ACOG宮頸癌篩查指南解讀

ACOG宮頸癌篩查指南解讀宮頸癌的三階梯診斷宮頸細(xì)胞學(xué)Ascus/Asc-H/LSIL/HSIL/SC陰道鏡異常血管、異常醋白上皮、碘不著色活組織病理檢查炎癥/CIN

I/CINII-III/Ca正常/LISL/HISL宮頸癌的篩查宮頸細(xì)胞學(xué)–

傳統(tǒng)方法—巴氏涂片液基細(xì)胞學(xué)計算機(jī)輔助巴氏涂片的應(yīng)用，使子宮頸癌的發(fā)生率下降70-80%。但據(jù)1989年的報告，在美國每年為巴氏涂片篩查耗資高達(dá)60億美元?？墒请m然有完善的細(xì)胞學(xué)篩查計劃及大量資金支持，美國每年仍有14,000的宮頸癌新發(fā)病例，4500個婦女死于宮頸癌。細(xì)胞學(xué)在檢測CIN2或更高級別病變時的敏感性較低1細(xì)胞學(xué)ASC-US對于癌前病變不具有非常好的特異性1實(shí)驗(yàn)室間的結(jié)果差異大1細(xì)胞學(xué)檢測對腺癌不敏感2頻繁的篩查間隔（至少每2-3年）3宮頸HPV近年來新出現(xiàn)正在逐漸成為首選的篩查方法1.CastlePE,etal.LancetOncol.2011;12:880-890;2.HerzogTJ,MonkBJ.AmJObstetGynecol.2007;197:566-571;3.ACOGPracticeBulletinno.109:Cervicalcytologyscreening.ObstetGynecol.

2009;114:1409-1420.當(dāng)前的HPV檢測策略HPV篩查宮頸癌與細(xì)胞學(xué)方法相比，高危型HPV核酸檢測篩查宮頸癌具有較高的靈敏度和較低的特異性如果首先進(jìn)行HPV的篩查，同時，保留在HPV陽性人群中的細(xì)胞學(xué)檢測，這樣可降低篩查成本，同時增加了陰性預(yù)測值。這一策略格外為我國所青睞各種方法篩查宮頸癌的特點(diǎn)方法細(xì)胞學(xué)陰道鏡HPV敏感性高低極高特異性中高極低篩查列表人群篩查方法的建議說明21歲以下女性無需篩查21-29歲女性每3年行細(xì)胞學(xué)檢查30-65歲女性每5年行細(xì)胞學(xué)檢查和HPV聯(lián)合檢測（推薦）不推薦單獨(dú)HPV檢測每3年一次細(xì)胞學(xué)檢查（可選）65歲以上女性既往多次篩查陰性，則無需篩查既往有CIN2、CIN3或AIS，應(yīng)繼續(xù)常規(guī)的該年齡段的篩查，至少進(jìn)行20年全子宮切除術(shù)后女性無需篩查適用于沒有宮頸，且過去20年未曾有CIN2,、CIN3、AIS和宮頸癌病史者接受HPV疫苗的女性依照各年齡段的建議（與未接種疫苗的女性相同）何時開始篩查宮頸癌？宮頸癌篩查應(yīng)在21歲開始不管女性第一次性生活發(fā)生在幾歲或有其他行為相關(guān)的危險因素除外HIV感染女性小于21歲的女性患宮頸癌的風(fēng)險很低1-2/百萬15-19歲如何選擇宮頸癌篩查方法篩查方法單獨(dú)細(xì)胞學(xué)液基細(xì)胞學(xué)巴氏涂片細(xì)胞學(xué)與HPV聯(lián)合篩查30歲以上聯(lián)合檢測對于發(fā)現(xiàn)宮頸腺癌及其癌前病變要優(yōu)于單獨(dú)細(xì)胞學(xué)檢查單獨(dú)HPV篩查25歲以上特定方法21-29歲篩查的頻率只進(jìn)行單獨(dú)的細(xì)胞學(xué)篩查HPV感染幾率高，自然清除率也高每年篩查與每三年篩查相比患癌的風(fēng)險沒有明顯變化0.69%vs

