細(xì)胞壁成分自溶酶抗菌機(jī)制示意圖1.2MechanismofactionAABB??BindingsitesofquinolonesATP-ATP-3.耐藥性：同類藥物之間存在交叉耐藥，有增長(zhǎng)趨勢(shì)耐藥機(jī)理：(1)回旋酶基因突變：藥物與回旋酶親和力(2)細(xì)胞膜通透性降低；（通道蛋白的改變或缺失）菌體內(nèi)藥濃度降低(3)主動(dòng)排出機(jī)制

(三)藥動(dòng)學(xué)給藥途徑廣（口服、注射均可）；生物利用度較高，通透性較好1.吸收：吸收迅速、完全，除諾氟沙星外，其余吸收率>80%2.分布：組織穿透性好，分布廣?？蛇M(jìn)入骨、關(guān)節(jié)、前列腺、腦（如氧氟、環(huán)丙、培氟）能達(dá)治療濃度3.代謝與排泄：差異較大(四)臨床應(yīng)用適用于敏感菌感染1.泌尿生殖道感染單純性、復(fù)雜性尿路感染，細(xì)菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎、宮頸炎等——顯效2.腸道感染細(xì)菌性腸炎、菌痢、傷寒、副傷寒3.呼吸道感染（肺炎球菌、支原體）肺部及支氣管感染4.TB氧氟、環(huán)丙、左氧、司帕（可作抗結(jié)核二線藥）5.綠膿氧氟、左氧氟、環(huán)丙6.其他

骨髓炎、關(guān)節(jié)感染、五官科感染、傷口感染、化膿性腦膜炎（氧氟、環(huán)丙、培氟）

(五)不良反應(yīng)較小1.胃腸道反應(yīng)較常見(jiàn)，厭食、惡心、嘔吐、腹內(nèi)不適（發(fā)生率3~5%）。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮癥狀：焦慮、失眠、耳鳴、偶致幻覺(jué)和癲癇發(fā)作（<0.5%），可逆?？赡苁撬幬镒钄嗔薌ABA的A受體所致。3.過(guò)敏反應(yīng)藥疹、紅斑、光敏性皮炎（尤為皮膚蓄積者，如洛美沙星、司帕沙星）。4.其他

可能引起骨關(guān)節(jié)?。▌?dòng)物實(shí)驗(yàn)），可致關(guān)節(jié)痛，兒童大劑量應(yīng)用顯示缺乏例證。孕婦、乳母避免用。

(六)藥物相互作用1.H2受體阻斷藥及Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+降低其生物利用度，避免同服。2.與非甾體抗炎藥合用可致CNS興奮、驚厥的發(fā)生率增高。3.抑制茶堿類、華法林、咖啡因的代謝，避免合用。

二、磺胺類（Sulfonamides）

該類藥物是最早合成的人工合成抗菌藥優(yōu)點(diǎn)：1.抗菌譜較廣；2.某些感染療效顯著：流腦（SD）、鼠疫、傷寒（SMZ+TMP）3.使用方便（口服制劑），穩(wěn)定性強(qiáng)缺點(diǎn)：1.不良反應(yīng)較多：腎損害，過(guò)敏，CNS不良反應(yīng)；2.抗菌活性不高，易耐藥且存在交叉耐藥性(一)磺胺藥的分類1.用于全身感染的磺胺（易吸收）短效（t1/2<10h）：磺胺異噁唑(SIZ)4次/d；磺胺二甲嘧啶(SM2)4次/d中效（t1/2，10-24h）：磺胺嘧啶(SD)2次/d、弓形體病諾卡菌??；磺胺甲噁唑(SMZ)2次/d長(zhǎng)效（t1/2>24h）：磺胺多辛(SDM)1次/3-7d僅用于惡性瘧2.用于腸道感染的磺胺柳氮磺吡啶（SASP）難吸收，代謝物被吸收3.外用磺胺眼部感染、燒傷和大面積創(chuàng)傷后的感染磺胺醋酰（SA）、磺胺嘧啶銀（SD-Ag）、磺胺米?。⊿ML）