0.33%陰道鏡檢查增加187/1000和403/1000每兩年篩查結(jié)果類似結(jié)論：每三年篩查一次即可30-65歲的篩查頻率到目前為止，每3年一次細(xì)胞學(xué)篩查使得癌癥的發(fā)生率降低，且已成為保健標(biāo)準(zhǔn)并被接受以此為基準(zhǔn)，每5年一次的聯(lián)合篩查能輕微降低癌癥發(fā)病率，而篩查次數(shù)更少，陰道鏡檢查的隨診更少更頻繁的檢查并沒有帶來額外的益處結(jié)論：每五年一次的聯(lián)合篩查或者每三年一次的單獨(dú)細(xì)胞學(xué)篩查多大年齡停止篩查對于既往篩查充分陰性且沒有CIN2或更高級別病變的患者，65歲以后應(yīng)停止各種形式的篩查–

既往篩查結(jié)果充分陰性被定義為，在過去10年間，連續(xù)3次細(xì)胞學(xué)陰性，或2次聯(lián)合篩查陰性，最近的一次檢查在5年之內(nèi)有CIN2、CIN3和AIS病史的女性，應(yīng)該在疾病自然消退或妥善治療后持續(xù)篩查20年，即使超過了65歲為什么？65歲及以上的女性也會罹患宮頸癌這個年齡段的女性占美國女性人群的14.1%，但占新發(fā)宮頸癌病例的19.6%然而，與年輕女性一樣，大多數(shù)宮頸癌發(fā)生于未曾接受篩查或篩查不充分的女性篩查的價值不大模型研究表明，繼續(xù)篩查直到90歲，每1,000位婦女中能預(yù)防約1.6例癌癥和0.5例癌癥死亡，如此微小的收獲需要相當(dāng)?shù)拇鷥r這個年齡組女性，絕經(jīng)期后常見的上皮萎縮導(dǎo)致可能假陽性的細(xì)胞學(xué)篩查結(jié)果，因此需更復(fù)雜的篩選全子宮切除的女性如何篩查對于已行全子宮切除，且既往沒有CIN2或更高級別病變的女性，應(yīng)停止常規(guī)的細(xì)胞學(xué)檢查和HPV檢測，且沒有任何理由重新開始原發(fā)陰道癌是最罕見的婦科腫瘤患者如已行全子宮切除，但既往20年內(nèi)有CIN2或以上病變病史或曾患宮頸癌，則應(yīng)繼續(xù)篩查對仍保留宮頸和既往有CIN2及以上病變病史女性，建議其繼續(xù)篩查20年因此，在最初的治療結(jié)束后20年每3年一次單獨(dú)細(xì)胞學(xué)篩查，對子宮切除的患者是合理的HPV檢測的意義不明HPV檢測用于宮頸癌初篩ATHENA研究數(shù)據(jù)：針對25歲以上女性ATHENA（AddressingTHENeedforAdvanced

HPVDiagnostics),美國最大型的子宮頸癌篩查臨床研究研究對象：美國46,887位接受常規(guī)篩查的25歲以上女性接受婦科檢查、TCT檢查、HPV檢測（和HPV16/18分型）所有hrHPV(+)和/或Pap(+)，及隨機(jī)抽取的hrHPV(-)/細(xì)胞學(xué)（-）者，接受陰道鏡檢查對初始接受陰道鏡檢查的人群隨訪3年通道

112

種hrHPV組結(jié)果通道

2通道318HPV18基因分型檢測

β-球蛋白(β-球蛋白內(nèi)質(zhì)控)通道

4FDA批準(zhǔn)、經(jīng)臨床驗(yàn)證一步法：同時完成高危HPV型篩查+高風(fēng)險亞型分流同時檢測14種高危型HPV、并對HPV16和18基因分型直接使用液基細(xì)胞學(xué)標(biāo)本進(jìn)行檢測，無需重復(fù)取樣通過內(nèi)質(zhì)控，避免因樣本不足產(chǎn)生的假陰性WrightTCJr,etal.AmJObstetGynecol.

2012;206:46.e1-46.e11.cobas?HPVTestpackageinsert,

2011.16HPV16基因分型313335394551525658596668ATHENA的研究設(shè)計理念10,000,0001,000,000100,00010,0005,0001,00010010經(jīng)臨床驗(yàn)證的檢測傳統(tǒng)PCR檢測恰當(dāng)?shù)呐卸ㄩ撝担–ut-Off）高級別病變的可能

性增加

無臨床相關(guān)性感染的可能性增加病毒拷貝數(shù)ATHENA研究：≥25歲人群，不同hrHPV結(jié)果3年后CIN3+累積發(fā)病率的比較PresentedtoFDApanel,12March

2014≥CIN3累積發(fā)病率

(%)HPV16

(+)HPV18

(+)其它12

hrHPV

(+)HPV

(-)不分型14種hrHPV(+)隨訪時間（年）相比細(xì)胞學(xué)（-），基線時hrHPV(-)者3年后CIN3+的風(fēng)險顯著降低提示：高危型HPV檢測（-）可安全延長篩查間隔3年以上*PresentedtoFDApanel,2014/03/12,

提示：細(xì)胞學(xué)為篩查增加的益處非常有限，反而增加了陰道鏡轉(zhuǎn)診率*PresentedtoFDApanel,2014/03/12,

基線時hrHPV

&

細(xì)胞學(xué)聯(lián)合篩查（-）相比單獨(dú)hrHPV（-），

CIN3+累積發(fā)病率僅略微減少HPV檢測用于初篩FDA批準(zhǔn)cobas

HPV檢測用于一線初篩2014年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)cobas

HPV檢測用于宮頸癌一線初篩這是美國目前唯一獲批此用途的HPV檢測方法篩查起始年齡從25歲開始2015

SGO/ASCCP

發(fā)表了“高危HPV檢測用于宮頸癌初篩的中期指南”Gynecol

Oncol基于HPV檢測的初篩25歲以上人群常規(guī)篩查HPV（?）3133353945515256585966681618cobas?HPV

Test陰道鏡≥ASC-US陰道鏡細(xì)胞學(xué)其它12種hrHPV+陰性16+

18+12個月隨訪PresentedtoFDApanel,12March

2014如何使用單獨(dú)的HPV篩查25歲之前的女性不用行HPV檢測，可行單獨(dú)的細(xì)胞學(xué)檢查初始HPV篩查結(jié)果為陰性應(yīng)不短于每3年進(jìn)行重新篩查陽性結(jié)果應(yīng)進(jìn)行HPV-16和HPV-18的基因分型如果基因分型檢測結(jié)果是陰性，行細(xì)胞學(xué)檢查如果基因分型和細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果陰性，患者應(yīng)在1年內(nèi)進(jìn)行隨訪檢測ASCUS，HPV（-）聯(lián)合檢測結(jié)果為細(xì)胞學(xué)ASCUS、HPV陰性的女性，CIN3的風(fēng)險很低，但其風(fēng)險仍略微高于聯(lián)合篩查陰性女性，推薦3年內(nèi)行聯(lián)合篩查篩查方法結(jié)果處理細(xì)胞學(xué)篩查細(xì)胞學(xué)陰性ASCUS和HPV陰性3年內(nèi)重復(fù)篩查3年內(nèi)聯(lián)合篩查其他情況參照ASCCP指南聯(lián)合篩查細(xì)胞學(xué)陰性、HPV陰性ASCUS、HPV陰性5年重復(fù)篩查3年重復(fù)篩查細(xì)胞學(xué)陰性、HPV陽性選項(xiàng)1：隨訪12個月聯(lián)合篩查選項(xiàng)2：HPV-16或HPV-18分型檢測