(二)抗菌譜——較廣（多數(shù)G+、G-菌）1.敏感：溶血性鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌、淋球菌、鼠疫桿菌（鏈霉素首選）2.次敏感：G-桿菌：大腸、痢疾、變形、肺炎、布魯、流感、傷寒（SMZ）、綠膿（SML、SD-Ag）；沙眼衣原體；瘧原蟲(chóng)（SDM）3.無(wú)效：G+桿菌；立克次體、螺旋體、支原體選擇性：SD：腦膜炎球菌；SDM：瘧原蟲(chóng)(麻風(fēng)、結(jié)核)；SMZ：傷寒；SML、SD-Ag：銅綠假單胞菌。

(三)抗菌作用原理抑制二氫葉酸合成酶抑制核酸、蛋白質(zhì)合成磺胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)與細(xì)菌合成二氫葉酸的前體物對(duì)氨苯甲酸（PABA）相似，二者競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，使細(xì)菌合成二氫葉酸受阻，抑制DNA、蛋白質(zhì)的合成，為抑菌藥。細(xì)菌對(duì)磺胺存在交叉耐藥性耐藥機(jī)理：(1)酶提高識(shí)別力，與磺胺親和力下降(2)細(xì)菌改變代謝途徑：自身制造PABA，增加酶量，利用外源葉酸等

磺胺類藥物【抗菌機(jī)制】抑制二氫葉酸合成酶，抑制核酸、蛋白質(zhì)合成。

(四)臨床應(yīng)用1.流腦首選SD（磺胺嘧啶可進(jìn)入腦脊液），PNCG，次選氯霉素、第二、三代頭孢菌素2.呼吸道感染選用中、短效，如SD，SMZ+TMP3.尿路感染SIZ，SMZ+TMP4.腸道感染腸炎、菌痢SMZ+TMP；潰瘍性結(jié)腸炎——SASP；傷寒——SMZ+TMP5.瘧疾預(yù)防SDM（為防瘧片2號(hào)的組分：SDM+乙胺嘧啶）6.外用(1)創(chuàng)面感染（化膿、銅綠）、燒傷等選用SML，SD-Ag（后者強(qiáng)、刺激性小、兼有收斂作用）。(2)眼部感染

SA(五)不良反應(yīng)較多見(jiàn)1.腎損害：藥物在肝內(nèi)乙?；瘻缁睿赡I排泄，乙酰化的藥物溶解度低，在酸性尿中更易析出結(jié)晶損傷腎臟(以SD多見(jiàn))，(1)多飲水：大于1.5l/d，增加尿量、降低藥濃；(2)堿化尿液（NaHCO3）；預(yù)防結(jié)晶尿；(3)老年、腎功能不全慎用2.造血系統(tǒng)：粒細(xì)胞減少，血小板減少，再障，缺6-磷酸葡萄糖脫氫酶可致溶血性貧血3.過(guò)敏反應(yīng)：皮疹、固定型藥疹、藥熱等，注意用藥史4.消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐，飯后服減輕

三、甲氧芐啶（trimethoprim,TMP）

特點(diǎn):1.抗菌譜：與磺胺相似，較廣2.機(jī)制：抑制二氫葉酸還原酶。單用細(xì)菌易耐藥，與磺胺合用協(xié)同增效。因其半衰期與SD和SMZ相近，故常與SD和SMZ合用，或組成復(fù)方制劑3.應(yīng)用：本品不單用，常與磺胺合用，治療呼吸道、流腦、泌尿道及傷寒等感染性疾病4.不良反應(yīng)：TMP毒性低，但長(zhǎng)期使用可致四氫葉酸缺乏。

四、硝基呋喃類

作用特點(diǎn)為抗菌譜廣、作用強(qiáng)、不易耐藥、毒性大，可致周圍神經(jīng)炎，不適用于全身性感染。呋喃妥因（nitrofurantoin呋喃坦啶furadantin）口服吸收快而完全，在體內(nèi)半數(shù)被破壞，半數(shù)由腎排泄，血藥濃度低，主要