如HPV-16或HPV-18陽性，建議陰道鏡；

如HPV16或HPV16/18陰性，隨訪12個月聯(lián)合篩查其他情況參照ASCCP指南細(xì)胞學(xué)（-），HPV（+）一項(xiàng)隊列研究報道，60%的HPV陽性、液基細(xì)胞學(xué)陰性的女性，會在6個月內(nèi)清除感染（25）一項(xiàng)獨(dú)立的隊列研究報道67%患者在1年內(nèi)清除HPV感染（29）感染持續(xù)1年的將有21%在30個月內(nèi)發(fā)展為CIN2或更高級別的病變?nèi)绻麢z測到HPV-16或HPV-18，幾年內(nèi)患CIN3的風(fēng)險接近10%---陰道鏡注射疫苗后需要改變篩查方案嗎接種HPV疫苗的女性應(yīng)與未接種疫苗的人群一樣，依據(jù)相同的指南進(jìn)行篩查目前兩種被批準(zhǔn)的疫苗僅針對兩種致癌亞型進(jìn)行免疫，即HPV-16和HPV-18。這兩種基因亞型與幾乎75%的宮頸癌發(fā)生有關(guān)九價疫苗也沒有覆蓋全部亞型但由其他HPV亞型導(dǎo)致的30%宮頸癌未被疫苗覆蓋，故仍會有宮頸癌的發(fā)生特殊人群常規(guī)篩查指南推薦的更頻繁的宮頸癌篩查：HIV感染女性免疫抑制女性（例如接受實(shí)體器官移植患者）子宮內(nèi)暴露于乙烯雌酚的女性既往曾因CIN2、CIN3或癌治療的患者HIV(+)篩查應(yīng)在有起始性生活開始，無論HIV病毒的傳播方式,但應(yīng)不遲于21歲開始。HIV感染女性的宮頸癌篩查應(yīng)持續(xù)終生，而不是到65歲就停止。小于30歲的HIV感染者，應(yīng)在初次診斷HIV時進(jìn)行宮頸細(xì)胞學(xué)檢查。如果初始細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果是正常的，下一次細(xì)胞學(xué)檢查應(yīng)該在12個月內(nèi)。如果連續(xù)三年的宮頸細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果是正常的，應(yīng)該每3年隨訪宮頸細(xì)胞學(xué)檢查。不推薦年齡小于30歲的HIV感染女性行聯(lián)合篩查。30歲以上的HIV感染女性可行單獨(dú)細(xì)胞學(xué)檢查或聯(lián)合篩查。單獨(dú)細(xì)胞學(xué)檢查的女性，如果連續(xù)3年每年的檢查結(jié)果是正常的，可以每3年隨訪復(fù)查。HIV感染女性聯(lián)合篩查結(jié)果正常（正常的細(xì)胞學(xué)和HPV陰性）可以3年內(nèi)行下一次宮頸癌篩查HIV感染女性，聯(lián)合篩查結(jié)果：細(xì)胞學(xué)陰性而HPV陽性，則按普通人群處理HIV感染女性，細(xì)胞學(xué)結(jié)果是LSIL或更高級別病變建議行陰道鏡檢查。HIV感染女性，細(xì)胞學(xué)是ASCUS，如果HPV陽性，建議行陰道鏡檢查。如果HPV檢測結(jié)果無效，建議在6-12個月重復(fù)宮頸細(xì)胞學(xué)檢查，如結(jié)果仍是ASC-US或更高級別病變，建議行陰道鏡檢查。其它免疫缺陷尚無研究或?qū)I(yè)學(xué)會推薦指導(dǎo)如何管理其他原因所致的免疫缺陷女性這些女性每年都行傳統(tǒng)的細(xì)胞學(xué)檢查對該組人群，從21歲開始每年一次細(xì)胞學(xué)檢查是合理的每年的宮頸細(xì)胞學(xué)篩查對子宮內(nèi)暴露己烯雌酚的女性是合理的總結(jié)A類證據(jù)宮頸癌篩查應(yīng)從21歲開始。除了HIV感染女性，對年齡小于21歲的女性，無論性活動開始的年齡或是否有其他行為相關(guān)的危險因素，都不應(yīng)行篩查。21-29歲女性應(yīng)用單獨(dú)細(xì)胞學(xué)檢查，篩查應(yīng)每3年一次。聯(lián)合篩查不應(yīng)用于年齡小于30歲的女性。不必每年篩查。A對于30-65歲女性，應(yīng)行每5年一次的細(xì)胞學(xué)和HPV聯(lián)合篩查；也可選擇每3年一次的單獨(dú)細(xì)胞學(xué)檢查。不必每年篩查。液基和傳統(tǒng)的宮頸細(xì)胞學(xué)檢查方法都是可行的篩查方式。A于既往篩查充分陰性且無CIN2及更高級別病變的女性，65歲以后無需繼續(xù)各種形式的篩查。–

既往篩查充分陰性指在既往10年間連續(xù)3次細(xì)胞學(xué)檢查陰性，或連續(xù)2次聯(lián)合檢查陰性，最近的一次檢查在過去的5年之內(nèi)切除子宮及宮頸（即全子宮切除術(shù)后）且無CIN2及更高級別病變病史者，不用繼續(xù)行細(xì)胞學(xué)和HPV篩查，且以后不因任何原因再次篩查A有下列高危因素的女性，可能比常規(guī)篩查指南推薦的需要更頻繁的篩查，這是針對平均風(fēng)險的女性：HIV感染女性免疫缺陷女性（例如接受實(shí)體器官移植者）子宮內(nèi)乙烯雌酚暴露女性既往因CIN2，CIN3或癌治療女性?？偨Y(jié)B類證據(jù)既往有CIN2、CIN3或AIS病史的女性應(yīng)在病變自行消退或適當(dāng)處理后的20年內(nèi)持續(xù)篩查，即使年齡已過65歲，仍應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行篩查。全子宮切除術(shù)后、但在過去20年間有CIN2或更高級別病變或曾患宮頸癌的患者，應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行篩查。對于這類患者在初始治療后的20年內(nèi)，進(jìn)行每3年一次的單獨(dú)細(xì)胞學(xué)篩查是合理的。B25歲及以上的女性的宮頸癌篩查，可以應(yīng)用FDA批準(zhǔn)的初始HPV篩查替代當(dāng)前的細(xì)胞學(xué)檢查。單獨(dú)細(xì)胞學(xué)檢查和聯(lián)合篩查仍然是當(dāng)前主要學(xué)會指南特別推薦的。如果行初始HPV檢測,應(yīng)該按照ASCCP和SGO臨時指南執(zhí)行。對于細(xì)胞學(xué)ASCUS、HPV陰性女性，無論是HPV檢測還是聯(lián)合篩查獲得的結(jié)果，進(jìn)展為CIN3的風(fēng)險非常低，但風(fēng)險仍要略高于聯(lián)合篩查結(jié)果陰性的女性，建議3年內(nèi)行聯(lián)合篩查。B30歲及以上女性，聯(lián)合篩查結(jié)果細(xì)胞學(xué)陰性、HPV陽性的患者應(yīng)依據(jù)以下兩種途徑之一進(jìn)行處理：12個月內(nèi)重復(fù)聯(lián)合篩查。如果重復(fù)的細(xì)胞學(xué)檢查為ASC-US或更高級別病變，或HPV檢測仍陽性，應(yīng)建議患者行陰道鏡。否則，患者3年內(nèi)行聯(lián)合篩查。立即行HPV-16和HPV-18